CS243153B1 - Způsob výroby 176 alkoxy-2-naftyl/-1-alkanolů - Google Patents

Abstract

Způsob výroby 1-(6-alkoxy-2-naftyl)-1- -alkanolů obecného vzorce I, kde R značí methyl nebo ethyl, R1 značí až C2 alkyl spočívá v tom, že se na halogenfenon obecného vzorce II, kde R a R1 má shora uvedený význam působí komplexním hydridem a v jednom stupni se odredukuje halogen a zredukuje keton na alkohol v prostředí organického rozpouštědla v ekvimolárním poměru složek 1:2 až 4 při teplotě 35 °C až teplotě varu rozpouštědla, načež se po rozložení reakční směsi vodná fáze extrahuje organickým rozpouštědlem, spojené organické podíly se odpaří a produkt obecného vzorce I se čistí jednoduchou krystalizací. Vynález je využitelný při výrobě léčiv na bázi arylalkanových kyselin s protizánětlivými účinky a při výrobě insekticidů, které jsou součástí pyretroidů.

Description

Vynález se týká způsobu výroby 1-(6-alkoxy-2-naftyl)-1-alkanolů obecného vzorce I, kde R značí methyl nebo ethyl, R^ značí alkyl obsahující 1 až 2 atomy uhlíku. Uvedené sloučeniny obecného vzorce I jsou důležitými meziprodukty při výrobě 2-(substituovaných aryl)alkanových kyselin.

Sloučeniny tohoto typu nalezly široké uplatnění v humánní medicíně jako léčiva s protizánětlivými, analgetickými a antipyretickými účinky. Např. v US patentu č. 3 904 682 je popsána kyselina 2-(6-methoxy-2-nafty1)propionová, která je známá jako účinná látka léčiva Naproxen. Podobné sloučeniny jsou popsány v belgickém pat. č. 747 812. Kromě toho, některé kyseliny tohoto typu jsou součástí insekticidních přípravků pyrethroidního typu.

Podle známého stavu techniky se doposud látky obecného vzorce I, kde R značí methyl a r! značí methyl nebo ethyl, připravovaly redukcí 6-methoxy-2-naftyl-methyl(ethyl)ketonu. Jako redukční činidlo bylo použito isopropylátu hlinitého v prostředí isopropylalkoholu (J. Chem. Soc. 1955, 2 398), nebo katalytické hydrogenace za použití oxidů mědnatochromitých (Cu_xCr_yO_z) za zvýšené teploty a tlaku. V prvním případě je nevýhodou postupu práce s isopropylátem hlinitým, v druhém případě (viz J. Org. Chem. 19, 1 205 (1954)) to, že při nedodržení reakčních podmínek vznikají nežádoucí vedlejší produkty, které se z reakční směsi těžko odstraňují. Další nevýhodou je práce za zvýšeného tlaku a teploty v tlakových nádobách, která vyžadují zvláštních bezpečnostních zařízení.

Další způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde R=R¹⁼CH₃ je chráněn US patentem č. 3 651 106, kde se výchozí 6-methoxy-2-naftyl-methylketon redukuje borohydridem sodným v ethanolu a produkt izoluje z reakční směsi extrakcí etherem.

V průmyslovém měřítku vyžaduje použití etheru jako rozpouštědla zvláštní bezpečnostní opatření a konstrukci relativně složitých zařízení. Společnou nevýhodou přípravy alkoholů vzorce I, kde R značí methyl a R^ je methyl nebo ethyl, podle výše uvedených postupů, je nesnadná příprava výchozích fenonů, která spočívá ve Friedelově-Craftsově acylaci 2-methoxynaftalenu v nitrobenzenu (viz např. Org. Synth. 53, 5 (1973), J. Chem. Soc. 1966, 181).

Použití nitrobenzenu jako rozpouštědla přináší řadu problémů z hlediska bezpečnosti práce (toxicita) i ekologie (čištění odpadních vod). Mimoto vznikají při reakci vedlejší nežádoucí látky, které se od žádaného fenonu nesnadno odstraňují. Z uvedeného je zřejmé i ekonomické znevýhodnění těchto postupů.

Na tyto známé postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu, který uvedené nevýhody částečně nebo zcela odstraňuje. Při způsobu podle vynálezu se vychází ze snadno dostupných halogenfenonů (viz např. J. Chem. Soc. 1941, 394., Annales de Chimie 1, 395 (1946), Ger. Offen. 3 212 172) obecného vzorce II, kde R a R^ mají shora uvedený význam a X značí halogen, s výhodou chlor nebo brom.

Při tomto způsobu se v jednom reakčním stupni odredukuje halogen a zredukuje keton na alkohol. Jako redukčního činidla se použije komplexní hydrid, s výhodou natrium bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, lithiumaluminiumhydrid v prostředí aromatických uhlovodíků, jako benzen, toluen, xylen, nebo éteru, nebo natriumborohydrid, kaliumborohydrid v prostředí alkoholů, jako je methanol, ethanol. Při této reakci se použije komplexní hydrid k fenonu vzorce II v ekvimolárním poměru 1:2 až 4. Redukce se provádí při teplotě 35 °C až teplotě varu rozpouštědla, s výhodou 20 až 100 °C, po dobu 1 až 7 hodin. Průběh reakce je možné sledovat pomoci chromatografie na tenké vrstvě. Po ukončení reakce se reakční směs rozloží bud zředěnou minerální kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou nebo se rozklad provede zředěným vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu. Po ukončeném rozkladu se organická fáze oddělí a vodná vrstva extrahuje aromatickým uhlovodíkem, jako je benzen, toluen nebo halogenovaným uhlovodíkem, jako je dichlorethan, chloroform a podobně. Po odpaření rozpouštědel se produkt obecného vzorce I čistí jednoduchou krystalizaci.

Výhodou postupu podle vynálezu je jednoduché provedení reakoe, snadná izolace produktu, který se získá ve vysokých výtěžcích a čistotě. Další výhodou je to, že se používá levných, snadno dostupných a realtivně bezpečných činidel a rozpouštědel. Způsob podle vynálezu přináší podstatný technický pokrok a je tudíž i z ekonomického hlediska velmi výhodný.

Přikladl.

K roztoku 38 g fenonu obecného vzorce II, kde R značí CH₃, r¹=CH3 a X=Br v 300 ml toluenu bylo za míchání přidáno 50 ml 70% roztoku natrium bis>(2-methoxyethoxy) aluminiumhydridu v toluenu. Směs byla zahřívána 4 h k varu, po ochlazení rozložena 70 ml kyseliny chlorovodíkové (1:1), organická vrstva oddělena, promyta vodou a objem roztoku byl snížen odpařením na 100 ml. Krystaly byly po ochlazení odděleny filtrací a promyty toluenem. Bylo získáno 21,8 g produktu obecného vzorce I, kde R=CH3, R¹⁼CH3, t.t. 112 až 113 °C, výtěžek 80 %.

Příklad 2

Směs 2,7 g fenonu obecného vzorce II, kde R=CH₃ a R¹⁼CH₃, 0,37 g hydridu sodnoboritého a 10 ml ethanolu byla zahřívána při 60 °C 7 h, po ochlazení rozložena 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, sraženina filtrována, promyta ethanolem. Roztok byl odpařen do sucha a krystalizací z benzenu bylo získáno 1,52 g produktu obecného vzorce I, kde R a R¹ značí CHj, t.t. 111 až 113 °C, výtěžek 75 %.

Příklad 3

Ke směsi 3,8 g lithiumaluminiumhydridu a 100 ml benzenu byl za míchání během 30 min přikapán roztok 23,5 g fenonu obecného vzorce II, kde R=CH₃, R^C^CHj a X=C1, v 100 ml benzenu, reakční směs pak byla zahřívána 4 h k varu, po ochlazení rozložena 15 ml 4% roztoku NaOH, organická vrstva oddělena, promyta vodou, roztok byl zahuštěn na objem 75 ml. Krystaly byly po ochlazení filtrovány a promyty benzenem. Bylo získáno 17,9 g produktu obecného vzorce I, kde R=CH₃ a R^X=CH₂CH₃, t.t. 86 až 87 °C, výtěžek 83 %.

Příklad 4

Do suspenze 28,5 g lithiumaluminiumhydridu v 500 ml etheru se během 1 h přikape roztok 100 g fenonu obecného vzorce II, kde R=R^=CH₃ a X=Br, v 500 ml etheru. Reakční směs se pak zahřívá 7 h k varu a po ochlazení byla rozložena 100 ml kyseliny chlorovodíkové (1:1), roztok dekantován od sraženiny, promyt vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vysušen bezvodým síranem sodným. Po odpaření etheru bylo krystalizací z benzenu získáno 58,5 g produktu obecného vzorce I, kde R=R^=CH₃, výtěžek 81 %, t.t. 110 až 112 °C.

Vynález je využitelný při výrobě léčiv na bázi arylalkanových kyselin s protizánětlivými účinky i při výrobě insekticidů, které jsou součástí pyrethroidů.

Claims (4)

1. předmEt vynálezu

   1. Způsob výroby 1-(6-alkoxy-2-naftyl)-1-alkanolů obecného vzorce I, kde R značí methyl nebo ethyl, značí alkyl obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se na halogenfenon obecného vzorce II, kde R a R''' mají shora uvedený význam a X značí halogen, působí komplexním hydridem v prostředí organického rozpouštědla v ekvimolárním poměru složek 1:2 až

   4 při teplotě 35 °C až teplotě varu rozpouštědla, načež se po rozložení reakční směsi vodná fáze extrahuje organickým rozpouštědlem, spojené organické podíly se odpaří a produkt obecného vzorce I se čistí jednoduchou krystalizací.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako komplexní hydrid použije natrium bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, lithiumaluminiumhydrid, natriumborohydrid, kaliumborohydrid.
3. 3. Způsob podle bodu 1 až 2, vyznačujíc! se tím, užijí benzen a jeho metylderiváty nebo alkoholy Cj až že se jako rozpouštědla při redukci po Cj nebo ether.
4. 4. Způsob použije benzen podle bodu 1 až 3, vyznačující se tím, a jeho metylderiváty.

   že se jako rozpouštědlo při extrakci