CS244696B2 - Production method of 2-amino-9/(2-hydroxyethoxymethyl)-9h-purine - Google Patents

Description

Tento vynález se týká protivirově účinných derivátů purinu obsahujících acyklický řetězec v poloze 9.

Britský patent č. 1 523 865 popisuje řadu derivátů purinu obsahujících v poloze 9 acyklický postranní řetězec. Bylo zjištěno, že tyto deriváty purinu mají protivirovou účinnost proti různým třídám DNK virů, zvláště proti herpes virům, jako je Herpes simplex.

Mezi těmito deriváty byl zjištěn zvláště dobrý účinek proti herpes virům, jako je Herpes simplex, u 9-(2-hydroxyetoxymetyl)guaninu (obecně označováného jako acyklovir). Avšak zatímco acyklovir byl shledán jako zvláště účinný proti virům při lokálním nebo parenterálním podávání, je pouze prostředně absorbován při orálním podávání při odpovídajících hladinách léku v plasmě. Je jasné, že při léčení vnitřních poruch orálním podáváním léku je žádoucí, aby byl lék dobře absorbován z gastrointestinálního traktu a dosahoval vysokých hodnot obsahu v plasmě.

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že derivát purinu, charakterizovaný přítomností atomu vodíku v poloze 6 purinového jádra, tedy především 6-deoxyacyklovir, tj. 2-amino-9-(2-hydroxyetoxymetyl)purin, tedy 6-hydrogenovaný analog acykloviru, může být snadno převeden in vivo účinkem enzymů molybdo-flavo-proteinového typu (zvláště xanthinoxidázou/dehydrogenázou nebo aldehydoxidázou) na odpovídající deriváty 6-hydroxypurinu s protivirovým účinkem. Kromě toho pokusy na krysách ukázaly, že orální podávání takového 6-hydrogenovaného derivátu má za následek účinnou absorpci z gastrointestinálního traktu a vysoké hladiny odpovídající 6-hydroxysloučeniny v plasmě, přičemž je tato sloučenina vytvářena enzymatickou přeměnou 6-hydrogenované sloučeniny. Rovněž například 6-deoxyacyklovir je mnohem více rozpustný ve vodě nežacyklovir, přičemž 6-deoxyacyklovir vykazuje rozpustnost 50 mg/mR zaHmco ac^yklovⁱr 1^,23 mg/m^{l při} 5 °C. Tato z^le^pšená roz^pustnos^t ve vodě umocňuje použití 6-deoxyacykloviru ve větším počtu vodných farmaceutických prostředků, které vyžadují určitou rozpustnost účinné látky.

Výše uvedený derivát 6-hydrogenpurinu vyjadřuje vzorce I

CH₂-O-CH₂-CH₂-OH a jeho fyziologicky snášenlivé soli. Soli sloučeniny vzorce I, které se obvykle mohou používat k terapeutickým účelům, zahrnují fyziologicky snášenlivé soli organických kyselin, jako je kyselina mléčná, kyselina octová, kyselina jablečná nebo kyselina p-toluensulfonová a fyziologicky snášenlivé soli minerálních kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová.

Zjištění, že 6-hydrogenpurin se může snadno převést na svůj odpovídající 6-hydroxyanalog je překvapivé, neboť v předchozích studiích a xanthinoxidázou z kravského mléka /Hilettre a kol, Biochem. Pharmacol., 1 747 až 1 755 (1967); T. A. Krenitsky a kol.,

Arch. Biophys., 150, 585 až 599 (1972)/, bylo dosaženo, že 9-substituce zeslabuje nebo značně zmenšuje rychlost, kterou se oxidují různé puriny. Z hlediska těchto pozorování bylo překvapivé zjištění, že tento enzym rychleji oxidoval například 6-deoxyacyklovir, 9-substituavaný derivát 2-aminopurinu, než 9-nesubstituovaný purin, jak bylo shledáno při enzymatických studiích.

Vysoká hodnota absorpce sloučeniny vzorce I z gastroSnbe9biválvího traktu je zvláště výhodná při orální splikaci této sloučeniny, například při léčení chorob způsobných různými DNK viry, jako jsou infekce herpesu, například Herpes simplex, varicella nebo zoster, cytomegalovirus, stejně jako chorob způsobené hepatidou B, nebo Epstein-Barrovým virem.

Sloučenina vzorce I se může také použít pro léčení nebo profylaxi papilloma nebo infekcí viru bradavic. Kromě jejího použití v humánní medicíně může být sloučenina vzorce I podávána zvířatům, například savcům, při léčení nebo profylaxi virových chorob.

Vynález se dále týká sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky snášenlivých solí pro použití při léčení nebo profylaxi virových onemocnění ‘ u živočichů, například savců, jako je člověk.

Vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo profylaxi virových chorob u živočichů, například savců, jako člověka, který spočívá v podávání prttiuSrtvě účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její fyziologicky snášenlivé soli.

Sloučenina vzorce I a její fyziologicky snášenlivé soli (dále budou sloučeniny této skupiny označovány jako účinné látky) mohou být podávány jakýmkoli způsobem, vhodným pro daný způsob léčení, mezi které se zahrnuje orální, rektální, masální, lokální (včetně bukálního a siblivgiálního), vaginální a parenterální (včetně uuSkutánvíht, intramuskulárního, intravevózvího, intradermálního, intratekálního a epidurálního) způsobu. Je zřejmé, že vhodný způsob se bude řídit například stavem příjemce.

Množství požadované účinné látky závisí u každého ze shora uvedených způsobů a indikací na mnoha faktorech, včetně bolestivosti ošetřovaného stavu a jednotlivém příjemci a nakonec závisí zcela na rozhodnutí ošetřujícího lékaře nebo veterináře. Obecně však pro každé z těchto použití a indikací je účinná dávka v rozmezí od 0,1 do 250 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce za den, výhodně v rozmezí od 1 do 10U mg na kilogram . tělesné hmotnosti za'den a zvláště v rozmezí od 5 do 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den.

Optimální dávka je asi 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den..(Pokud nebude uvedeno jinak, jsou všechny hmotnosti účinné látky přepočteny na sloučeninu vzorce I . jako takovou pro soli této sloučeniny se hodnoty proporcionálně zvětší). Požadovaná dávka se výhodně podá ve dvou, třech, čtyřech nebo více dílčích dávkách,·podáváných ve vhodných intervalech během dne. Tyto dílčí dávky mohou být podávány v podobě dávkových jednotek, například obsahujících 10 až 1 000 mg,. výhodně · 20 až né látky v jedné dávkové jednotce.

500 mg a nejlépe 100 až 400 mg účinje ’ lepší jí podávat ve formě farmaceutichumánní použití podle vynálezu obsahují více vhodnými nosiči účinné složky snášenlivé

I když je možno podávat účinnou látku samotnou, kých prostředků. Prostředky jak pro veterinární, tak alespoň jednu účinnou složku, společně s jedním nebo a podle potřeby dalšími terapeutickými přísadami. Nosič nebo nosiče musí být ve smyslu snášenlivosti s ostatními přísadami prostředku a nesmí být škodlivé pro příjemce.

Prostředky zahrnují formy vhodné pro orální, rektální, masální, lokální (včetně subkutánního, intramuskulárního a intravenosního, intradermálního, intratekálního a epidurálního) podání. Prostředky mohou být výhodně přítomny v jednotkových dávkách a mohou se připravovat metodami dobře známými v oboru farmacie. Takové metody zahrnují stupeň smíšení účinné látky s nosičem, který obsahuje jednu nebo více doplňkových přísad. Obecně se prostředky vyrábějí homogenním dokonalým smíšením účinné látky s kapalnými nosiči nebo jemně rozmělněnými pevnými nosiči a případným vytvarováním produktu.

Prostředky podle vynálezu, vhodné pro orální podávání, mohou být ve formě dávkových jednotek, například kapslí, oplatek se speciálním uzávěrem nebo tablet,·z nichž každá obsahuje stanovené množství účinné látky, jako prášek nebo granule, jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině, nebo jako emulze oleje ve vodě nebo vody v oleji. Účinná složka může být rovněž přítomna ve formě velké měkké pilulky, lektvaru nebo pasty.

Tablety se mohou připravovat lisováním nebo odléváním, podle potřeby společně s jedním nebo více doplňkovými přísadami. Lisované tablety se mohou ve vhodném zařízení stlačovat z účinné látky ve volně tekoucí formě, jako z prášku nebo granulí, popřípadě smíšené s pojivém, mazadlem, inertním ředidlem, ochranným prostředkem a povrchově -aktivní nebo dispergační látkou. Odlévané tablety mohou být připraveny ve vhodném zařízení odléváním směsi práškové sloučeniny zvlhčené inertním kapalným ředidlem. Tablety mohou být výhodně opatřeny povlakem nebo rýhou a sestaveny tak, aby bylo zajištěné účinné látky.

pomalé nebo regulované uvolňování nebo kůže, se prostředky účinnost přísadu v množství

Při infekci očí nebo jiných vnějších tkání, například úst aplikují výhodně jako lokální masti nebo krémy, které obsahují napříkald 0,075 až 20 % hmotnostních, výhodně 0,2 až 15 % hmotnostních a nejlépe 0,5 až 10 % hmotnostních. Při použití v masti se účinné látky mohou použít bud s parafinovým základem nebo s vodou mísitelným mastovým základem. Alternativně se mohou účinné látky formulovat do krému s krémovým základem na bázi oleje ve vodě.

V případě potřeby může vodná fáze krémového základu obsahovat například 30 % hmotnostních vícemocného alkoholu, to znamená alkoholu se dvěma nebo více hydroxyskupinami, jako je propylenglykol, 1,3-butandiol, mannitol, sorbitol, glycerol a poyletylenglykol a jejich směsi. Lokální prostředky mohou v případě potřeby obsahovat sloučeninu, která usnadňuje absorpci nebo pronikání účinné látky do kůže nebo jiné zasažené oblasti. Příkladem takových kožních penetračních prostředků je dimetylsulfoxid a jeho analogy.

Olejová fáze emulzí podle vynálezu může být tvořena známými přísadami a může se vyrábět známým způsobem. I když může tato fáze obsahovat pouhý emulgátor (jinak označovaný jako emulgent), je výhodné, aby obsahovala směs alespoň jednoho emulgátoru s tukem nebo olejem nebo jak tukem, tak olejem.

Výhodně se použije hydrofilního emulgátoru společně s lipofilním emulgátorem, který působí jako stabilizátor. Je také výhodné, aby tato fáze obsahovala jak olej, tak tuk. Emulgátor nebo emulgátory se stabilizátorem nebo stabilizátory nebo bez stabilizátoru či stabilizátorů vytvářejí tak zvaný emulgační vosk. Tento vosk vytváří společně s olejem a/nebo tukem tak zvaný emulgační mastový základ, který tvoří olejovou disperzní fázi krémových prostředků. *

Emulgátory a emulzní stabilizátory, vhodné pro použití ve směsích podle vynálezu, zahrnují Tween 60, Spán 80, cetostearylalkohol, myristylalkohol, glycerylmonostearát a laurylsíran sodný.

Volba vhodných olejů nebo tuků pro prostředky se řídí požadovanými kosmetickými vlastnostmi, nebot rozpustnost účinné sloučeniny ve většině olejů, připadajících v úvahu pro použití ve farmaceutických prostředcích, je velmi nízká. Krém by měl být výhodně nemastný a bez skvrn a měl by být omyvatelný, s vhodnou konzistencí bránicí·unikání z tub nebo jiných obalů. Je možno použít přímé nebo rozvětvené mono- nebo dialkylestery, jako je diisoadipát, isocetylstearát, propyíenglykoldlester kokosové mastné kyseliny, isopropylmyristát, decyloleát, isopropylpalmitát, butylstearát, 2-etylhexylpalmitát nebo směs rozvětvrených esterů, která je známá jako Crodamol CAP. Výhodné jsou tři posledně uvedené estery. Tyto látky mohou být použity samotné nebo ve směsi v závislosti na požadovaných vlastnostech produktu. Alternativně mohou být použity lipidy o vysoké teplotě tání, jakož . i bílý měkký parafin a/nebo kapalný parafin nebo jiné minerální oleje.

Prostředky vhodné pro lokální podávání do oka zahrnují rovněž oční kapky, ve · kterých je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována ve vhodném nosiči, zvláště ve vodném roz? pouštědle pro účinnou látku. Takové prostředky obsahují výhodně účinnou látku v koncentraci 0,5 až 20 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 10 % hmotnostních a zvláště asi 1,5 % hmotnostních.

Prostředky vhodné pro lokální podávání do úst zahrnují pokroutky s obsahem účinné látky v chuřové bázi, obvykle sacharózu a akácii nebo tragant. Pastilky obsahují_účinnou látku v inertním základě, jako je želatina nebo glycerin nebo sacharóza a akácie. Ústní vody obsahují účinnou látku ve vhodném kapalném nosiči.

Prostředky k rektálnímu podávání mohou být ve formě čípků s vhodným základem, obsahujícím například kokosové máslo nebo salixylát.

Prostředky vhodné pro nasální podávání, ve kterých je nosič ve formě pevné látky, zahrnují hrubé prášky s velikosti částic například v rozmezí 20 až 500 mikrometrů, které se aplikují šňupáním, to znamená rychlou inhalací nosním kanálem ze zásobníku prášku, přidržovaného v blízkosti nosu. Vhodné prostředky, ve kterých je nosičem kapalina, pro podávání například v podobě nosního spreje nebo nosních kapek, zahrnují vodné nebo olejové roztoky · účinné látky-.

Prostředky vhodné pro vaginální podávání mohou být ve formě pesarů, tamponů, krémů, želé, past, pěn nebo sprejů, obsahujících kromě účinné látky nosiče, které jsou v oboru známé jako vhodné. ‘

Prostředky účelné pro parenterální podávání zahrnují vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidační činidla, pufry, bakteriostatistika a solutanty, zlepšující išonickou příbuznost prostředku s krví příjemce, a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspendační prostředky a zahuštovadla.

Prostředky mohou být uchovány v jednorázových nebo vícedávkových zásobnících, například zatavených ampulích a fiolách, přičemž se mohou skladovat v lyofilizovaném stavu, a bezprostředně před použitím se připraví pouhým přidáním sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce. Extemporánní injekční roztoky a suspenze se mohou připravovat ze sterilních prášků, granulí a tablet výše popsaného druhu. Výhodné prostředky ve formě jednotkové dávky obsahují denní dávku účinné látky nebo jednotkovou denní dílčí dávku účinné látky, jak bylo uvedeno výše, nebo vhodný jejich podíl.

Je třeba rozumět, že kromě složek jednotlivě uvedených výše prostředky podle vynálezu mohou obsahovat jiné přísady běžné v oboru s ohledem na typ příslušného prostředku. Např. prostředek pro orální podání může obsahovat ochucovadla.

Vynález se dále týká veterinárních prostředků, které obsahují alespoň jednu účinnou látku, uvedenou v předchozím popisu, společně s vhodným veterinárním nosičem.

Veterinární nosiče jsou látky vhodné pro účely podávání prostředku a mohou být ve formě pevných, kapalných nebo plynných materiálů, které jsou jinak inertní nebo snášenlivé z veterinárního hlediska a mísitelné s účinnou látkou. Veterinární prostředky mohou být podávány orálně, parenterálně nebo jiným vhodným způsobem.

Pro orální podávání mohou být prostředky v podobě tablet, granulí, smáčecího roz. toku, oplatky se speciálním uzávěrem, kapsle nebo krmného doplňku. Granule se mohou připravovat známými postupy granulací za mokra, předlisováním nebo sekáním. Zvířatům mohou být podávány v inertním kapalném vehikulu ve formě smáčecího roztoku nebo v suspenzi s vodným nebo olejovým základem. Výhodně se použití doplňkové složky, jako je dispergační látka. Takové prostředky obsahují výhodně 15 až 85 % hmotnostních účinné látky.

Pasta může být připravena suspendováním účinné látky, v kapalném ředidle. Zhutňování nebo zahušřovácí prostředek se může použít společně se zvlhčovacím prostředkem nebo smáčedel, pokud je kapalným ředidlem voda. Při přípravě emulzní pasty je vhodné použití jednoho nebo více povrchově aktivních prostředků. Účinná látka v těchto pastových prostředcích může tvořit 25 až 80 % hmotnostních.

V krmných doplňcích je účinná látka přítomna obecně ve větších množstvích vzhledem k vedlejším složkám a tyto krmné doplňky se mohou podávat přímo nebo po smíchání nebo zředění. Příklady doplňkových složek pro takové prostředky jsou například pevné, orálně aplikovatelné nosiče, jako je kukuřičná mouka, sojová mouka, pšeničná krmná mouka, sojová drň, jedlé zeleninové materiály a fermentační zbytky. Účinná látka je obvykle obsažena v jedné nebo více doplňkových složkách a důkladně a rovnoměrně dispergována drcením, bubnovým míšením nebo promísením v běžném zařízení. Pro přidávání do krmiv jsou vhodné prostředky, které obsahují 1 až 90 % hmotnostních účinné látky.

Pro léčení infekcí Herpes viru u koní může být vhodná orální nebo parenterální dávka 0,1 až 250 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den, výhodně od 2 do 100 mg na kilogram a den. Tato dávka může být rozdělena do dílčích dávek podávaných v pravidelných intervalech během dne a opakována po dobu 14 dnů nebo do odeznění infekce. U virových infekcí jiných zvířat závisí dávka na velikosti zvířete a jeho metabolismu. Prostředky mohou být podávány ve formě dávkových jednotek, jako jsou tablety, několikrát denně, přičemž je obsah účinné přísady 10 až 1 000 mg na dávkovou jednotku.

Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky snášenlivé soli mohou být připraveny postupy, pospanými pro výrobu sloučenin obdobné struktury, například způsobem popsaným v britském patentu č. 1 523 865.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky snášenlivých solí, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II (II)

СН₂ОСН₂СН₂ОН kde

Μ představuje atom vodíku nebo atom halogenu nebo merkaptoskupinu a

G znamená acylamidoskupinu nebo když M má jiný význam než atom vodíku, G popřípadě znamená aminoskupinu, nebo její sůl nebo ester hydrolýzuje nebo hydrogenolýzuje na sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologicky snášenlivou sůl nebo ester a podle potřeby se provede alespoň jedna z následujících přeměn v libovolném pořadí:

I) pokud je výsledným produktem báze, převede se tato báze na fyziologicky snášenlivou adiční sůl s kyselinou, .

II) pokud je výsledným produktem adiční sůl s kyselinou, převede se tato sůl na základní bázi,

III) je-li výsledným produktem ester sloučeniny vzorce I, převede se tento ester na základní sloučeninu vzorce I nebo její fyziologicky snášenlivou sůl.

Převedení sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu vzorce I je prováděno různými způsoby, které jsou o sobě známé.

V případě, že M znamená atom halogenu, např. atom chloru, nebo znamená merkaptoskupinu, může se jejich převedení na atom vodíku ve výsledné sloučenině vzorce I provést obvyklým způsobem.

Při jednom z možných provedení způsobu podle tohoto vynálezu se výchozí sloučenina obecného . vzorce II, ve které je aminoskupina chráněna acylovou skupinou, podrobí hydrogenaci · za použití Raneyova niklu, jako katalyzátoru. Reakce se například provádí v bázickém prostředí, přičemž se dodatkově odstraní skupina chránící aminoskupinu.

Postupy použitelných při způsobu podle tohoto vynálezu jsou blíže popsány v publikaci Fused Pyrimidines, část II, puriny, vydané D. J. Brownem (1971), Wiley-Interscience.

Estery sloučeniny vzorce I zahrnují estery sloučeniny obsahující formyloxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, například s 1 až 6 atomy uhlíku, například acetoxyskupinu nebo propionyloxyskupinu, popřípadě substituovanou aralalkanoyloxyskupinu, například fenylalkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, jako je fenylacetoxyskupina, nebo podle potřeby substituovanou aroyloxyskupinu, například benzoyl- , oxyskuopinu nebo naftoyloxyskupinu v jedné nebo dvou koncových polohách 9 postranního řetězce sloučenin vzorce I.

Výše uvedené aralkanoyloxyskupin a aroyloxyskupiny esteru mohou být substituovány například jedním nebo několika atomy halogenu, například chloru nebo bromu nebo aminoskupinou, nitrolovou skupinou ^ebo sulfamidovou skupinou, přičemž arylová část skupiny obsahuje výhodně · 6 až 10 atomů uhlíku.

Výchozí sloučeniny, použité při výše uvedeném postupu, se mohou připravovat běžným způsobem, například podle způsobu popsaného ve výše zmíněném britském patentu č. 1 523 865.

Následující příklady slouží к ilustraci tohoto vynálezu.

Příklad 1

Způsob výroby 2-amino-9-(2-hydroxyetoxymetyl)-9H-purinu

Směs 2,48 g (7,13 mmol) 2-amino-6-chlor-9-(2-benzoyloxyetoxymetyl)purinu, 250 ml absolutního etanolu, 1,9 ml trietylaminu a 0,6 g 5 % palladia na aktivním uhlí se třepe v atmosféře vodíku při počátečním tlaku 34 kPa při teplotě místrfosti po dobu 20 hodin. Směs se přefiltruje, přidá se 0,265 g čerstvého palladiového katalyzátoru a 1,9 ml trietylaminu a směs se třepe v atmosféře vodíku dalších 16 hodin. Etanolový roztok je, po filtraci přes vrstvu Celitu, odpaří ve vakuu a výsledná bílá pevná látka se extrahuje několikrát vroucím benzenem. Benzenové extrakty se odpaří, smíchají s 20 ml 40% vodného metylaminu a 20 ml metanolu a ponechají odpařit v otevřené baňce na parní lázni do sucha. Výsledná směs se rozetře s éterem к odstranění N-metylbenzamidu a potom rekrystaluje ze 100% etanolu, aby se získal 2-amino-9-(2-hydroxyetoxymetyl)-9H-purin, jako analyticky čisté bílé granule o teplotě tání 186 až 187 °C.

Příklad 2

a) Způsob výroby 2-acetamido-9-acetyl-6-merkapto-9H-purinu

Směs 54,0 g thioguaninu, 250 ml anhydridu kyseliny octové a 2,0 g kyseliny p-toluensulfonové se zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladí a získaný pevný podíl odfiltruje a důkladně promyje acetonem. Získá se 62,3 g 2-acetamido-9-acetyl-6-merkapto-9H-purinu ve formě hnědé pevné látky. NMR spektrum souhlasí s předpokládanou strukturou.

b) Způsob výroby 2-acetamido-9-(2-acetoxyetoxymetyl)-6-merkapto-9H-purinu

Ke směsi 30,0 g 2-acetamido-9-acetyl-6-merkapto-9H-purinu a 2,0 g kyseliny p-toluenové ve 150 ml toluenu se po kapkách přidává po dobu 4 hodin za teploty 90 až 95 °C 40,0 g 2-oxa-l,4-butandioldiacetátu. Po 10 hodinách se reakční směs ochladí a výsledný pevný podíl odstraní filtrací a promyje acetonem. Potom se provede rekrystalizace ze směsi dimetylformamidu a acetonitrilu v poměru 1:1 a odbarvení pomocí aktivního uhlí, čímž se získá 25,6 g 2-acetamido-9-(2-acetoxyetoxymetyl)-6-merkapto-9H-purinu, ve formě žlutého pevného produktu, o teplotě tání 205 až 206 °C.

c) Způsob výroby 2-amino-9-(2-hydroxyetoxymetyl)-9H-purinu

0,50 g (1,53 mmol) 2-acetamido-9-(2-acetoxyetoxymetyl)-6-merkapto-9H-purinu, 2 g čerstvě připraveného W-2 Raneyova niklu a 25 ml 58 % hydroxidu amonného se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát odpaří na objem 5 ml. Poté se přidá 20 ml acetonu a výsledná sraženina se filtruje a suší za vzniku 0,21 g (65 %) bílé pevné látky o teplotě tání 188 až 189,°C. Produkt je totožný s autentickým vzorkem podle chromátografie na tenké vrstvě a NMR analýzy.

Claims (2)

1. Způsob výroby 2-amino-9-(2-hydroxyetoxymetyl)-9H-purinu vzorce I (I) a jeho fyziologicky snášenlivých solí, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II (II) kde

   M znamená atom vodíku, atom halogenu nebo merkaptoskupinu a

   G znamená acylamidoskupinu nebo pokud M má jiný význam než atom vodíku, C popřípadě představuje aminoskupinu, nebo sůl nebo ester této sloučeniny, se hydrolýzuje nebo hydrogenolýzuje na sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologicky snášenlivou sůl nebo ester a podle potřeby se provede jedna nebo několik následujících přeměn v libovolném pořadí.

   I) pokud je výsledným produktem báze, převede se tato báze na fyziologicky snášenlivou adiční sůl s kyselinou,

   II) pokud je výsledným produktem adiční sůl s kyselinou, převede se tato adiční sůl na základní bázi,

   III) je-li výsledným produktem ester sloučeniny vzorce I, převede se tento ester na základní sloučeninu vzorce I nebo její fyziologicky snášenlivou sůl.
2. 2, Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde M značí atom halogenu a G má význam uvedený v bodě 1, podrobí hydrogenaci v přítomnosti palladia, jako katalyzátoru.