CS245184B1 - N-[(5R,8S,10R)-6-Allyl-8-ergolinyl]-N',N'-diethylmočovina a způsob její výroby - Google Patents
N-[(5R,8S,10R)-6-Allyl-8-ergolinyl]-N',N'-diethylmočovina a způsob její výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS245184B1 CS245184B1 CS847534A CS753484A CS245184B1 CS 245184 B1 CS245184 B1 CS 245184B1 CS 847534 A CS847534 A CS 847534A CS 753484 A CS753484 A CS 753484A CS 245184 B1 CS245184 B1 CS 245184B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- ergolinyl
- allyl
- diethylurea
- compound
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
a způsobu její výroby.
Je známo, Se některé N-C(5R,8S,10R)-6-alkyl-8-ergolinylJ-N',N*-dietylmočoviny, například N-£(5R,8S,10R)-6-metyl-8-ergolinyl)-N',N'-dietylmočovina (terguid) aN-£(5R,8S,10R)-6-propyl-8-ergolinyl)-N',N*-dietylmočovina (protergurid) jsou významnými inhibitory sekrece prolaktinu (čs. AO 156 173 a NSR patent 3 016 691). Autoři vynálezu nyní nplezli, že dosud nepopsaná N-^’(5R,8S,10R)-6-allyl-8-ergolinyl)-N',N'-dietylmočovina vzorce 1 s nenasyceným uhlovodíkovým zbytkem v poloze 6 mé rovněž silnou prolaknininhibiční a dopaminergní účinnost, která převyěuje účinnost shora uvedeného známého terguridu*
Inhibiční účinek N-^(5R,8s,10R)-6-allyl-8-ergol|ny^»N',N'-dietylmočoviny vzorce I na sekreci prolaktinu byl zjišťován podle toho, jak látka narušovala fyziologické pochody závislé na prolaktinu; jako takové děje byly pro testováni použity laktace u krys a nidace oplodněných vajíček u krys £popis obou testů viz Fluckiger E. a spol., Experientia 24, 1 130 (1968)^.
Antilaktačni účinnost, vyjádřené jako ΕΏ^θ, tj. jako střední účinná dávka, která by při podávání 1x denně do žaludku kojícím krysám od 5 do 8 poporodního dne snížila denní hmotnostní přírůstek jejich 6 kojených mláňat na 50 % přírůstků u neovlivněné souběžné kontroly, činí u látky I 0,08 mg/kg (meze 0,02 až 0,14 mg/kg). Ve srovnáni s terguridem (ED^q = 0,22 mg/kg) je látka I asi 3x účinnější. Při testování na antinidační účinnost zabránila látka I v dávce 0,350 mg/kg nidaci oplodněných vajíček v děloze u 100 % krysích samic při jednorázovém intragastrickém podání 5.dne po kopiilaci.
Sloučeninu vzorce I lze na základě výše uvedených biologických vlastností používat v humánní a veterinární terapii ke snižování hladin prolaktinu a růstového hormonu a ke zvyšování hladin gonadotropinů, na příklad k léčení hyperprolaktinemie, parkinsonismu, akromegalie, k zástavě laktace, k vyvoláváni estru u savčích samic a podobně.
Vynález se dále týká způsobu výroby N-£(5R,8S,10R)~6-ellyl-8-ergolÍnylí|-N*,N*-dietylmočoviny shora uvedeného vzorce 1, který se vyznačuje tím, že se £l5R,8S,10R)-6-allyl-8-ergolinylJ-isokyanát vzorce II
H
N = C=O n-ch2ch = ch2 H (II) uvede v inertním rozpouštědle do reakce s dietylaminem, a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na aáični sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou.
Výchozí isokyanát vzorce II lze připravovat o sobě známých postupem z hydrazidu kyseliny (5R,8S,10R)-6-allyl-8-ergolinkarboxylové (viz čs AO 206 142), · pro reakci s dietylaminem ho lze používat in šitu, bez izolace a čištění.
za uvedeným účelem se zmíněný hydrazid převede působením kyseliny dusité, uvolněné z dusitanu alkalického kovu v přítomnosti silné anorganické kyseliny, na azid kyseliny (5R,8S,10R)-6-ally-8-ergolinylkarboxylové, který se po alkalizaoi reakční směsi vyjmi do inertního organického rozpouštědla nemlsitelného s vodou; roztok azidu ve zmíněném rozpouštědle se po dokonalém vysušení podrobí při 70 až 100 °C termickému rozkladu za vzniku isokyanátu vzorce II, který se bez izolace uvede do reakce s dietylaminem.
Jako vhodných inertních rozpouštědel lze pro reakci používat e,terů, jako dietyleteru nebo diisopropyleteru, aromatických uhlovodíků, jako benzenu nebo toluenu, nebo chlorovaných, nasycených nebo nenasycených uhlovodíků, jako chloroformu, tetrachlormetanu nebo triohloretylenu, nebo směsí těchto rozpouštědel.
Reakce isokyanátu obecného vzorce II a dietylaminem se provádí působením 1 až 10 molekvivalentů, výhodně 4 až 5 molekvivalentů, dietylaminu na roztok isokyanátu v organickém rozpouštědle, získaný shora uvedeným postupem. Reakce se provádí při teplotě 70 až 100 °C, a reakční doba činí 15 minut až 1 h. Vzniklá močovina obecného vzorce I se z reakční směsi isoluje běžnými separačnlmi a čistícími postupy, například odpařením použitého organického rozpouštědla a chromatografií a/nebo krystalizací získaného surového produktu.
Pro terapeutické účely lze sloučeninu vzorce I převést na adiční sůl s farmaceuticky vhodnou netoxickou kyselinou, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, metansulfonovou, etansulfonovou, maleinovou, jablečnou, vinnou, oitronovou, terebovou a podobnými. Uvedené soli se dají připravit působením minimálně 1 molekvivalentů uvedené kyseliny na 1 molekvivalent sloučeniny vzorce I ve vhodném inertním rozpouštědle, výhodně v metanolu, etanolu, vodě nebo v jejich směsích.
Způsob výroby N-^5R,8S,lOR)-6-allyl-8-ergoliny:0-N',N*-dietylmočoviny vzorce I je blíže objasněn v následujícím příkladu, který však rozsah vynálezu nijak neomezuje. Teplota tání sloučeniny I byla stanovena na Koflerovu bloku a je uvedena, stejně jako ostatní údaje teplot, ve °C. Udaná hodnota specifické otéčivosti se vztahuje na látku prostou krystalového rozpouštědla, a výtěžek je uveden v hmotnostních procentech.
Přiklad
N- ((5R,8S,10R)-6-allyl-8-ergolinyl^-ll*,N*-di6tylmočovina
K roztoku 0,62 g (2 mmol) hydrazidu kyseliny (5R,8S,10R)-6-allyl-8-ergolinkarboxylové ve 20 ml (2 mmol) 0,1 M kyseliny chlorovodíkové se za míchání a za chlazení na +1 až +5 °c přidá 2,0 ml (2 mmol) 1M roztoku dusitanu sodného a pak se přikape 11,0 ml (2,2 mmol) 0,2 lí kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá 15 minut při uvedené teplotě, pak se zalkalizuje 1 M roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a báze azidu se vyjme do toluenu. Organiclq) podíl se po vysušení bezvodým síranem sodným zahřívá v atmosféře dusíku a za vyloučeni vzdušné vlhkoeti 15 min na lázni 100 °C teplé, přičemž azid přejde za vývoje dusíku na isokyanát. K roztoku isokyanátu se přidá 0,59 g (8 mmol) dietylaminu a směs se zahřívá dalších 15 min na 100 °C, Po vychladnuti na teplotu místnosti se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu, za použití chloroformu jako elučního činidla.
Ze spojených jednotných frakci se po oddestilovánl rozpouštědla za sníženého tlaku získá 0,53 g (výtěžek 72 %) chromatograficky čisté látky, která se překrystaluje z etanolu; t.t. 155 až 158 °c>(20 > +23,8° (c = 0,25, pyridin).
pSEDMÉT VYNÁLEZU
Claims (2)
1. N-£(5R,8S,10R)-6-sllyl-8-ergolinyl)-N',N*-dietylmočovina vzorce I H nhcon(c2h5)2 n-ch2ch=ch2
H (I) a její soli.
2. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle bodu 1 vyznačující se tím, že se £(5R,8S, 10R)-6-allyl-8-ergolinyl)isokyanát vzorce II (II) uvede v inertním prostředí do reakce s dietylaminem, a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou.
Severografia, n. p., MOST
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS847534A CS245184B1 (cs) | 1979-10-19 | 1979-10-19 | N-[(5R,8S,10R)-6-Allyl-8-ergolinyl]-N',N'-diethylmočovina a způsob její výroby |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS847534A CS245184B1 (cs) | 1979-10-19 | 1979-10-19 | N-[(5R,8S,10R)-6-Allyl-8-ergolinyl]-N',N'-diethylmočovina a způsob její výroby |
| CS797113A CS245151B1 (cs) | 1979-10-19 | 1979-10-19 | Způsob výroby 6-substituovaných N-[(5R,8S,10R)-8-ergolinyl]- -Ν’,Ν'-diethylmočovin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS753484A1 CS753484A1 (en) | 1985-12-16 |
| CS245184B1 true CS245184B1 (cs) | 1986-08-14 |
Family
ID=5419662
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS797113A CS245151B1 (cs) | 1979-10-19 | 1979-10-19 | Způsob výroby 6-substituovaných N-[(5R,8S,10R)-8-ergolinyl]- -Ν’,Ν'-diethylmočovin |
| CS847534A CS245184B1 (cs) | 1979-10-19 | 1979-10-19 | N-[(5R,8S,10R)-6-Allyl-8-ergolinyl]-N',N'-diethylmočovina a způsob její výroby |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS797113A CS245151B1 (cs) | 1979-10-19 | 1979-10-19 | Způsob výroby 6-substituovaných N-[(5R,8S,10R)-8-ergolinyl]- -Ν’,Ν'-diethylmočovin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS245151B1 (cs) |
-
1979
- 1979-10-19 CS CS797113A patent/CS245151B1/cs unknown
- 1979-10-19 CS CS847534A patent/CS245184B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS245151B1 (cs) | 1986-08-14 |
| CS753484A1 (en) | 1985-12-16 |
| CS711379A1 (en) | 1985-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1101430A (en) | Derivatives of 4-amino 5-alkylsulphonyl ortho- anisamides, methods of preparing them | |
| DE69430988T2 (de) | Pyrazolotriazine mit interleukin-1 und tumor necrosis faktor inhibitor wirkung | |
| US4783534A (en) | N-alkylnorscopines and acid addition salts thereof | |
| DE69017479T2 (de) | Azabicycloheptenderivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen. | |
| DE3780263T2 (de) | Imidazopyridinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| US4348391A (en) | Sulfonamido and sulfamoylamino-ergoline-I derivatives | |
| SU1097199A3 (ru) | Способ получени производных (2-галоидэрголинил)- @ , @ -диэтилмочевины или их солей | |
| US5763454A (en) | Crystal form of anhydrous 7-( 1α,5α,6α!-6-amino-3-azabicyclo 3.1.0!hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, methanessulfonic acid salt | |
| EP0228006A1 (en) | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof | |
| DD206379A5 (de) | Verfahren zur herstellung von ergopeptinderivaten | |
| CS245184B1 (cs) | N-[(5R,8S,10R)-6-Allyl-8-ergolinyl]-N',N'-diethylmočovina a způsob její výroby | |
| EP0217734B1 (de) | 12- und 13-Brom-Ergolinderivate | |
| US4287211A (en) | Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| US4285949A (en) | Vincamine derivatives, their preparation and therapeutical use | |
| JPS6123792B2 (cs) | ||
| KR950014866B1 (ko) | 에르골리닐 헤테로사이클 | |
| Stuetz et al. | Ergot alkaloids. 87. New ergolines as selective dopaminergic stimulants | |
| BG61767B1 (bg) | Кристали от антимикробно съединение | |
| US5310753A (en) | Ethanol adducts of 6-sulfonyl-substituted 3-hydroxy-chromans and their use as inhalants in diseases | |
| US4136194A (en) | 2-phenyl-2-carboxyethyl 1-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetate and process for preparation thereof | |
| EP0882045B1 (en) | Process for the preparation of granisetron | |
| CA1138864A (en) | 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions | |
| RU2067980C1 (ru) | Производные лактама и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом 5-окситраптамина /5-нт/ на 5- нт3 -рецепторах или их физиологически приемлемые соли и соловаты | |
| US4764517A (en) | 8α-(N,N-diethylsulfamoylamino)-6-n-propyl ergoline useful as a prolactin secretion inhibitor, anti-parkinson, anti-depressant agent | |
| CH667092A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-brom-alpha-ergokryptin. |