CS245151B1 - Způsob výroby 6-substituovaných N-[(5R,8S,10R)-8-ergolinyl]- -Ν’,Ν'-diethylmočovin - Google Patents
Způsob výroby 6-substituovaných N-[(5R,8S,10R)-8-ergolinyl]- -Ν’,Ν'-diethylmočovin Download PDFInfo
- Publication number
- CS245151B1 CS245151B1 CS797113A CS711379A CS245151B1 CS 245151 B1 CS245151 B1 CS 245151B1 CS 797113 A CS797113 A CS 797113A CS 711379 A CS711379 A CS 711379A CS 245151 B1 CS245151 B1 CS 245151B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- substituted
- ergolinyl
- diethylamine
- isocyanate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 benzene or toluene Chemical compound 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 7
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 claims 1
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical class CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FCRJELOYDVBTGW-ILZDJORESA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-7-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN([C@@H]2C2)CCC)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 FCRJELOYDVBTGW-ILZDJORESA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBJSRNIAEBCQDQ-UFGOTCBOSA-N C1[C@@H](CN[C@H]2[C@H]1C3=C4C(=CNC4=CC=C3)C2)C(=O)O Chemical compound C1[C@@H](CN[C@H]2[C@H]1C3=C4C(=CNC4=CC=C3)C2)C(=O)O SBJSRNIAEBCQDQ-UFGOTCBOSA-N 0.000 description 1
- SDJDCUJRUQDRCH-FBBABVLZSA-N CCCCN1C[C@H](C[C@H]2[C@H]1CC3=CNC4=CC=CC2=C34)NC(=O)N(CC)CC Chemical compound CCCCN1C[C@H](C[C@H]2[C@H]1CC3=CNC4=CC=CC2=C34)NC(=O)N(CC)CC SDJDCUJRUQDRCH-FBBABVLZSA-N 0.000 description 1
- JJLJAYRLFAPBCH-JGGQBBKZSA-N CCCN1C[C@H](C[C@H]2[C@H]1CC3=CNC4=CC=CC2=C34)C(=O)NN Chemical class CCCN1C[C@H](C[C@H]2[C@H]1CC3=CNC4=CC=CC2=C34)C(=O)NN JJLJAYRLFAPBCH-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Výhodný způsob výroby 6-substituovaných N- [(5R, 8S, 10R) -8-ergolinyll -N, N-— -dietylmočovin obecného vzorce I
(I) ve kterém R značí přímo probíhající nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, spočívající v reakci (5R,8S,10R)-6-alkyl-8-ergolinyliaokýanátu obecného vzorce II a dietylaminem. Sloučeniny obecného vzorce I jsou významnými inhibitory sekrece prolaktinu a růstového hormonu a stimulétory eekrece gonadotropinů.
f'
245'51
Vynález ee týká způeobu výroby 6-substituovenýoh N-(<5R,8S, 10R)-8-ergolinyl)-N'-N'-dietylmočovin obecného vzorce I
ve kterám R značí přímo probíhající nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, a jejich soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují ve své molekule tři chirální centra, asymetrické uhlíky v polohách 5, 8 a 10, Atom vodíku na má polohu beta a konfigurace na tomto uhlíku je 5Rj zbytek močoviny na uhlíku je v poloze alfa a konfigurace na tomto uhlíku je 8S; atom vodíku na uhlíku je v poloze alfa a konfigurace na zmíněném uhlíku je 1 0R.
ErgolinylaoČoviny obecného vzorce I vykazují silný inhibiční účinek na sekreci prolaktinu a růstového hormonu a stimulační účinek na sekrece gonadotropinů u pokusných zvířat. Těchto farmakologických účinků lez využívat v humánní terapii na příklad k zástavě poporodní laktace, při léčení galaktorrhoel, amenorrhoei, hormondependentních nádorů prsu, akromegalie a parkineoniemu, nebo ve veterinární terapii například k zástavě laktace a k vyvoláváni říje u hospodářských zvířat. Podle známého způeobu (NSR patent 3 016 691) ee sloučeniny obecného vzorce I dají vyrábět katalytickou hydrogenací příslušných N-(9,10-didehydroergolinyl)-N',N'-aietylmočovin.
Uvedeným známým způsobem ae věak získávají sloučeniny obecného vzorce 1 v nízkém výtěžku, nebol katalytická hydrogenace 9,10-didehydro-8á-erg61inylmočovin vede ke směsi 1(X-H a IQrf-H lsomerů, ze které ae musí žádaný 10 -isomer obecného vzorce 1 získávat sloupcovou chromatografií. Kromě toho je i příprava výchozích 9,10-nenasycených ergolinylmočovin z metylesterů kyselin 6-nor-ó-alkyllysergovýoh podle zmíněného NSR patentu časově náročné a výtěžkově nevyhovující.
Autoři vynálezu nalezli, že sloučeniny obecného vzorce 1 lze výhodně vyrábět, ve vysoké čistotě a v několikanásobně vyěšieh výtěžcích než podle známých postupů, reakci dietyl aminu s příslušnými 8<-ergolinylisokyanéty níže uvedeného obecného vzorce II. Výchozí isokyanéty lze připravovat ze známých hydrazidů kyselin (5R,8S,10R)-6-alkyl-8-ergolinkarbozylových (čs. AO 206 142) obecnými způsoby (viz například ča. AO 156 178),
Podle vynálezu ee 6-substituované N- ^5R,8S,lOR)-8-ergolinylJ-N*,N*-dietylmočoviny obecného vzorce I, ve kterám R má shora uvedený význam, vyrábějí tím způsobem, že se f(5R,8S,10ffi)-6-alkyl-8-ergolinyl) isokyanát obecného vzorce II
(II), ve kterém R má ehora uvedený význam, uvede v inertním rozpouštědle do reakce s dietylaminem, a získané sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na adični sůl a farmaceuticky vhodnou kyselinou.
Výchozí iaokyanáty obecného vzorce II lze výhodně připravovat in altu z hydrazidů kyselin (5R,8S,10R)-6-alkyl-8-ergolinkarboxylových. Reakce ae výhodně provádí tlm způsobem, že se zmíněný hydrazid převede působením kyseliny dusité nebo esteru kyseliny dusité, v přítomnosti silné anorganické kyseliny, na přígluěný azid, který se po alkalizaci vyjme do inertního organického rozpouštědla nemísitelného a vodou, roztok azidu ae po dokonalém vysušeni podrobí při 70 až 100 °C termickému rozkladu za vzniku iaokyanátu obecného vzorce II, který se bez izolace uvede do reakce a dietylaminem.
Jako vhodných inertních rozpouštědel lze pro reakciJpoužívat eteru, jako dietyléteru nebo diisopropyléteru, aromatických uhlovodíků, jako benzenu nebo toluenu, nebo chlorovaných, nasycených nebo nenasycených uhlovodíků, jako chloroformu, tetrachlor* metanu, tetrachloretanu nebo trichloretylenu, nebo směsi těchto rozpouštědel.
Reakce iaokyanátu obecného vzorce II β dietylaminem se provádí působením 1 až 10 molekvivalentů, výhodně 4 až 5 molekvivalentů, dietylaminu na roztok isokyanétu v organickém rozpouštědle, získaný shora-uvedeným postupem. Reakce se provádí při teplotě 0 až 120 °C, výhodně při 70 «2 100 °C, a reakční doba Siní 1 až 24 hodin.
Vzniklá močovina obecného vzorce I se z reakční směsi izoluje běžnými separačními a čistícími postupy, například odpařením použitého organického rozpouštědla a chromatografií a/nebo krýstalizací získaných surových produktů.
6-substituované 8-ergolinylmočoviny obecného vzorce I jsou bezbarvé krystalické látky basického charakteru, které dávají se silnými anorganickými a organickými kyselinami ediční sole. Pro terapeutické účely jsou vhodné ve vodě rozpustné sole s farmaceuticky vhodnými, netoxickými kyselinami jako například s kyselinou chlorovodíkovou, sirovou, metansulfonovou, etansulfonovou, maleinovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, terebovou a podobnými. Uvedené soli se dají připravit působením minimálně 1 molekvivalentů kyseliny na 1 molekvivalent sloučeniny obecného vzorce I ve vhodném inertním rozpouštědle, výhodně v metanolu, etanolu, vodě nebo v jejich směsích.
Způsob výroby 6-substituovaných 8-ergolinylmočovin obecného vzórce I je blíže objasněn v následujících příkladech, které věak rozsah vynálezu nijak neomezuji. Teploty táni sloučenin jsou stanoveny na Koflerově bloku a jsou uvedeny, stejně jako ostatní údaje teplot, ve °C. Udané hodnoty specifických otáčivostl se vztahuji na látky prosté krystalového rozpouštědla, a výtěžky jsou uvedeny v hmotnostních procentech.
Přikladl
N—{(5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-ergolinyl) -N',N'-dietylmočovina
K roztoku 0,56 g (1,8 mmol) hydrazidů kyseliny (5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-ergolinylkarboxylové v 18· ml (1,8 mmol) 0,1 M kyseliny chlorovodíkové se za mícháni a za chlazení na +1 až -*-5 °C přikape 1,8 ml (1,8 mmol) 1M roztoku dusitanu sodného, pak se při téže teplotě, během asi 3 min, přikape 11 ml (2,2 mmol) 0,2 11 kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá dalších 15 minut při uvedené teplotě.
Reakění směs se zalkalizuje 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného, base azidu se vyjme do 350 ml benzenu a benzenový extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným. Po odfiltrováni suěidla se filtrát'zahřívá 10 min k varu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku a za vyloučeni vzdušné vlhkosti. K získanému roztoku ispkyanátu ae přidá roztok 1 ml (7,2 mmol) dietylaminu v 5 ml benzenu a reakční směs se zahřívá 5 min k varu pod zpětným chladičem. Roztok se nechá stát 20 h při teplotě misthosti, pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a odparek (0,66 g; výtěžek 99 %) se chromatografuje na sloupci kysličníku hlinitého za použiti chloroformu jako elučniho činidla.
Z jednotné čelné frakce se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku a odparek (0,45 g, výtěžek 68,1 %) ae překrystalizuje z etanolu. Získá se v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bezbarvých krystalků, které zprvu roztejí při 82 až 84 °C, při dalším zahřívání opět krystalicky ztuhnou a taji při teplotč 132 až 134 °C. Látka obsahuje 2 molekuly krystalicky vázaného etanolu, který ztrácí sušením při 78 °C a 13,3 Pa; optická rotace Wβ0 = +35° (c = 0,2, pyridin).
Příklad 2
Hydrogenmaleinan N- ((5R,8S, 1 0R)-6-n-propyl-8-ergolinyl)-N',N'-dietylmočoviny
K nasycenému roztoku 0,184 g (0,5 mmol) močoviny připravené způsobem popsáným v příkladu 1 v hérkém etanolu ae přidá roztok kyseliny maleinové (0,064 g, 0,55 mmol) v minimálním objemu etanolu a roztok se odstaví ke krystalizací.
Vyloučený hydrogenmaleinan base se odfiltruje a vysuSi, výtěžek 0,15 g (62 % teorie) látky o t.t. 180 až 182 °C, (<*·) =» -15,2 0 (c = 0,5, metanol).
P-řiklad 3
Způsobem popsaným v příkladu 1, ale za použití přísluSných 6-substituovaných hydrazidů kyselin (5R,8S,10R)-8-ergolinkarboxylových mleto hydrazidu kyseliny (5R,8S,10R)-6-n-propyl-8-ergolynkarboaylové se připraví následující 6-substituovené N-((5R,8S, 10R)-8-ergolinylJ-N *,N'-dietylmočovinys
N- ((5R,8S,10R)-6-etyl-8-erealinyl)-N*,Ní-dietylmočovina, výtěžek 70 %, t.t.
197 až 199 °C ( z etanolu), = +24,9° (c = 0,25, pyridin);
N- ((5R,8S, 10R)-6-n-butyl-ergolinylJ -N',N'-dietylmočovina, výtěžek 73 %, t.t. 95 až 98 °C (z 90 % etanolu), (X.)‘0 B +37,4° (c = 0,25, pyridin).
pReduSt VYNALEZU
1. Způsob výroby 6-gubstituovaných N-((5R,8S, 10R)-8-ergolinylJ-Ν',N'-diety lmočovin
Claims (3)
1. Způsob výroby 6-gubstituovaných N-((5R,8S, 10R)-8-ergolinylJ-Ν',N'-diety lmočovin obecného vzorce 1 (I) ve kterém R značí přímo probíhající nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, a jejich solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami, vyznačující se tím, že se 6-aubstituovaný (5R,8S,10R)-&-ergolinisokyanát obecného vzorce II
N=C —O (II) ve kterém R má shora uvedený význam, uvede do reakce s dietylaminem, a získané močovina obecného vzorce I se popřípadě převede na sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tim, že se jako inertního organického rozpouštědla použije eterů, jako dietyleteru, aromatických uhlovodíků, jako benzenu nebo toluenu, nebo chlorovaných alifatických nasycených nebo nenasycených uhlovodíků, jako chloroformu, tetraohlormetanu, tetrachloretanu nebo trichloretylenu, nebo směsí těchto rozpouštědel.
3. Způsob podle bodu 1 vyznačujíoí se tím, že se převádění isokyanátu obecného vzorce II na substituovanou dietylmětvinu obecného vzorce I provádí působením 1 až 10 moekvivalentů, výhodně 4 až 5 molekvivalentů, dietylaminu na 1 molekvivalent isokyanátu v organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 120 °C, výhodně při 70 až 100 °C.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS847534A CS245184B1 (cs) | 1979-10-19 | 1979-10-19 | N-[(5R,8S,10R)-6-Allyl-8-ergolinyl]-N',N'-diethylmočovina a způsob její výroby |
| CS797113A CS245151B1 (cs) | 1979-10-19 | 1979-10-19 | Způsob výroby 6-substituovaných N-[(5R,8S,10R)-8-ergolinyl]- -Ν’,Ν'-diethylmočovin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS797113A CS245151B1 (cs) | 1979-10-19 | 1979-10-19 | Způsob výroby 6-substituovaných N-[(5R,8S,10R)-8-ergolinyl]- -Ν’,Ν'-diethylmočovin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS711379A1 CS711379A1 (en) | 1985-12-16 |
| CS245151B1 true CS245151B1 (cs) | 1986-08-14 |
Family
ID=5419662
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS797113A CS245151B1 (cs) | 1979-10-19 | 1979-10-19 | Způsob výroby 6-substituovaných N-[(5R,8S,10R)-8-ergolinyl]- -Ν’,Ν'-diethylmočovin |
| CS847534A CS245184B1 (cs) | 1979-10-19 | 1979-10-19 | N-[(5R,8S,10R)-6-Allyl-8-ergolinyl]-N',N'-diethylmočovina a způsob její výroby |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS847534A CS245184B1 (cs) | 1979-10-19 | 1979-10-19 | N-[(5R,8S,10R)-6-Allyl-8-ergolinyl]-N',N'-diethylmočovina a způsob její výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS245151B1 (cs) |
-
1979
- 1979-10-19 CS CS797113A patent/CS245151B1/cs unknown
- 1979-10-19 CS CS847534A patent/CS245184B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS245184B1 (cs) | 1986-08-14 |
| CS753484A1 (en) | 1985-12-16 |
| CS711379A1 (en) | 1985-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR870000270B1 (ko) | 1,4-디알킬-3-메틸-4-(3-치환된 페닐) 피페리딘의 제조방법 | |
| DE2656344C2 (cs) | ||
| SU1097199A3 (ru) | Способ получени производных (2-галоидэрголинил)- @ , @ -диэтилмочевины или их солей | |
| SU965356A3 (ru) | Способ получени производных /эрголинил/-N,N-диэтилмочевины или их солей | |
| US3228941A (en) | Methyl and i,g-dimethyl-ergoline i derivatives | |
| KR900008696B1 (ko) | 에르골린 유도체의 제조방법 | |
| US5112826A (en) | Vasodilatory dihydrodibenzocycloheptyliden-ethylpiperazine derivatives | |
| EP0008249B1 (fr) | Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| US3966813A (en) | Process for the preparation of 1-(m- and p-hydroxyphenyl)-2-aminoethanol | |
| CA1203531A (en) | 1-substituted n-(8 alfa-ergolinyl)-n',n' diethyl- ureas and processes for producing thereof | |
| EP0074921B1 (en) | Process for the preparation of ergoline derivatives | |
| CS245151B1 (cs) | Způsob výroby 6-substituovaných N-[(5R,8S,10R)-8-ergolinyl]- -Ν’,Ν'-diethylmočovin | |
| Atmani et al. | From oxazolines to precursors of aminoacids | |
| US4827020A (en) | Propargyl amide precursor to 1-propargyl-2,4-dioxoimidazolidine | |
| US4695635A (en) | Process for the production of 2,3-dihydroergolines | |
| US5547958A (en) | N-(8α-ergolinyl)-amides | |
| US3428639A (en) | Preparation of ergot alkaloids | |
| US5310753A (en) | Ethanol adducts of 6-sulfonyl-substituted 3-hydroxy-chromans and their use as inhalants in diseases | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| JPS6148839B2 (cs) | ||
| KR860001906B1 (ko) | 디아미노 피리딘의 제조방법 | |
| SU922108A1 (ru) | Способ получени производных 6-метил-8 @ -гидразинометилэрголина или их солей | |
| JPH0778062B2 (ja) | Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用 | |
| KR880001235B1 (ko) | 결정성 무수 소듐 19-데옥시아글리콘 디아네마이신의 제조 방법 | |
| SU430545A1 (ru) | Способ получения сложных эфиров 6-дезокси-5-окситетрац,иклина |