CS245083B1 - 1,4-dihydropyridine derivatives - Google Patents
1,4-dihydropyridine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS245083B1 CS245083B1 CS849988A CS998884A CS245083B1 CS 245083 B1 CS245083 B1 CS 245083B1 CS 849988 A CS849988 A CS 849988A CS 998884 A CS998884 A CS 998884A CS 245083 B1 CS245083 B1 CS 245083B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- dihydropyridine
- formula
- chloromethyl
- defined above
- Prior art date
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález sa týká derivátov 1,4-dihydropyridínu všeobecného vzorca I
COOR ί (0 v ktorom R znamená fenylovú skupinu, ktorá móže byť substituovaná halogénom, metylom, metoxylom alebo' nitroskupinou; furyl alebo tienyl, Ri a R2 predstavujú metyl, etyl a izopropyl, pričom Ri nemusí byť totožné s R2.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I potláčajú prienik ignov Ca2+ cez plazmatickú membránu, čím priaznivo ovplyvňujú excitačnokontrakčný komplex vo vláknech hladkého svalu. Skutočnosť, že látky všeobecného vzorca I ovplyvňujú priaznivo prietok v mozgových cievach a že ich účinok nastupuje rýchlo a je dlhodobý, ich předurčuje na liečenie mozgovo-cievnych ischemických ochorení.
Deriváty 1,4-dihydropyridínu všeobecného vzorca I sa pripravujú tak, že sa nechá reagovat aldehyd všeobecného vzorca II
R—CHO (Π) v ktorom R má zhora uvedený význam, s esterom kyeliny 4-chlóracetoctovej všeobecného· vzorca III
Cl—CHz—CO—CHa—COORi (III) v ktorom Ri má zhora uvedený význam, a esterom kyseliny 3-amínokrotonovej všeobecného vzorca IV
CHa—C=CH—1COOR2
NH2 (IVj v ktorom R2 má zhora uvedený význam. Sposob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I sa uskutočňuje tak, že sa zmes 1 mol. dielu aldehydu všeobecného vzorca II, v ktorom R má zhora uvedený význam, 1 až 1,2 mol. dielu esteru kyseliny 4-chlóracetoctovej všeobecného vzorca III, v ktorom Ri má zhora uvedený význam, a 1 až 1,2 mol. dielu esteru kyseliny 3-amínokrotonovej nechá reagovat pri teplote 20 až 120 °C v prostředí organického rozpúšťadla, s výhodou pri teplote varu rozpúšťadla. Ako organické rozpúšťadlo je možné použiť metanol, etanol, izopropanol, chloroform, benzen, toluen a ďalšie.
Ako reakčné zložky možno použiť například:
benzaldehyd,
2- nitrobenzaldehyd,
3- nitrobenzaldehyd,
4- nitrobenzaldehyd,
2-metoxybenzaldehyd,
2-chlórbenzaldehyd,
3,4,5-trimetoxybenzaldehyd,
2- furaldehyd, tiofen-2-aldehyd,
4-chlóracetoctan metylový, 4-chlóracetoctan etylový,
3- amínokrotoňan metylový,
3-amínokrotoňan etylový a ďalšie.
Podrobnost jednotlivých sposobov přípravy sú uvedené v nasledujúcich príkladoch prevedenia bez toho, že by sa na tieto výlučné obmedzovali.
Příklad 1
Dimetylester kyseliny 2-chlórmetyl-4-(4-nitrof enyl j -6-metyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej
15,1 g 4-nitrobenzaldehydu, 15,05 g 4-chlóracetoctanu metylového a 11,5 g 3-amínokrotoňanu metylového sa spolu zahrieva v 70 ml metanolu počas 3 hodin pri teplote varu. Po niekotkodňovom státí v chladničke sa vylúčený produkt odsaje, premyje studeným metanolom a prekryštalizuje. Zísikajú sa svetložlté ihličky o teplote topenia 153 až 155 %1.
Příklad 2
Dimetylester kyseliny 2-chlórmetyl-4- (2-nitrof enyl )-6-metyl-l,4- -dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej
15,1 g 2-nitrobenzaldehydu, 15,05 g 4-chlóracetoctanu metylového a 11,5 g 3-amínokrotoňanu metylového· sa spolu so 70 ml benzénu zahrieva pri teplote spatného toku so zaradeným azeotropickým nástavcom po dobu 1 hodiny. Potom sa reakčná zmes sfiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje z reakčnej zmesi za zníženého· tlaku. Ku výslednému olejů sa přidá octan etylový a vzniklý roztok sa nechá stát v chladničke po dobu 3 dní. Vylúčené svetložlté kryštály sa odsajú, premyjú na filtr! studeným metanolom a prekryštalizujú. Získaný čistý produkt má teplotu topenia 182 až 184° Celsia.
Příklad 3
Dimetylester kyseliny 2-chlórmetyl-4-fenyl-6-metyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej
10,6 g čerstvo predestilovaného benzal245083 dehydu, 15,05 g 4-chlóracetoctanu metylového a 11,5 3-amínokrotoňanu metylového sa spolu so 70 ml chloroformu zahrieva pri teplote spatného toku po dobu 2 hodin. Po ochladení sa vyhrčená vodná vrstva oddělí a organická fáza vysuší nad NažSOr. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje z reakčnej zmesi a ku zvyšku sa přidá metanol. Po niekoTkodňovom státí v chladničke sa vylúčené biele krystaly odfiltrujú, premyjú na filtri studeným metanolom a prekryštalizujú. Produkt takto získaný má teplotu topenia 122 až 124°C.
Příklad 4
Dietylester kyseliny 2-chlórmetyl-4- (4-tolyl) -6-metyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej g 4-tolualdehydu, 16,05 g 4-chlóracetoctanu etylového a 13 g 3-amínokrotoňanu etylového sa spolu so 70 ml metanolu nechá stát pri 20 CC po dobu 7 dní, po tejto době sa vylúčené kryštály odfiltrujú a prekryštalizujú. Získaný čistý produkt má teplotu topenia 108 až 110 °C.
Příklady 5 až 20
Analogickými postupmi boli připravené následovně zlúčeniny:
5. Dietylester kyseliny 2-chlórmetyl-4-fenyl-6-metyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 98 až 101 °C.
6. Dimetylester kyseliny 2-chlórmetyl-4-(2-chlórf enyl)-6-mety 1-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 120 až 122 °C.
7. Dietylester kyseliny 2-chlórmetyl-4- (2-chlórfenyl )-6-metyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 105 až 106 °C.
8. Dietylester kyseliny 2-chlórmetyl-4-{2-nitrofenyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 100 až 102 °C.
9. Dimetylester kyseliny 2-chlórmetyl-4- (3-nitrof enyl j -6-metyl-l,4-dihydj.’opyridín-3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 174 až 177 °C.
10. 3-Metylester-5-isopropylester kyseliny 2-chlórmetyl-4- (3-nitrof enyl j -6-metyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 144 až 146 °C.
lj.. Dietylester kyseliny 2-chlórmetyl-4-(3-nitr ofenyl) -6-metyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 121 až 122 °C.
12. 3-Etyles,ter-5-metylester kyseliny 2-chlórmetyl-4- (4-nitrof enyl) -6-metyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 140 až 142 °C.
13. Dietylester kyseliny 2-chlórmetyl-4(4-nitrof enyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 142 až 144 °C.
14. Dimetylester kyseliny 2-chlórmetyl-4- (3,4,5-trimetoxyf enyl) -6-metyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 171 až 173 QC.
15. Dietylester kyseliny 2-chlórmetyl-4-(2-f uryl j -6-metyl-l, 4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 111 až 112 °C.
16. Dimetylester kyseliny 2-chlórmetyl-4- (2-tlenyl j -6-metyl-l, 4-dihydropyrdín3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 124 až 126 °C.
17. Dietylester kyseliny 2-chlórmetyl-4-(2-tienyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 143 až 145 °C.
18. Dimetylester kyseliny 2-chlórmetyl-4- (2-metoxyf enyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 142 až 145 °C.
19. Dietylester kyseliny. 2-chlórmetyl-4- (2-metoxyf enyl j -6-metyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 125 až 126 CC.
20. Dietylester kyseliny 2-chlórmetyl-4- (3-brómf enyl) -6-metyl-l, 4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 18'9 až 190 °C.
Příklad 21
Příklad ilustruje hemodynamické vlastnosti zlúčenín podlá vynálezu.
Například látka podlá příkladu 11 v dávke 10 ^g. kg-1 1. v. v pokuse na psoch s neotvoreným hrudníkom v pentobarbitalovej anestézii zvýšila prietok krvi v artérii vertebralis z 31,8 na 92,4 ml. min-1, t. j. o 190 percent, zatial1 či nifedipin v tej istej dávke zvýšil prietok krvi o 106 %. Účinok látky bol preukázaný už 30 sekúnd po podaní, s maximom v 1. minúte a trval 25 minút podobné ako porovnávaný nifedipin. Po aplikácii látky podlá příkladu 11 v dávke 30 ^zg.kg1 sa zvýšil prietok krvi z 28,2 na 96 ml. min-i, t. j. o 240 %.
Pri sledovaní vplyvu látky podlá příkladu 11 na pokles tlaku v dávke 10 μζ. kg-1 po i. v. aplikácii sa systolický tlak vrátil po 2 minutách na kontrolně hodnoty. Díastolický TK klesol zo 15 kPa na 9 kPa, t. j. o 6 kPa. Maximálny pokles krvného tlaku bol zaznamenaný 30 sekúnd po podaní a trv^l cez 15 minút. Nifedipin v rovnakej dávke preukázal pokles krvného tlaku zhodný s látkou podlá příkladu 11.
Skutočnosť, že látky všeobecného vzorca I ovplyvňujú priaznivo prietok v artériách a výrazné znižujú krvný tlak a že ich účinok nastupuje rýchlo, je základným předpokladům pre ich klinické použitie pri ischemickej chorobě.
Claims (3)
1. Deriváty 1,4-dihydropyridínu všeobecného vzorca I
COOR1
CHrfí (i) v ktorom R znamená fenylovú skupinu, ktorá može byť substituovaná halogénom, metylem, metoxylom alebo nitroskupinou; furyl alebo tienyl, Ri a R2 jsou stejné alebo rožne a představuji! metyl, etyl alebo izopropyl.
2. Sposob výroby derivátov 1,4-dihydropyridínu všeobecného vzorca I pódia bodu 1, v ktorom R, Ri a R2 majú zhora uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovat aldehyd všeobecného vzorca II
R—CHO (Π) v ktorom R mé zhora uvedený význam, s esterom kyseliny 4-chlóracetoctovej všeobecného vzorca III
Cl—CHž—CO—CHa—COORi (III) v ktorom Ri má zhora uvedený význam a esterom kyseliny 3-amínokrotonovej všeobecného vzorca IV
CH·,—C=CH—COOR2 I
NHz (IV) v ktorom R2 má zhora uvedený význam v organickom rozpúšťadle pri teplote 20 až 120° Celsia, s výhodou pri teplote varu rozpúšťadla.
3. Sposob podfa bodu 2 vyznačujúci sa tým, že sa ako organické rozpúšťadlo použije metanol, etanol, izopropanol, chloroform, benzén, toluén alebo ich zmes.
Severografia, n. p., závod 7, Most
Cena 2,40 Kčs
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS849988A CS245083B1 (en) | 1984-12-19 | 1984-12-19 | 1,4-dihydropyridine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS849988A CS245083B1 (en) | 1984-12-19 | 1984-12-19 | 1,4-dihydropyridine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS998884A1 CS998884A1 (en) | 1985-10-16 |
| CS245083B1 true CS245083B1 (en) | 1986-08-14 |
Family
ID=5447463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS849988A CS245083B1 (en) | 1984-12-19 | 1984-12-19 | 1,4-dihydropyridine derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS245083B1 (cs) |
-
1984
- 1984-12-19 CS CS849988A patent/CS245083B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS998884A1 (en) | 1985-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880002357B1 (ko) | 디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US3773773A (en) | N-alkyl-1,4-dihydropyridines and their production | |
| US4705797A (en) | N-(3,3-diphenylpropyl) aminoethyl esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid, compositions and use | |
| CA1239401A (en) | Derivatives of dihydropyridine-3,5-dicarboxylate and pyran-3,5-dicarboxylate | |
| DK170891B1 (da) | 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende dem | |
| JPH0542431B2 (cs) | ||
| EP0176956B1 (de) | Neue Diarylverbindungen | |
| JPH0613484B2 (ja) | 新規なジヒドロピリミジン類 | |
| JPS6131100B2 (cs) | ||
| KR920005742B1 (ko) | 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법 | |
| JPS635024B2 (cs) | ||
| JPS59110671A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| SU1097195A3 (ru) | Способ получени производных 2-аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридина | |
| CS245083B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US4639522A (en) | 1-benzyl-3,5-dimethyl-4-piperdyl ester of a Hantzsch dihydropyridine | |
| JPH02169572A (ja) | ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩 | |
| US4703119A (en) | Intermediates of optically active 1,4-dihydropyridines | |
| JPS60136558A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| US4791122A (en) | Circulation active novel 5-aryldihydropyridines | |
| JP2664941B2 (ja) | １，４―ジヒドロピリジン化合物 | |
| KR930001404B1 (ko) | 디아릴 화합물의 제조방법 | |
| JPS5976083A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| FI80678C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ester av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-(alkoxi karbonyl eller elkoxialkoxikarbonyl)-4-substituerad fenyl)pyridin- 5-karboxylsyra. | |
| US4732898A (en) | 2-(2-aryl-2-oxoalkylidene) analogs of-3,5-pyridinedicarboxylic acid dialkyl esters useful for treatment of cardiovascular disorders | |
| US4252956A (en) | Derivatives of 1,4-dihydropyridine-3-carbothiol acids |