CS244449B2 - Method of new polycyclic hydrazones production - Google Patents

Description

(54)

Způsob výroby nových polycyklických hydrazonů

Způsob výroby nových polycyklických hyj: drazonů obecného vzorce I _A6 (C„H_2n}-Y ' / \ В X

Rif-CH-N-NA^I-(C_mH_2n,)_r r! r3 R^{4 (X)} v němž obecné symboly mají dále uvedený význam. Vyráběné sloučeniny obecného vzorce I mmaí vysoký, a dlsUlosrvající antituberkulosní účinek a mohou se používat jako léčiva·

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových polycyklických hydrazonů odvozených od 3-f ormflrff mycinu S nebo SV jako aldehydické složky a od bi- nebo tricyklického N-aminoplperazinu jako hydrazinosložky, zejména pak kruhového systému 1-aminopyperazinu s mononebo bicykl^ým kruhiotym systémem anelovoým v poloze 3,4. Zejména pak se předložený vynález týká způsobu výroby nových hydrazonů obecného vzorce I

(I) v němž

R¹, ^r2, R³, R⁴, R^ a ^r6 znamenají atom vodíku ne^bo nejvýše dva z nich alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhLíku,

rn	znamená celé číslo od 0 do 3,
n	znamená celé číslo od 1 do 4, přičemž kruh B sestává z 5 až 8 členů v kruhu,
X	znamená alkyl i denovou Skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzylidenovou skupinu nebo alkoxymethylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
Ϊ	znamená alkylidenovou skupinu s 1 až 5 atomy uh.íku, alkoxymethy^ lenovou skupinu s 1 až 4 atomy u^íku v alkoxylové části, oxyskupi-
	nu, thioskupinu_nebo popřípadě substituovcnou iminoskupinu vzorce -N(R)-, kde
s.. R	znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy u^íku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy rih.íCu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, nebo
X a Ϊ	společně znamenají monnoykkickou 1,2-cykloal ky lenovou skupinu s 5 až 8 členy v kruhu nebo o-fenylovou skupinu, a
Rif	znamená zbytek rifmycinu S (chinonová forma) nebo rifmycinu SV (hydrochinonová formo) vázaný volnou valencí v poloze 3 parciárních vzorů Rf S popřípadě Rif SV

O—C — CO

(Rif S) popřípadě

(Rif SV)

Jakož i jejich solí.

Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou ae použžvat Jako účinné složky farmaceutických přípravků.

V důsledku velmi úzkého vztahu mezi 1,4-chinonovou formou a -hydrochinonovou formou (odppoíddaící rifmycinu S a SV) a snadnosti, s Jakou obě formy navzájem přecházejí Jedna v druhou, jsou věude, kde není zvláStě uvedeno jinak, míněny v rámci tohoto vynálezu obě tyto formy.

A-kylovou skupinou s - 1 až '4 atomy uhlíku může být ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, dále také isopropylová skupina, isobutylová skupina, sek.butyl^ová skupina a terc.butylová skupina, výhodně však methylová skupina. OdppoídaJJcí obecné a výhodné významy má také tato alkylová skupina ve - - významu alkoxymethylehové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části. Alkenylová skupina se 3 až 5 atomy uhlíku má analogickou strukturu s Jednou dvojnou vazbou, která se nachází výhodně v poloze 2 nebo v poloze 3. Výhodnými alkenylovými skupinami jsou skupina azylová a meeha^ tylová. Alkylidenovým zbytkem s 1 až 5 atomy uhlíku Je například heptylidenový zbytek, butylidenový zbytek, 1-^ 2- nebo

3-eehhylbutyle0onový zbytek, 1-et>ilpropylidenový zbytek, 1,2-dieethylprspylidensvý zbytek, 1- nebo 2-metltylprspylidenooý zbytek a výhodně prspylidensoý zbytek, isopropylidenový zbytek, ethylidenový zbytek a předevšm meOtylidenový zbytek.

DroJvazné skupiny -^Cm^H2_B- a ^Cn^H2n-> které piperazinový kruh A se symbolem X popřípadě X, J3ou představ ovány Jednoduchou valencí čárou (v případě, že m znamená 0), ' alkylidenovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo flkylenoosu skupinou se 2 až 4 atomy uhhíku. Allkplidenová - skupina 3 1 až 4 atomy uhlíku, která odděluje piperfzinooý kruh A od zbytku X popřípadě Y Jedním atomem uhlíku, má některý se shora uvedených obecných a výhodných významů. A-tylenová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, která odděluje piperazinsoý kruh od zbytku X 2 až 3 popřípadě X 2 až 4 atomy uhlíku, se odvozuje od rozvětveného nebo výhodně přímého alkanu, ve kterém obě volné valence vycházejí od dvou různých, libovolně na konci nebo uprostřed řetězce sírovaných atomů uilíku, je představována například tetrιměthylJOsvou skupinou, 1- nebo 2-meetyltrimettylenovou skupinou, ethylettylenoosu skupinou a 1,1- nebo 1,2-dimethylethylensosu skupinou, Jakož i výhodně trimethylenovou skupinou, propylenovou skupinou a ethylenovou skupinou.

Cyld. o alkylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku je Jednovazná mono- - _nebo bicyklická skupina, jejíž Jednotlivé kruhy obsahuj 3 až 8 členů v kruhu a Jeden až čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, Jako případné substituenty, například shora uvedené a výhodně methylenové skupiny. Výhodné Jsou přioom symeerické kombinace substituentů, tzn. takové, jejichž přítomnost nemá za následek vznik centra asymetrie, jako zejména na jeden a týž atom uhlíku situované (geminální) páry stejných alkylových skupin, jako se vyskytují například v 4,4-dimethylcyklohexylové skupině nebo 3,3 ,4-4-te traměthylcyklopentylové skupině·

I,2-cykloalkylenová skupina je představována dvojvaznou skupinou, která je analogická shora charakterizované cykloalkylové skupině, která je monocyklická a obsahuje 5 až 8 členů v kruhu, jako je například 1,2-cyklooktylenová skupina a 1,2-cyklopentylenová skupina, jakož i zejména 1,2-cykloheptylenová skupina a především 1,2-cyklohexylenová skupina· Obě volné valence jsou navzájem orientovány v poloze cis- nebo trans- a tvoří s kruhem В odpovídající vazbu. Cykloalkylenové skupiny mohou být analogickým způsobem substituovány jako cykloalkylové skupiny, jako například v případě 4,4-dimethyl-1,2-cyklohexylenové skupiny nebo 3,3, 5,5-tetramethyl-l,2-cyklopentylenové skupiny. Výhodné jsou věak nesubstituované skupiny. Také fenylová skupina nebo o-fenylenová skupina může obsahovat 1 až 4 shora charakterizované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylové skupiny· Také tato skupina je výhodně nesubstituována.

Kruh В anelováný na piperazinový kruh A sestává z celkem 5 až 8, zejména 5 nebo 6 a především ze 6 členů v kruhu.

Každý ze symbolů R¹ až R^ jednotlivě znamená výhodně atom vodíku. Jestliže 1 nebo 2 z těchto symbolů mají význam rozdílný od atomů vodíku, pak je to jeden, přičemž zvláště výhodnou je methylová skupina· Výhodné uspořádání tvoří dva stejné substituenty, které jsou vázány geminálně, tj. na jeden a týž atom uhlíku a tím nezpůsobují přídavné centrum asymetrie (a v důsledku toho nový pár diastereomerů)·

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jaou například takové, ve kterých в znamená Číslo 0 až 3 a n znamená číslo 1 až 4, přičemž každý ze zbytků a výhodně přímý řetězec nebo/a odděluje piperazinový kruh A od symbolu X popřípadě Y nejvýše 3, výhodně nejvýše 2 atomy uhlíku, nejvýše 1 ze symbolů R¹ až R& má význam rozdílný od atomu vodíku a znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako metylovou skupinu nebo etylovou skupinu, a jeden ze'symbolů X a Y znamená ethylidenovou skupinu nebo methylenovou skupinu, zatímco druhý znamená alkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alкоxymethylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, oxyskupinu (-O-), thioskupinu(-S-), iminoskupinu (-NH-) nebo alkylovou skupinou s I až 4 atomy uhlíku substituovanou iminoskupinu nebo X a Y společně znamenají 1,2-cуklohexylenovou skupinu.

Z těchto sloučenin jsou zcela zvláště výhodné například sloučeniny obecného vzorce I, v němž ш znamená 0 a n ve výhodně přímém zbytku znamená číslo 1 áž 4, nejvýše jeden ze symbolů R^] až R^ má rozdílný od atomu vodíku a v tomto případě znamená výhodně methylovou skupinu, a jeden ze symbolů X a Y znamená methylenovou skupinu, zatímco druhý znamená ethylidenovou skupinu, propylidenovou skupinu, alкоxymethylenovou skupinu s 1 až 4 atómy uhlíku v alkoxylové části nebo výhodně methylenovou skupinu, nebo X a Y společně znamenají t,2-cyklohexylenovou skupinu, 1,2-cykloheptylenovou skupinu, 1,2-cyklooktylenovou skupinu nebo o-fenylenovou skupinu.

Z těchto sloučenin jsou výhodné takové sloučeniny, ve kterých m znamená О, z*¹⁸ mená methylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo zejména ethylenovou skupinu, R^f znamená methylovou skupinu nebo zejména vodík, R² až R^ znamenají atom vodíku, X znamená ethylidenovou skupinu nebo zejména methylenovou skupinu a Y znamená propylidenovou skupinu, isopropylidenovou skupinu, methoxy- nebo ethoxymethylenovou skupinu nebo zejména methylenovou skupinu nebo X a Y znamenají společně 1,2-cyklohexylenovou nebo o-fenylenovou skupinu.

Odpovídajícím způsobem jsou jako hydrazinokomponenty zvláště výhodné zejména N-aminopiperaziny s následujícím základním skeletem, který je popřípadě substituován alkýlovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku:

З-а^порегГцтУгоруггоЮ 1,2-a)pyrazin,

3-aminoperhhdr°-1H-pyrido(1,2-a)pyrazin,

3-aminopprTvdropprazino(1,2pa)azrpin nrbp

3-аш1поррг°уУг°р1Н-рру°г1пп(1,2pz)zzocin, popřípadě

3-aminoppr0hdroppyozZno( 1 ,2-z)indol,

3^pamnnp1,2,3,4,4a,P-hpXEhyrrpppy°zinn (l1²-z)inrpl,

3-zminnpprl°!fdrr°(H-pyrazZnn( ( ,2-a)chinoPin,

3-affiinnp2,3,4,4a,5,6-hpxzhyrrp-1H-pyyazinp( 1,2-z)chinodn.

Zcelz zvláště jsou výhodné také ty elpučrnZny obrcného vzorcr I, v němž man znamenají nezávisle na sobě čísla 1 až 3, přičemž skupiny ^_m^2m a ^n^2n oddělují piprrzzlnový kruh A od skupiny X po případě X vždy nrjvýšr dvěma, výhodně jrdním ztomrm Uhíku, nrjvýšr jrěrn ^ze symbolů ^r1 sž ^R má jiný význam ⁿr^ž vo^J^ík a v tomto ^př^ípa^dě znamená vý^ho^dn^ě metalovou skupinu a X znamrná rthyddenovou skupinu nrbo methylenovou skupinu, zatímco Ϊ znamená oxyskuplnu, thioskuplnu nrbo imlnoskuplnu, přičemž imlnoskupina jr popřípadě substituována výhodně vr shora uvedeném smyylu, zrněna alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, především isobutylovou skupinou nrbo methylovou skupinou.

Z těchto sloučrnln nutno zdůraznit ty sloučminy, vr ktraých man znanema! číslo 1, ^R' znamná merhylovou skupinu nrbo výhodně atom vodíku, r2 až R$ znamentí atomy vodíku, X znamená m^t^lh^^Lrnovou skupinu a X znamená oxyakupinu, thioskuplnu, i^minoskupinu nrbo alkyl“ iminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako zr-jména ispbutylieinotkupinu nrbo eeehydeilPttol^pPnu. Od^ovídaícím způsobrm jsou jako hydrazlnokomponenty zvláště výhodné zejeéna také N-amllppiperzzily s násadu jícím základním skal^rm, ktraý jr popřípadě substituován zlkylovými skupinami na atomu uhlíku nrbp/z na atomu dusíku:

6pzeinppeгlhddroρpгazolp(2, Hpc)ppppχzzil,

6-aeínlppr^ahiгoaoPdzzlo(P,1-c)-ppthizzin, jakož i 3-zelnop6-R-perlhdirap1H-ppyazino( 1,2pz)pyrzzin, přičemž R v poslézr ^rdné sloučmi^ označujr substituty iminosk^j^iny ^črtně vodíku).

Zcelz zvláště výhodné jsou všrchny tlpučeniny vzorcr I j^me^i^vzné v příkladrch v obou formách, tj. jak chinonové (S) tak i hydrochinonové (SV) řady a sicr také trhdy, jettllŽe sr výslovně uvádí pouzr -гГП) forma, jakož i od^olá^jc! sed.

Většina sloučm^ obrcného vzor^ I sr můžr pocULr svého individuálního charaktrau vyskytovat také vr formě sod. Ty sloučrniny z nich, ktraé mm)! dostatečnou aciditu, jako odpovídající hydrochinony řady SV* mohou tvodt sod s bázri^i, jako zr;^ménz s anorganickými bázrmi, výhodně fyziologicky snááitrlné sod s zlkzdckmi kovy, jako přrdrviíe sod sodné a solí draselné. Ty sloučmi^ obrcného vzorcr I, ktraé ma)í dostatečnou bazaltu, sr mohou vyskytovat jako zdiční sod s kyselinami, iejeénz jako fyziologicky tlniáštelné sod, s obvyklými kyselinami po^itrlnými z farmaceutického ^^r^^skz· Z anorganických kyselin lzr zvlášť uvést hzlogrnpvρdíkpvé kyseliny, jako chlorovoríkpvou kyšednu, jakož i sírovou kysrliru z fosforečnou kyselinu popřípadě pyrpfptforrčnρu kyselinu. Z organických ky^rin lzr uvést přrdrvší^m sulfonové kyseriny, nappíklzd aaom^t^:ické sulfonové kyseliny, jako benzennrbo p-tρluelsulfonpvé kyseriny, embonovou kyselinu z sulfanylovou kyselinu, nebp nižší zlktnsulíonové kysseind, jako me thlzlsulfpnρvou kyselinu, rthansulfonovou kyselinu, hydroiqyethan244449 sulfonovou kyselinu, jakož i lthclenSiзuitonoítu kyselinu, nebo také alifatické, jlicyCl1cCt, arom^t^ické nebo hetertcykL1cCt karbonové kyseliny, jako mravenčí kyselinu, octovou kyseUnu, protonovou kyselinu, jantarovou kyselinu, g^^lovou kyselinu, mléčnou kyselinu, jablečnou kyselinu, vinnou kyselinu, citrónovou kyselinu, fujarovou kyselinu, ma.einovou kyselinu, h^c^jrox^e^aleinovou kyselinu, šťavel^ovou kyselinu, pyrohroznovou kyselinu, fencloctovtu kyselinu, benzoovou kyselinu, i-amintlenztovou kyselinu, anthranilovou kyselinu, p-hydrox^benzoovou tyselinu, зjlicyloítu kyselinu a ρ-jéinosňl1cyloítu kyselinu, dále aminotccelinc, zejména v přírodě se íyskcУuj.ící alf j-íéintkycsllnc, jako glycin, leucin, m^e^!h^<^^r^1^ⁱn, tryptofan, lysin nebo arginin, jakož i askorbovou kyselinu. Sloučeniny vzorce I, které obsahují jak bazické, tak i kyselé funkční skupiny, se mohou vyskytovat také ve formě vnitřních solí.

Některé hydrazony odvozené od 3-formylrifmycinu SV byly již popsány. Zejména v ameeickém patentovém spisu 3 342 810 se kromě jiných antimikroHálně účinných derivátů posléze uvedené základní látky poppsují také hydrazony iarc1árníht vzorce =N-N^2^3, kde Rg a Rj vedle celé řady významů pro každý symbol individuálně znameeají oba společně a společně 3 atomem dusíku heterocyklický kruh s 5 až 7 atomy uhlíku. Kromě této definice v bodě 6 citovaného patentového spisu se v popisu nenachází žádná Hižší chťaaatterstika heterocyklického kruhu a jsou zde pouze uvedeny ve formě devíti příkladu specifické jednotlivé sloučeniny (včetně magických účinků) v tabulce, sloupec 3, sloučeniny 3 až 14. Z těchto sloučenin ae v dalším popisu (sloupec 6, řádky 64 až 75, a sloupec 6, řádky 30 až 45) zdůrazňuje hydrazon mycinu SV s 1-aéino-4-éetlцC.piperazineé v důsledku své vyn^aící antitulerkULtsní účinnouti a tato sloučenina se zvlášť chrání v bodě 15 předmětu vynálezu. Tyto sloučeniny náležejí až dosud, pod generickém označením k vůdčím terapeutkám při boji proti tuberkuloze. Hydrazony s více než jedním heterocykiccým kruhem nebyly uvažovány nebo naznačovány·

I když Riiampicin počítme k nejlepším prostřddlůta k léčení infekcí tuberkulosy, je v mnoha případech jeho relativně krátká doba setrvání v organismu podstatnou nevýhodou· Příprava léčiv, které by byly ve svém účinku proti infekci tuberkulosy analogické R.famppcinu, které by však měly delší trvání účinku, je tudíž jedním z nejnaléhavějších úkolů v této oblasti. Dosud se však nepodivilo 1 za pouští jlnakmodifikovaných derivátů riamycinu, které mají dílem velmi dobrý antituberkulosní účinek (v jednotlivých případech účinek až trojnásobný ve srovnání s účinkem Rifam?^!^), nalézt účinné látky, které by pokud jde * o dobu trvání účinku byly rovnocenné účinku Rifampicinu nebo jej dokonce předčily.

Nýyní bylo zjištěno, že nové sloučeniny vyráběné postupem podle předloženého vynálezu předčí jak dobrým antiuuberloiloímím účinkem, zejména in ' vivo, účinek RLfomppcinu, a navíc se význační také podstatně delší dobu setrvání v organismu, jak je možno prokázat pomocí výsledků následuj jících testů.

Legenda k tabulce I:

(1) (2)

Hdrazony 3-ftréylfirmcc1nu SV; struktura je charakterizována kruhovým systémem B aneloveným na piperazinový kruh A;

(IA) - piperazlnový kruh A obsahuje

Testovaný methylovou skupinu v poloze 2 (3)

Minirnminí (4) in vivo organismus: Mccobateritm inhibiční koncentrace při test (myO; aplikace p.o.

tuberculosis TB HjR_v testu na deskách in vitro (5)

Poločas vyloučení (v hodinách) (7)

Srovnávací látka: hydrazon 3-formylriamccinu SV s 1 -amino-4-mmthClpiperazieem.

(6)

Nevyšší koncentrace účinné látky v krevní plasmě

Tabulka I

Příklad	Účinná látka	Antituberkulosní	FarměLokinetika
číslo	(I)	účinek	(2)	myá		krysa
		(3)	(4)	Í5)	(n)	(5)	(6)
		MIC 'Ug/ml	^50 mg/kg	t/2 h	C max ^ug/ml	t/2 h	c шах jug/rnl
1	piperidin	0,03	0,8	20	27,3	17,0	24,5
2	pyrrolidin	0,1	2,5	9,1	57,7	13,2	4,6
3	6-methylpiperidin	0,4	l	t4	22,6
4	5-ethylpiperidin isomer A	0,01	0,8	55,1	29,5
	В	0,03	1	44,6	26,4
5	piperidin; (IA) isomer A	0,2	3	69,3	t5	58,5	19,7
	В	0,4	2	66	38,8	44,7	16,4
	C	0,06	3	15	23,7
	D	0,06	3	25,1	33,6
6	perhydrochino1in isomer A	0,03		33,4	56,3
	В	0,007	40,9	34
7	1,2,3,4-tetrahydrochlnolin	0,06	4,5	32,2	24
8	thiomorfolin	0,2	8		72
9	N *-me thy1piperazin	ομ
	Rifampicin (7)	0,03	5,9	6	24,8	3,8	13,9

Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou podle vynálezu vyrábět o sobě známým, běžným obecným postupem tím, že se nechá reagovat 3-formylrifamycin obecného vzorce II

Rif-CH=O (II)' v němž

Rif má shora uvedený význam, nebo jeho funkční derivát, s N-arninopiperazinem obecného III

(III) v němž ^r' až R®, n, m, X a Ϊ m«jí. shora uvedené významy, načež se popřípadě, je-li žádoucí sloučenina vzorce I v chinonové formě, na sloučeninu vzorce I přítomnou v hydrochinonové formě působí oxidačním činidlem nebo/a jestliže je žádo^c^zí sloučenina obecného vzorce i v hydrochinonové formě, působí se na sloučeninu vzorce I příoonmou v chinonové formé redukčních činidel nebo/a sloučenina vzorce I p^oa^á ve volné formě se převedou na sůl nebo se sloučenina vzorce I uvolní ze své soli·

Reakce 3-foroylrifaoycinu vzorce II nebo jejího reaktivního funkčního derivátu s hydrazinem vzorce III se provádí o sobě známým způsobem, například podle shora citovaného amerického patentového spisu. Zejména se nechá reagovat volný 3-formflrifmycin SV a N-iaainnoiperazin vzorce III v přibližně ekvimolárním mnžství (nebo v jeho malém nadbytku) a výhodně v přítomnosti organického rozpouštědla, jako alkoholu, například methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, etheru s otevře rým řetězcem nebo cyklického etheru, například diethyletheru, 1,2-dimethoxyethanu nebo 1,2-diethoxyethanu, tetratydrofuranu nebo' dioxanu, alifatického esteru nebo amidu, například ethylacetátu popřípadě dimethylforaamidu, dále také dimettylsulfoxidu a acetooitrilu, nebo ve směsi těchto rozpouut&lel, při teplotách od asi -20 °C až do asi 50 °C, výhodně mmzi 0 °C a teplotou místnoati. N-aminoppperazinová složka vzorce III se může používat také ve formě adiční soli s kyselinou a báze se uvolní teprve in šitu přidáním bázické pomocné látky, jako organické soli s alkaicdým kovem, například přidáním octanu sodného nebo octanu draselného, nebo terciární organické báze, jako terciárního aminu, například trietyllminu, N-mithyllippt·idinu nebo N-ethУ.pipertdinu nebo N-mit^hlmooffoinu nebo také ^^^cyklické aromatické báze pyridinového typu a jeho hpmoPogů nebo ^lnoUnu. Také aldehydická složka vzorce II se může používat ve formě funkčního derivátu, například ve formě soli hydroihtopopvé formy výchozí látky vzorce II s alkalic^m kovem, nebo výhodně ve formě reaktivního derivátu s funkčně obošněnou aldehydicC^ skupinou, například ve formě sloučeniny obecného vzorce HA

Rif-CH=Z (IIA) v němž

Rif má shora uvedený význam a znamená zejména (Rif S) a

Z znamená oxyiminosCupiuu, N-substipovanou tiiopskupiou, ne^bsti^ovarnou nebo

N-(mono- nebo di^ubsíttovvanou hydrazpoo-^tklpiou nebo ttmikιlriazoootkuplou.

Subзsitutoty imtooskupioy a tydrazpopsCupiol jsou jednovazné uhlovodíkové zbytky vždy nejvýše s 8 atomy uhlíku jako zejména alkylové nebo cykloalkylové zbytky s nejvýše 7 atomy uhlíku, fenylový nebo benzylový zbytek, nebo analogické dvojvazné zbytky, které společně s atomem dusíku tvoří nasycený moPOOiУkiiký teterpcyClicCý kruh s 5 až 7 členy v kruhu a kterýžto kruh popřípadě obsahuje jeden přídavný heteroatom, jako kyslík, dvojvaznou síru, dusík nebo dusík, který je jednou substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodné jsou takové substitu^ty a jejich komminace, které p^í^1c^1i^;Jí snadno těkavé aminy popřípadě hydraziny, zejména takové, které mma! teplotu varu při atmosférickém tlaku nebo při sníženám tlaku nejvýše 60 °C, přičemž zvláště výhodnou skupinou je methylová skupina.

při pouuití takového derivátu aldehydlcké složky vzorce II se pracuje také o sobě známým způsobem analogicky podle mmtody, .která byla shora popsána pro volný aldehyd. Jestliže se složka II pouužje ve formě soli nebo ve formě báze, je výhodné upravit reakční směs na neutrální prostředí, například přidáním diHšÍ složky (N-αninopPperaziou III) ve formě adiční soli s kyselinou, nebo také opatrný^ přidáním kyseliny, Jako například karboxylové kyseliny, například octové kyseliny. Jestliže se aldehydická složka vzorce II používá ve formě derivátu s funkčně obměněnou lldehydtckpu skupinou, pak se pracuje účelně ve větším nadbytku bázické složky III, přičemž tato složka slouží současně jako rozpo^těd^.

Reakční podmínky, především teplota a tlak, se přitom upraví tak, aby se těkavé reakční produkty (například amin, popřípadě hydrazin,vzorce ZH₂), které se uvolňují výměnou,reakcí z výchozí látky vzurce II, kontinuálně odstraňovaly destilací z reakční směsi. Účelně se tlak sníží tak, aby teplota při oddestilovávání nepřesáhla asi 60 °C, výhodně nikoli asi 40 °C. Za podmínek se může provádět také výměna v inertním organickém rozpouštědle, jako v některém ze shora zmíněných, například v dimethylsulfoxidu.

Deriváty rifamyclnu obecného vzorce II, které se používají jako výchozí látky, jsou známými sloučeninami. Také sloučeniny obecného vzorce III jsou buá známé, nebo jsou dostupné obvyklými standardními postupy syntetické organické chemie. Tak se mohou bi- nebo tricyklické K-aminopiperaziny obecného vzorce III získat například nitrosací (například půso-bením kyseliny dusité uvolněné in sítu nebo působením N₂O^) příslušného N-nesubstituovaného bi- nebo tricyklického piperazinu dále uvedeného obecného vzorce VI a následující běžnou redukcí vzniklého nttroamlnu, například působením komplexního hydridu jako zejména lithiumaluminiumhydridu nebo katalytickou hydrogenací.

Bi- a tricyklické piperaziny obecného vzorce VI

(VI) v němž

4

R až R , m, η, X a Y mají shora uvedené významy a

W má význam definovaný pro a se mohou získat bud jednoduchou obecně použitelnou syntézou tím, že se ester mono- nebo bicyklické heterocyklyl-2-karboxylové kyseliny obsahující dusík obecného vzorce VII

-O-CO-CíT

(VII) v němž

R_q znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylovou nebo ethylovou skupinu, a m, η, X a Y mají shora uvedené významy, kondenzuje s případně substituovaným ethylenlminem obecného vzorce VIII

Ю

(VIII) v němž

4

R až R mají shora uvedené významy, a v získaném piperazonu obecného vzorce VI, v němž

R¹ až R⁴, m, η, X a Y mají shora uvedené významy a W znamená oxoskupinu, se tato oxoskupina přemění obvyklým způsobem na substituenty R^ a R⁸. Tato přeměna se provádí, když R? a R⁶ znamenají oba vodík, redukcí, například diboranem nebo komplexním hydridem, jako zejména litiumaluminiumhydridem. Jestliže jeden z obou symbolů a R^ znamená alkyl ovou skupinu, provádí se přeměna působením přísluěného organokovového činidla, jako působením alkyllithia nebo zejména alkylmagnesiumhalogenidu, například alkylmagnesiumchloridu nebo výhodně alkylmagnesiumbromidu, ve vhodném inertním organickém rozpouštědle. Jak známo, mohou se podmínky upravit tak, aby se získala ^geminální báze se dvěma alkylovými skupinami jako substituenty nebo aby se získal monoalkylový produkt. V posléze uvedeném případě je nutno primární meziprodukt vzorce VI, v němž W znamená alkylovou skupinu společně s hydroxylovou skupinou, ještě přídavně, například způsobem uvedeným shora pro oxoskupinu, dále redukovat. Výhodně se přitom pracuje analogicky za reakčních podmínek, které jsou uvedeny v následujících příkladech.

V primární reakční směsi získané při postupu podle předloženého vynálezu mohou být vedle sebe oba oxidační stupně konečného produktu, tj. 1,4-chinonová forma S-řady a 1,4-hydrochinonová forma SV-řady. Účelně se však izoluje veškerý produkt v pouze jedné jediné z obou forem, například v hydrochinonové formě. Účelně se tato směs, jak bude dále ještě blíže popsáno, převede na jednotný produkt tím, že'se pomocí redukce tvoří hydrochinonové forma (derivát rifamycinu SV) nebo se pomocí oxidace tvoří pouze chinonové forma (derivát rifamycinu S).

Případně prováděná přeměna postupem podle vynálezu získaného chinonu vzorce I (Rif S) na odpovídající hydrochinon (Rif SV) popřípadě podle vynálezu získaného hydrochinonu vzorce I (Rif SV) na chinon (Rif S) nebo převedení směsi obou typů sloučenin na jednotný produkt podle vynálezu se provádí redukcí popřípadě oxidací. Tato přeměna se může Drovádět s již izolovaným produktem nebo častěji se provádí výhodně ještě před izolací žádaného produktu. Redukce se může provádět působením redukčního činidla vhodného zejména к redukci chinonu na odpovídající hydrochinon, jako působením dithioničitanu nebo hydrogensiričitanu alkalického kovu, jako například dithioničitanu nebo hydrogensiřičitanu sodného, dále působením zinku a octové kyseliny nebo výhodně působením askorbové kyseliny. Oxidace se může provádět působením oxidačního činidla vhodného pro přeměnu hydrochinonu na příslušný chinon, jako působením vzdušného kyslíku, peroxidu vodíku, ferrikyanidu alkalického kovu, například ferrikyanidu draselného, persíranu ve formě soli, například působením amoniumpersulfátu. i?<?bo působením oxidu manganiČitého, přičemž se oxidace provádí výh-jdně za bázických podmínek. Chinony představovány většinou sloučeninami, které js.'u zbarveny fialově červeně, zatímco hydrochinony jsou obvykle zbarveny žlutě a jsou к dispozici v důsledku jejich snažší krystv.1 í z^ce.

Případně prováděná tvorba soli a uvolnění základních fo?m sloučenin vzorce I z jejich solí se provádí o sobě obecně známým běžným způsobem. Tak se hydrochinony převádějí na odpovídající soli s alkalickými kovy působením příslušné alkalicky reagující sloučeniny, zejména hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu. Soli se mohou přeměnit na volné deriváty hydrochinonu okyselením např. anorganickými kyselinami, zejména halogenovodíkovými kyselinami. Bázicky reagující reakční produkty vzorce I se mohou převádět na své adiční soli s kyselinami například působením kyseliny vhodné k tvorbě soli, jako některé ze shora uvedených. Obráceně se působením bázicky reagujících činidel, jeko působením hydroxidů, uhličitanů a hydrogenuhličitanů anorganických sloučenin nebo působením organických bází a iontoměničů, uvolní takováto bázická základní forma sloučeniny vzorce I. Vnitřní soli se tvoří například obvyklou acido-bázickou titrací až k dosažení neutrálního bodu popřípadě až k dosažení isoelektrického bodu.

Adiční soli nových sloučenin s kyselinami, jako například pikráty. moho sloužit také k čištění získaných sloučenin tím, že se volné sloučeniny převedou na své soli, ty se oddělí a ze solí se opět získají volné sloučeniny. V důsledku úzkého vztahu mezi sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí se v části předcházející jakož i v části následující rozumí pod volnými sloučeninami podle smyslu a podle účelu popřípadě také odpovídající soli.

Shora popsané reakční produkty vzorce I, výchozí látky vzorce III, jakož i meziprodukty se popřípadě získávají ve formě racemátů (tj. směsí dvou antipodů), směsí racemátů (tj. směs' dvou diastereomerních racemátů) a směsí diastereomerů (tj. směsí dvou takových diastereomerů, které navzájem nejsou antipody) a mohou se známým způsobem rozdělit na individuální antipody.

Směs racemátů vzniká zejména reakcí chirální reakční složky v racemické formě s další chirální reakční složkou, která je rovněž přítomna v racemické formě. Jestliže se jedna z reakčních složek použije v racemické formě a druhá se použije ve formě jednotlivého antipodu, jako je tornu převážně při postupu podle předloženého vynálezu, pak výsledkem je směs diastereomerů. Tyto směsi obou druhů lze rozdělit fyzikálními metodami, přičemž v prvém případě se izolují dva racemáty, v posléze uvedeném případě pak.dva individuální diastereomery, které nenáležejí k sobě. Z dělicích metod nutno uvést především frakční krystalizaci, dále také různé varianty adsorpční chromatografie a rozdělovači chromatografie, v případě snadno těkavých směsí také frakční destilaci a zejména plynovou chromatografií.

Nechá-li se při shora naznačených reakcích jako zejména při výrobě výchozích látek vzorce III reagovat racemické výchozí látka s achirální reakční složkou, pak se reakční produkt opět získá ve formě racemátů, který se může jak známo rozštěpit na individuální antipody teprve za současného použití chirálních pomocných látek nebo pomocných prostředků o sobě známými metodami.

Výhodná metoda spočívá v tom, že se racemické volná báze př-mění působením opticky aktivní kyseliny na směs diastereomerů dvou adičních solí s kyselinami, tato směs se rozdělí vhodnými fyzikálními metodami a každý individuální diastereomer . se odděleně přemění na své základné složky, tj. kyselinu a individuální antipod báze, o sobě známým způsobem například působením silnější kyseliny nebo báze.

Jako opticky aktivní kyseliny jsou vhodné například opticky aktivní aminokyseliny, zejména přirozeně se vyskytující alfa-aminokyseliny L-řady a jejich N-acylované deriváty, opticky aktivní vinné kyseliny, zejména D-vinná kyselina a její deriváty s esterifikovanými hydroxylovými skupinami, D- a L-mandlová kyselina, D-kafrkarboxylová kyselina, jakož i Dnebo L-kafr-1 0- sulfonová kyselina.

Předložený vynález se týká taká těch forem provedení postupu, při kterých se jako výchozí látky použije sloučeniny, která byla získána jako meziprodukt na libovolném stupni postupu a provedou se chybějící · stupně nebo se výchozí látka používá ve formě derivátu, například soli nebo se tvoří za reakčních podmínek.

Při postupu podle předloženého vynálezu se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám, které byly na začátku označeny jako zvláště cenné·

Vzhledem к popsaným farmakologickým vlastnostem nových sloučenin se předložený vynález rovněž týká použití účinných látek podle vynálezu samotných například spolu s pomocnými látkami, nebo v kombinaci s dalšími účinnými látkami, zejména s antibiotiky nebo chemoterapeutiky « jako prostředky к léčení infekcí, zejména takových infekcí, které jsou vyvolávány bacily tuberkulosy, Jakož i bakteriemi, zejména koky, jako shora uvedenými, a to jednak jako léčiva a jednak také jako desinfekční prostředky.

Při použití jako léčiva se účinné látky vyráběné podle vynálezu zpracovávají výhodné ve formě farmaceutických přípravků společně s běžnými farmaceutickými nosnými látkami nebo pomocnými látkami. Přitom se například teplokrevným s tělesnou hmotností asi 70 kg podává podle druhu, tělesné hmotnosti, stáří a individuálního stavu, jakož i v závislosti na způsobu aplikace a zejména také podle příslušné citlivosti původce choroby podává denní dávka od asi 50 do 1 000 mg.

Předložený vynález se dále rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují jako účinné látky sloučeniny vyráběné postupem podle předloženého vynálezu, jakož i způsobu jejich výroby.

U farmaceutických přípravků se jedná například o farmaceutické přípravky pro enterální, jako perorální nebo rektální, jakož i parenterální aplikaci teplokrevným· Odpovídající formy jednotkového dávkování, zejména pro perorální aplikaci, například dražé, tablety nebo kapsle, obsahují výhodně od asi 50 do asi 500 mg, zejména od asi 100 do asi 300 mg účinné látky společně з farmaceuticky použitelnými nosnými látkami nebo pomocnými látkami.

Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukry, například laktosa, sacharosa, mannitol nebo sorbitol, celulosové přípravky nebo/a fosforečnany vápenaté, například trikalr ciumfosfát nebo kalciumhydrigenfosfát, dále pojidla, jako zmazovatělý škrob za použití například kukuřičného škrobu, pšeničného Škrobu, rýžového škrobu nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulosa nebo/a popřípadě látky způsobující rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymethylovaný škrob, příčně zesítěný polyrinylpyrrolidon, agar, kyselina alginové nebo její sůl, jako alginát sodný.

Pomocnými látkami jsou především regulátory tekutosti a kluzné látky, jako například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako hořečnatá nebo vápenatá sůl stearové kyseliny nebo/a polyethylenglykol.

Jádra dražé se mohou opatřovat vhodnými povlaky popřípadě resistentními vůči účinku žaludeční štávv, přičemž se kromě jiného používá koncentrovaných roztoků cukrů, které popřípadě obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý. ' -_bc roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel, nebo к výrobě povlaků resistentních vůči účinku žaludeční šťávy, roztoků vhodných celulosových přípravků, jako ftalátu acetylcelulosy nebo ftalátu hydroxypropylmethylcelulosy. К tabletám nebo povlakům jader dražé se mohou přidávat barviva nebo pigmenty, například к identifikaci nebo к rozlišení různých dávek účinné látky.

Dalšími orálně použitelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké uzavřené kaplse ze želatiny a změkčovadla jako glycerinu nebo sorbitolu. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako laktosou, pojidly, jako Škroby, nebo/a lubrikátory, jako mastkem nebo hořečnatcu solí stearové kyseliny, a popřípadě se stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako v mastných olejích, parafinovém oleji nebo v kapalných polyethylenglykolech, přičemž se rovněž mohou přidávat stabilizátory.

Jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestáv-jí z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základová hmota pro přípravu čípků se hodí například přírodní neio syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly neio vyšší alkanoly. Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které obsOu^í ·kombinaci účinné látky se základovou hmotou. Jako základová hmota přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.

Pro parenterální aplikaci jsou vhodné především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve formě soli rozpustné ve vodě, dále suspenze účinné látky, jako odpooídající olejové injekční suspenze, přičemž ee používá vhodných lipofiltích rozpouštědel neio médií, jako mastných olejů, například sezamového oleje, nebo syntetických esterů mastných kyselin, například ethylesteru olejové kyseliny, neio triglyceridů, neio vodné injekční suspenze, které oisahují ve zvýšení viskozity, například natrimkarioxy^mth^hilc^e^l^j.osu, sorbitol neio/a dextran a popřípadě stahilizátory. Přitom může iýt účinná látka, popřípadě společně s pomocnými lá^tl^mL, pří^mna také ve formě lyo^lizátu a před parenterální aplikaci se tato látka převede do roztoku přidáním vhodných rozpouUtědel·

Farmmceutické přípravky podle předloženého vynálezu se mohou získávat o soiě známým způstbeb, napíří^kad iěinými mísícími, gran^íLačním., d^^vacími, rozpouStěcími · neio ^o^liz^ními postupy. Tak se mohou například farmaceutické přípravky pro orální aplikaci získat tím, ie se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje c směs, popřípadě grcnuját, pokud je to žádoucí neio nutné, se po přidání vhodných pomoccných látek zpracovává nc tci^ty neio nc jádra dražé.

Násseeuuící příklady shorc popsaný vynález Híže ilustrují, jeho rozsah všck v žádném případě neomezíí. Teploty jsou udávány ve stupních Ceesia, teploty tání nejsou korigovány· chrtmbtotgrCii nc tenké vrstvě se používá adsojrientu silikagelu c směs rozpouštědel je charakterizována oijemovými pom^y.

Příklad 1

Hyúrazon S-formylrifmycinu SV s S-abinopeг]hldгo-1H-pyli'do(1,2-a)plгazUaιm

K roztoku 5 ft S-forbylrifmlciuu SV ve 100 ml tttrlhyUrofirani se přidá rozotk 1,6 g 3-bmttPtrhlaro-11H·lpyia0ol( 1,2-a)pyrczinu v 10 ml tttra)'yUrtfiranu a směs se míchá při teplotě mí^s^r^c^o^i-i po doiu 6 minutjaž je podle chrobaaotrafit na tenké vrstvě spotřeiován veškerý S-formylrifmycin SV. Zc účelem zpracování se reakční roztok zChuutí ve vakuu a ziytek se vyjíme betlhfleιneЫtrideb. Organická fáze se promyje zředěiým vodným roztokem citrónové kyseliny, vysuší se c odpaří, se. Získá se surový h^rczo^ který krystalizaci z ethylacetátu skýtá oranžově červené krystaly sloučeniny uvedené v názvu, které zc rozkladu neostře tají.

Chhotm^,torra';t na · tenké vrstvě zc loojitd směsi bethyltnchltriUi c methcnolu v poměru 9 : 1 jako rozp^^iu^tědla Pf - 0,6.

limo trios tri spektrum negacivní): 14 = 862 (baOekuiární hmoonost vypočtena pro ^C47^C62^C4°1 ^z ?· >

A. Sodná sůl, sloučeniny uvedené v názvu, se získá tím, že se rozpuutí 3 g shora uvedeného volného hydrazonu v 10 ml aitxani, k roztoku se přidá roztok 0,929 g hy^drog®euuilčitcnu sodného v 10 ml vody c výsledný roztok se llofilizujt.

Oxidace nc .chinon

Roztok 2 g hydrazonu S-ftr^lrifbmlciui SV s S-abinoopehhlart1H--ylrdat 1J2-c)pyrazUneb (vlr^,tbený způsoiem popsaným shora) v 50 ml bethyltuchloriai se po doiu 2 intensivně míchá při teplot* místnosti s práškovým axidem manganiči tým, načež se pevné podíly odfiltrují a filtrát se odpaří к suchu. Získají se 2 g hydrazonu 3-formy lr i fámy cínu S s 3-aminoperhydro-1H-pyrido(1,2-a)pyrazinem ve formě amorfní modročerné pevné látky bez ostrého bodu tání.

Molekulární hmotnost (MH* = 861) podle hmotnostního spektra odpovídá teorii pro ^C46^H60^N4°12·

3-aminoperhydro-lH-pyrido(1,2-a)pyrazin, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

a) Nitrosace

Vodný roztok 5.86 g perhydro-1H-pyrido(1,2-a)pyrazinu (srov. Μ. E. Freed a A. R. Day: J. Org. Chem. 25. 2 108 (1960) se při teplotě 5 °C upraví přidáním koncentrované chlorovodíkové kyseliny na pH 1,1 a za chlazení na 0 až 5 °C se přikape roztok 3,18 g dusitanu sodného v 5 ml vody, směs se míchá další 2 hodiny při teplotě 5 až 10 °C a potom se upraví přidám ním asi 58 ml vodného 2N roztoku hydroxidu sodného na pH 13. Reakční směs se extrahuje 3 díly vždy po 80 ml ethylacetátu a spojené organické roztoky se vysuší síranem sodným a odpaří se. Olejovitý zbytek 66,76 g) se používá bez čištění pro příští reakční stupen.

b) Redukce

К míchané suspenzi 1,71 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu se při teplotě varu pod zpětným chladičem přikape roztok 6,76 g surového 3-nitrosoperhydro-1H-pyrido(1,2-a)pyrazinu (vyrobeného podle stupně a) ve 30 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá další 3 hodiny při teplotě místnosti a potom se к němu za chlazení ledem přidá 10 ml vodhého 2N roztoku hydroxidu sodného a potom 10 ml vody, načež se reakční směs dále míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Sraženina se odsaje a promyje se na filtru horkým isopropylalkoholem. Filtrát (veškeré podíly isopropylalkoholu) se odpaří ve vakuu, přičemž se získá žádaný 3-aminoperhydro-1H-pyrido(1,2-a)pyrazin (6,68 g) ve formě světle žlutě zbarveného oleje v čistotě postačující pro shora popsanou tvorbu hydrazonu.

Příklad 2

Hydrazon 3-fonnylrifamycinu SV s 3-aminoperhydropyrrolo(1,2-a)pyrazinem

К roztoku 2 g 3-formylrifamycinu SV ve 200 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 1,94 g 3-aminoperhydropyrrolo(1,2-a)pyrazinu v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti až je podle chromátografie na tenké vrstvě veškerý 3-formylrifamycin spotřebován. Za účelem zpracování se reakční roztok zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme methylenchloridem. Organická fáze se dvakrát promyje vodným roztokem citrónové kyseliny poté se vysuší a odpaří se. Zbude surový hydrazon, který krystalizací z etheru poskytuje oranžově červené krystaly sloučeniny uvedené v názvu. Teplota tání nad 210 °C za pomalého rozkladu.

Choromatografie na tenké vrstvě (za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1): Rf = 0,55.

Hmotnostní spektrum (DCl/CH^, negativní): M” = 848 (molekulární hmostnost vypočtená pro ^C45^H60^N4°I2 = S⁴⁰’·

Za účelem výroby 3-aminoperhydropyrrolo(1,2-a)pyrazinu, který se používá jako výchozí látka, se může postupně nitrosovat a redukovat například perhydropyrrolo(1,2-a)pyrazin (srov. Μ. E. Freed a A. R. Day: J. Org. Chem. 25. 2 108 (1960) a R. L. Peck a A. R. Day:

J. Heterocyclic Chem. 6, 1 til (1963) podle příkladu 1, příprava a) a b).

Příklad 3

Hydrazon 3-form^rlrifimycinu SV s 3-amino-e-met,hylperhydro-1H-pyrido( 1,2-a) pyrazinem

K roztoku 2 g 3-formylrffamycinu SV ve 100 ml tetany drof uranu se přidá roztok 1,86 g 3-amino-θ-meУУyУperrd’riro-1Pyrrri(lo( 1,2pa)yyraziil v 10 ml tetrařydrof uranu a směs se míchá 10 minut při teplotě až je podle cУrtma0tgramu na tenká vrstvě spotřebován veškerý SV. Za účelem zpracování se reakční roztok zahuutí ve vakuu a zbytek se vyjme m^e^!^y^r.en(^l^;Lor^i^c^<^m. Organická fáze se dvatoát promyje zředěrým vodným roz^kem citrónové kyseliny, vysuší se a odpí^í se. ZP ;ká 3e surový hydrazon, který se rozdělí chromatoorsUí na silikogelu na dva individuální stereoioomery· Tyto stereoioomery se dále čistí krystalizaci ze směsi acetonu, etheru a hexanu

Oba isomery mají (FAB, yooitivní): MH* (mooelkilární hmotnost analogické ^οο^^^ηί spektrum:

= 877 vypočetná pro С47Нб4^4°12 = 867).

Isomer A: teplota tání 183 až 192 chromatotrafie na tenké Rf = 0,58

Isomer B: teplota tání 166 až 190 °C (rozklad);

vrstvě (směs meehyyenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1):

°C (pozvolný rozklad); chromatooreďie na tenké vrstvě (směs meetyУ.enc^У.oridu a methanolu v poměru 9 : 1): Ri = 0,55.

Za účelem výroby 3-amino-8-methylp(trhydrop1H-pyrldoí 1,2pt)yrrtzliu, který se používá jako výchozí látka, se může například postupně nitrosovat a redukovat 8-methylperУydrop1Hppyridoo1,2pt)yrrtzii podle příkladu 1, příprava a) a b). Posléze uvedená sloučenina se může získat z ethyl^te™ 2-methhr-6-yiyeridinkаrboxrltvé kyseliny postupem, který popsal. Freed a Day, J. Org. Chem. 25. 2 108 (1960).

Příklad 4

Hydrazon 3-formylrifmycinu SV s 3-αminioP-phУylyerУy<dr.(-IH-pprl·do( 1,2pα)yrrazieem

K roztoku 3 g 3-formylriaamrciiu SV ve 100 ml tetrse přidá roztok 1,41 g t·pamitю-7-yrhyeryrdrtro-1lУ.ryгido( 1,2pt)yrrtziiu v 10 ml tttra^ydrtf uranu a směs se míchá při teplotě místnooti po dobu 20 minut až je podle chromát o rrďie na tenké vrstvě spotřebován veškerý 3-forraylrif mycin SV. Za účelem zpracování reakčního roztoku se reakční roztok zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme meehylenchloridem. Organická fáze se dvakrát promyje zředěným vodným roztokem citrónové kyseliny, pak se vysuší a odysaří se. Získá se surový hydrazon, který se chromátografováním na 200 g rozdělí na 2 anoofní itereoitomerr sloučeniny uvedené v názvu. Oba isomery mail analogické Уmo(.лititií spektrim.

(FAB, neg^vní): (M-H)~ = 889 (mooeiniuární hmoonost vypočtená pro ¢48^6¾°½ 2 ~ 890).

Isomer A: teplota tání: 173 chromato(r8afLe na měru 2 : 1): Rf = až 177 °C (rozklad);

tenké vrstvě (za pouHtí směsí t0hrltcetátu a cyklohexanu v po0,19

Isomer 3: teplota tání: 173 cyrtmatot;rafit na měru 2 : 1): Rf = až 180 °C (rozklad);

tenké vrstvě (za použití směsi ethylu·^·^^ a cyklohexanu v po0,31

Za účelem výroby 3-amino-7-ethylperhydro-1H-pyrido(1,2-a)pyrazinu, který se používá jako výchozí látka, se může například postupně nitrosovat a redukovat 7-ethylperhy4ro-1H-pyrido(i,2-a)pyrazin podle příkladu 1, .příprava a) a b). Posléze uvedená sloučenina se může získat z ethylesteru 3-ethyl-6-piperidinkarboxylové kyseliny postupem, který popsali Freed a Day, J. Org. Chem. 25. 2 108 (1960).

Příklad 5

Hydrazon 3-formylrifamycinu SV a J-amino-2T?methylperhydro-1H-pyrido( 1 ,2-а)ругаг1пет

К roztoku 20 g 3-formylrifamycinu SV v 500 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 5,8 g 3-amino-2-methylperhydro-1H-pyrido(I,2-a)pyrazinu ve 20 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti až je podle chromatogramu na tenké vrstvě spotřebován veškerý 3-formylrifamycin SV. Za účelem zpracování se reakční roztok zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme methylenchloridem. Organická fáze se dvakrát promyje zředěným vodným roztokem citrónové kyseliny, vysuší se a odpaří se. Získá se surový hydrazon, který se rozdělí sloupcovou chromatografií na 1,5 g silikagelu na 4 stereoisomerу (А, В, C a D) sloučeniny uvedené v názvu. Všechny isomery mají analogické hnotnostní spektrum (FAB, negativní): (M-H)’ = 875 (molekulární hmotnost vypočtená pro C^yH^N^O^ = 076).

Tyto isomery jsou charakterizovány následujícími daty. Chromatografie na tenké vrstvě se provádí za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako rozpouštědlového systému: Isomer A: teplota tání 176 až 102 °C (rozklad);

Rf = 0,44

Isomer В : teplota tání 172 až 178 °C (rozklad);

Rf - 0,41

Isomer C: teplota tání 155 až 190 °C (ruzklad)

Rf = 0,35

Isomer D: teplota tání 170 až 190 °C (rozklad)

Rf = 0,32)

Sodná sůl isomeru В se tvoří tím, Že se k. roztoku 2,5 g isomeru В přidá vodný roztok 0,24 g hydrogenuhličitanu sodného a roztok se lyofilizuje.

Za účelem výroby 3-amino-2-methylperhydro-1H-pyrido(1,2-a)pyrazinu, který se používá jako výchozí látka se může postupně nitrosovat a redukovat například 2-methylperhydro-1H-pyrido(1,2-a)pyrazin (srov. C. Winterfeld a G. Gierenz: Chem. Ber. 92. 240 (1959) podle příkladu 1, příprava a) a b).

Příklad 6

Hydrazon 3-formylrifamycinu SV s 3-aminoperhydro-1H-pyrazino(1,2-a)chinollnem

К roztoku 5 g 3-formylrifamycinu SV ve 150 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 3,48 g 3-aminoperhydro-1H-pyrazinu(1,2-a)chinolinu v 10 ml tetrahydrofuranu a směs míchá při teplotě místnosti po dobu 5 minut až je podle chromatografie na tenké vrstvě spotřebován veškerý 3-formylrifaroycin SV. Za účelem zpracování se reakční roztok zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme methylenchloridem. Organická fáze se dvakrát promyje zředěným vodným roztokem kyseliny citrónové, vysuší se a odpaří se. Zbude surová směs 4 stereoisomerních hydrazonů, ze které se v Čisté formě izolují sloupcovou chromatografií na 200 g silikagelu 2 stereoisomery (A a B) sloučeniny uvedené v názvu. Oba isomery mají analogické hmotnostní spektrum (FAB, negativní): (M-H)~ = 915.

(Molekulární hmotnost vypočtená pno = 916).

Isomer A: teplota tání 165 až 170 °C (rozklad);

Rf = 0,5

Isomer B: teplota tání 168 až 180 °C (rozklad); .

Rf = 0,42

C^h·omoaolrafie na tenké vrstvě se provádí za použití směsi meethy.enclhoridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako rozpouětědeového systému.

Za účelem výroby 3-aminoperlhyiro-1H-ppyraZno( 1,2-a)chinolinu, který se používá jako výchozí látka, se může postupně nitrosovat a redukovat například eerhydro-1H-pey^ιazinu( 1,2-a)chinolin postupem podle příkladu 1, příprava a) a b). Posléze uvedená sloučenina se může získat z 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-perrainu(1,2-a)chinolinu (srovn. švýcarský patentový spis č. 498 849) katalytickou hydrogenací na oxidu platlčltém v ledové kyselině octové.

Příklad 7

Hydrazon 3-foriaylrifmycinu SV s 3-aminOlP,3,4,4a,5,6-hexthyrrop1H-pyrazioo(l_>2-a)chioll0nem

K roztoku 2,5 g 3-formylriaamycinu SV v 50 ml tetrahydrofurEnu ee přidá roztok 0,57 g 3-aminoo2,3,4,4a,5,6-hexahydrop1H-perrainu((12-a)chinllinu v 10 ml tetraJydrof uranu a směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě míítnooti až je podle chromaaoogafie na tenké vstvě spotřebován veškerý 3-formylrifamycío SV. Za účelem zpracování se reakční roztok zahustí ve vakuu э zbytek se vyjme mmethylenchloridem. Organická fáze ee dvatarát promyje zředěrým vodným rozookem citrónové kyseliny, vysuší se a odpaří se. Zbude surový ^drazm, který krystalizací ze směsi etheru a hexanu skýtá krystalickou sloučeninu uvedenou v názvu. Teplota tání 173 až 180 °C (rozklad). ΟήόιιιοΕο^ιΓ ie na tenké vrstvě za pocítí směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1: Rf = 0,60. Hmolnoosní spektrtm (DCl/ОНд, negativní): M“ = 919.

Mo0leužární hmoonost vypočtené pro ^C50^H62^C4°12 = ⁹¹⁰·

Za účelem výroby 3-tminol2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazinu( 1 ,2pa)chiooliou, který se používá jako výchozí látka, se postupné nit^i^osuje a redukuje například 2,3,4,4a, 5,6phexahydroplH-pyraízind (srov. švýcarský patentový spis č. 498 849) podle příkladu 1, příprava a) a b).

Příklad 8

Hyyrazzonl-formylrifemycln SV s 6-aminolperhУrolyгazolo(2,l-c)pepthiaz0nem

K roztoku 3 g 3-formylrffamyciou SV v 50 ml tetahydrofuranu se přidá roztok 1,0 g 6paminoppehyУroleУraz0o( 2,1-c)-p-thíaiiOž v 10 ml tetr íhydrof uranu a reakční směs se míchá při teplotě míítnosti po dobu 10 minut až je podle chromaao^afie na tenké vrstvě spotřebován veškerý 3-foroylrífmycio SV. Za účelem zpracování se reakční roztok zaimtí ve vakuu a zbytek se vyjme meet^^^nemuidem. Organická fáze se dvatoát promyje zředěrým vodným roztokem citrónové kyseliny, vysuší se a odpítfí se. Zbude surový hydrazon, který krystaLizací ze směsi acetonu, ehteru a hexanu sk/^á krystalickou sloučeninu, uvedenou v názvu· Teplota tání 173 až 181 °C (rozklad). ChrommtooarЭfíe na tenké vrstvě za eoužití směsi meetylenclhloridu a methanolu v poměru 9 : 1: Rf = 0,71.

H^ooooCs!^:! spektrum (FAB, negativní): (M-H)~ = 879 Иo0leužároí hmoonost vypočtená pro C45H6qN₄°12S = 880·

Za účelem výroby rpaminoperhydrleyrazoll(2,1-c)-epthiaiiOž, který se používá jako výchozí lá^ka, se může například postupně nitrosovat a redukovat eerhydropeyazz0o (2,1-c)-p-thiazin postupem podle příkladu 1, příprava a) a b). Pssléze uvedená sloučenina se může získat z ethylesteru thiomorfolin-2-karboxylové kyseliny postupem, který popsali Freed a Day, J. Org. Chem. 2£, 2 108 (1960).

Příklad 9

Hydrazon 3-formylrifamycinu SV э 3-amino-6-meihylperhydro-1H-pyrazino(1,2-a)pyrazinem

К roztoku 3 g 3-formylrifamycinu SV ve 100 ml tetrahyčrofuranu se přidá roztok 2,04 g 3T*amino-6-methylperhydro-1H-pyrazino(1,2-a)pyrazinu v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti až je podle chromatografie na tenké vrstvě spotřebován veškerý 3-formylrifamycin SV. Za účelem zpracování se reakční roztok zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme methylenchloridem. Organická fáze se dvakrát promyje zředěným vodným roztokem citrónové kyseliny, vysuší se a odpaří se. Získá se surový hydrazon, který krystalizací ze směsi acetonu a etheru skýtá krystalickou směs dvou stereoisomerů sloučeniny uvedené v názvu, která taje při 170 °C (rozklad). Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 ukazuje na přítomnost dvou produktů o hodnotách - 0,47 a Rf_B = 0,41.

Hmotnostní spektrum (FAB, negativní): (М-Η)” = 876. Molekulární hmotnost vypočtená pro ^С4б^НбЛ°12 = ⁸⁷⁷ ‘

Za účelem výroby 3-amino-6-methylperhydro-1H-pyrazinu(1,2-a)pyrazinu, který se používá jako výchozí látka, se může například postupně nitrosovat a redukovat 6-methylperhydropyrazinu(1,2-a)pyrazin (srov. H. J. Beim a A. R. Day: J. Heterocycklic Chem. 14. 307 (1977) postupem podle příkladu 1, příprava a) a b).

Příklad 10

Hydrazon 3-formylrifamycinu SV s 3-amino-6-isobutylperhydro-1H-pyrazino (1,2-a)pyrazinem

К roztoku 3 g 3-formylrifamycinu SV ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 1,73 g 3-amino-6-isobutylperhydro-1H-pyrazino(1,2-a)pyrazinu v 10 ml tetrahydrofuranu a reakční směs ee míchá při teplotě místnosti po dobu 60 minut až je veěkerý 3-formylrifamycin SV podle chromatografie na tenké vrstvě spotřebován. Za účelem zpracování se reakční rnátok zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme methylenchloridem. Organická fáze se dvakrát promyje zředěným vodným roztokem citrónové kyseliny, vysuší se a odpaří se. Získá se surový hydrazon, který sloupcovou chromatografií na 200 g silikagelu skýtá čistou sloučeninu uvedenou v názvu o teplotě tání 163 až 170 °C, (rozklad). Chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1: Rf = 0,42. Hmostnostní spektrum (FAB, negativní): (M-H)~ = 918.

Molekulární hmotnost vypočtená pro ^C49^H69^N5°12 ^{1 919}

Za účelem výroby 3-amino-6-isobutylperhydro-1H-pyrazinu( 1,2-a)pyrazinu, která se používá jako výchozí látka se může například postupně nitrosovat a redukovat 6-isobutylperhydro-1H-pyrazinu(I,2-a)pyrazin, vyrobený podle H. J. Beima a A. R. Day: J. Hetorocyclic Chem. 14. 307 (1977) postupem podle příkladu 1, příprava a) a b).

Příklad 11

Hydrazon 3-formylrifamycinu SV s 3-amino-6-cyklopentylperhydro-1H-pyrazino(1,2-a)pyrazienm

К roztoku 3 g 3-formylrifamyc<ru SV v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 1,8 g

3-amino-6-cyklopftntylperhydro-1H-pyrazino(1,2-a)pyrazinu v 10 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti až je podle chromatografie na tenké vrstvě veškerý 3-formylrifamycin SV spotřebován. Za účelem zpracování se reakční roztok zahustí ve vakuu a zbytek зе vyjme methylenchloridem. Organická fáze se dvakrát promyje vodným roztokem citrónové kyseliny vysuší se a odpař-. Získá se surový hydrazon, který skýtá chromatografií na 200 g silikagelu sloučeninu uvedenou v názvu.

Hmotnostní spektcum (FAB, negativní): (М-Η) = 930. Molekulární hmotnost vypočtená pro ^5θ^9^5θ12 ~ $31Za účelem výroby 3-amino-6-cyklopentylperhydro-1H-pyrazino(1,2-a)pyrazinu, který se používá jako výchozí látka, se může například postupně nitrosovat a redukovat 6-cyklopentylperhydro-1H-pyrazino(1,2-a)pyrazin, (arov. H. J. Beim a A. R..Day: J. Heterocyclic Chem.

14. 307 (1977), postupem podle příkladu 1 příprava a) a b).

Příklad 12

Hydrazon 3-formylrifamycinu SV s 6-aminoperhydropyrazino(2,1-c)-p-oxaziuem

К roztoku 3 g 3-formylrifamycinu SV ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 1,94 g

6-aminoperhydropyrazino(2,1-c)-p-oxazinu v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti, až je podle chromatografie na tenké vrstvě spotřebován veškerý 3-formylrifamycin SV. Za účelem zpracování se reakční roztok zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme methylenchloridem. Organická fáze зе dvakrát promyje zředěným vodným roztokem citrónové kyseliny, vysuší se a odpaří se. Získá ae surový hydrazon, který krystalizaci ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu skýtá oranžově Červené krystaly sloučeniny uvedené v názvu. Hmotnostní spektrum (FAB, negativní): (М-Η) = 863.

Molekulární hmotnost vypočtená pro ^C45^H60^N4°13 = ⁸⁶⁴ *

Za účelem výroby 6-amlnoperhydropyrazino(2,1-c)-p-oxazinu, která se používá jako výchozí látka se může například postupně nitrosovat a redukovat perhydropyrazino(2,1-c)-p-oxazin postupem podle příkladu 1, příprava a) a b). Posléze uvedená sloučenina se může získat z ethylesteru morfolino-2-kaboxylové kyseliny postupem, který popsali Freed a Day, J. Org. Chem. 21, 2 108 (1960).

Příklad 13

Hydrazon 3-formylrifamycinu SV a 3=amino-7-methoxyperhydro-1H-pyrído(1,2-a)pyrazlnu

К roztoku 3 g 3*formylrifamycinu SV ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 1,37 g 3-amino-7-methoxyperhydro-1H -pyrido(1,2-a)pyrazinu v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se .míchá 60 minut při teplotě místnosti až je podle chromatografie na tenké vrstvě veškerý 3-formylrifamycin SV spotřebován. Za účelem zpracování se reakční roztok zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme methylenchloridem. Organická fáze se dvakrát promyje zředěným vodným roztokem citrónové kyseliny, vysuší se a odpaří se. Získá se surový hydrazon, který sloupcovou chromatografií na 200 g silikagelu skýtá čistou sloučeninu uvedenou v názvu. Hmotnostní spektrum (FAB, negativní): Uí-Н)” = 891.

Molekulární hmotnost vypočtená pro « 892.

Za účelem výroby 3-amino-7-methoxyperhydro-1H-pyrido(1,2-a)pyrazinu, který se používá jako výchozí látka, se může například postupně nitrosovat a redukovat 7-methoxyperhydro-1H-pyrido(1,2-a)pyrazin postupem podle příkladu 1, příprava a) a b). Posléze uvedená sloučenina se může získat z ethylesteru 2-methoxy-6-piperidinkarboxylové kyseliny postupem, který popsali Freed a Day, J. Org. Chem. 25. 2 108 (1960).

Příklad 14

Kapsle, které obsahují 250 mg 3-formylrifamycinu SV s 3-aminoperhydro-1H-pyrido(1,2-a)pyrazinem, se mohou vyrábět například následujícím způsobem:

250 g g

Složení (pro 1 000 kapelí):

hydrazon 3-formylrifamycinu SV s 3-aminoperhydro-1H -pyrido(1,2-a)pyrazinem kukuřičný škrob

50,0 polyvinylpyrrolidon

15,0 horečnatá sůl stearové kyseliny

5,0 ethanol podle potřeby

Účinná látka a kukuřičný škrob se smísí a směs se zvlhčí roztokem polyvinylpyrrolidonu v 50 g ethanolu* Vlhká hmota se potom protlačí sítem s velikostí otvorů 3 mm vysuší se při 45 °C. Suchý granulát se protluče sítem o velikosti otvorů 1 mm a přimísí se 5 g hořečnaté soli stearové kyseliny. Směs se potom po Částech 0,320 g plní do zasouvacích kapslí velikosti 0.

Analogickým způsobem se vyrobí kapsle obsahující tlivého produktu z příkladů 2 až 13.

ekvivalent účinné dávky každého jedno-

Claims (16)

1. PŘEDMĚT V Y NÁ

   LEZU

   1. Způsob výroby nových polycyklických hydrazonů obecného vzorce I (I) v němž

   R¹, R², R*\ R^, _a znamenají atom vodíku nebo nejvýše dva a 1 až 4 atomy uhlíku, z nich alkylovou skupinu znamená celé číslo od 0 do 3, znamená celé číslo od 1 do 4, přičemž nů v kruhu, kruh В sestává z 5 až 8 čleznamená alkylidenovou skupinu s skupinu nebo alkoкушеthylenovou xylové části, atomy uhlíku, benzylidenovou

   1 až 5 skupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku v alko

   1 až 5 atomy uhlíku, alkoxymethyznamená alkylidenovou skupinu s lenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, oxyskupinu, thioskuplnu nebo popřípadě substituovanou iminoskupinu vzorce -N(R)-, kde

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu з 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, nebo společně znamenají monocyklickou 1,2-cykloalkylenovou skupinu s 5 až

   8 Členy v kruhu nebo o-fenylenovou skupinu, a

   Rif znamená zbytek rifamycinu parciárních vzorců Rif S popřípadě Rif SV

   CH₃ (Rif S) popřípadě

   OH OH |

   CH₃CO CH₃ CH₃ CH₃

   X

   I ; i

   CH₃O_v/\ OH OH

   I ^CH3 i

   \*3^С\ o^x ó-č—со он

   I сн₃ (Rif SV) jakož 1 jejich solí, vyznačující se tím, že oe na 3-formylrifamycln obecného vzorce II

   Rif-CH =0 (II) v němž

   Rif má shora uvedený význam,

   r.eh > na Jeho funkční derifát působí N-aminopiperazinem obecného vzorce III t v němž (III) ^r1 . až ^r6 , n, m, X a ^χ mají shora uvedené významy, načež se ^p -.. ‘ipadě, je-li žádoucí sloučev nina vzorce I v chinonové formě, působí na sloučeninu vzorce . přítomnou v hydrvchinvnvvé formě oxidačnta činidlem nebo/a je-li žádoucí sloučenina vzo·^·:·-,· I v hydrochinonové formě, působí se na sloučeninu vzorce I přítomnou v chinonové formě redukčním činidlem nebo/a sloučeninavzorce I přítomná ve volné formě se převede na sůl nebo se sloučenina vzorce I uvolní ze své soli·
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovVdiaící sloučeniny obecných vzorců II a III za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž m znamená číslo 0 až 3 a n znamená číslo 1 až 4, přičemž každý ze zbytků a odděluje piperazinový kruh A od ayfexilu X popřípadě X nejvýše 2 atomy uh.íku, nejvýše jeden ze sym^bol^{ů r1} a^{ž r6} má význam rozdHný od vodíku a znamená metalovou, nebo e^thylovou skupiny ^χ znamená ethylidenovou skupinu nebo methylenovou skupinu, zatímco X znamená alkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uh.íku v alkoxylové části, oxyskupinu (—0—), thioskupinu (-3-), iminoskupinu (-NH-) nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku subiBtl.u^(^v^8n^ou iminoskupinu nebo X a X společně znameeiLnjí 1,2-cyklohexylenovou skupinu nebo o-fenylenovou skupinu, a Rif má význam uvedený v bodě t.
3. 3· Způsob podle bodu 1, vyzm^uící se tím, že se jako výchozí látky potají odpovídsaící sloučeniny obecných vzorců II a III za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž m znamená ^slo ⁰ a n v pMméa ztytku Cjj znamená ^slo ¹ a^ž 4 nejvýše ' jedan ze symbolů ^r1 až ^R® znameta jinou sku^pinu ne^ž vodík ·a v Umto ^případě znamená methylovou sku^n^ jeden ze symbolů X a X znamená methrleniviu skupinu, zatímco druhý znamená ethylidenovou skupinu, propylidenovou skupinu, al^k^oxy^c^ith;yle^n^ovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové' části nebo methylenovou skupinu nebo X a X zna^ee^nají společně 1,2-cyklohnxylnnovou skupinu nebo i-fenylenoviu Skupinu, a Rif má význam uvedený v bodě 1 .
4. 4· Způsob podle bodu 1 , vyzn^i^ící se tím, že se jako výchozí látky pou^jí odpovídsaící sloučeniny obecných vzorců II a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž m a n znamenal nezávisle na sobě číslo 1 až 3, přičemž zbytky (^H^ a %^®2n °^dd*^lu^ piperazinvvý kruh A vd symbolu X popřípadě X vžiy jedním atomem uhlíku, nejvýše jeden ze symbolů ^R' a^{ž r6} má jiný význam ne^ž vodík a v tomto ^přípa^dě znamená metalovou skupinu, ^X znamená ethylidenovou . skupinu nebv methylenovou skupinu, zatímco X znamená oxyskupinu, thioskupinu nebo iminoskupinu, přičemž iminoskupina je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až

   4 atomy uhlíku, cylktvalkylvívu skupinou s 5 až ’ 8 atomy uhlíku nebv fenylovou skupinou, a Rif má význam uvedený v bviě 1.
5. 5. Způsob podle bodu 1, νγχη^^ί^ se tím, že se jako výchozí látky pouužjí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III za vzniku hyisazonu 3-fvrmУLrifадycinj SV nebv

   5 s 3-aminoperihyLso-1H-pyrido( 1,2-a) pyraznnem.
6. 6. Způsob podle bvdu 1, vyznaluící se tím, že se jako výchozí látky potají odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III za vzniku hydra zónu 3-101^1^^1^ inu SV nebv S s 3-aminnpenihriivyrrill(1,2-a)pyraznnem.
7. 7. Způsob podle bvdu 1, v;yzlnčující se tím, že se jako výchozí látky pobíjí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III za vzniku hydrazonu 3-formϊУ.rifamrcinj SV nebv S s 3-amino-8-methylperhydro-1H-pyrido( 1 , 2-a)pyraz*Ínem.
8. 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II а III za vzniku hydrazonu l^formylrifamycinu SV nebo S s 3-amino-7-ehtyl-perhydro-1H-pyridoí1,2-a)pyrazlnem.
9. 9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použjjí odpovída- ⁴ jící sloučeniny obecných vzorců II а III za vzniku hydrazonu 3^fonnylrifaniycinu SV nebo S s 3-amino-2-methylperhydro-1H-pyrido(1,2-a)pyrazinem.

   ¹
10. 10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tín, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II а III za vzniku hydrazonu 3-formylrifamycínu SV nebo S s 3-aminoperhydro-1H-pyrazinof1,2-a)chinolinem.
11. 11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vaorcůll а III za vzniku hydrazonu 3-formylrifamycinu SV nebo S s 3-amino-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino(1,2-a)chinolinem.
12. 12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II а III za vzniku hydrazonu 3-formylrifamycinu SV nebo S s 6-aminoperhydropyrazolo(2,1-c)-p-thiazinem.
13. 13. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II а III za vzniku hydrazonu 3-fonnylri fámy cínu SV nebo S s 3-amino-6-R-perhydro-ΙΗ-pyrazino (1,2-a)pyrazinem, v němž R znamená methylovou skupinu, isobutylovou skupinu*nebo cyklopenJtylovou skupinu.
14. 14. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a 111 za vzniku hydrazonu 3-formylrifamycinu SV nebo S s 6-

    4 -aminoperhydropyrazolo(2,1-c)-p-oxazinem.
15. 15. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpoví- * dající sloučeniny obecných vzorců II а III za vzniku hydrazonu 3-formylrifamycinu SV nebo

    S s 3-amino-7-methoxyperhydro-1H-pyrido(1,2-a)pyrazinem.
16. 16. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II а III za vzniku sloučeniny vzorce I definované v některém z bodů 1 až 15 nebo její farmaceuticky použitelné soli s alkalickým kovem, která se odvozuje od rifamycinu SV.