CS241903B1

CS241903B1 - Způsob přípravy 2-(4-fluor-4'-halog

Info

Publication number: CS241903B1
Application number: CS842661A
Authority: CS
Inventors: Zdenek Vejdelek; Miroslav Protiva; Jan Metys
Original assignee: Zdenek Vejdelek; Miroslav Protiva; Jan Metys
Priority date: 1984-04-06
Filing date: 1984-04-06
Publication date: 1986-04-17
Also published as: CS266184A1

Abstract

Řešeni spadá do oboru synthetických léčiv. Jeho předmětem je způsob připravy 2-(4—f1uor-4 -halogenbenzhydryloxy)e thy1aminů ovocného vzorce I, ve kterém R je atom fluoru nebo atom bromu, « je atom vodíku nebo methyl a zbytek NR2Ř2 je bu3 zbytek dimethylanu nebo pyrrolidinu, a jejich hydrochloridů. Látky vtorce I a zvláště jejich hydrochloridy se vyznačují dopaminomimetickou účinností, která je podkladem jejich praktické použitelnosti v tharapii parkinsonismu. Způsob přípravy spočívá v reakci příslušných benzhydrolů a 1,1-diarylethanolů nejprve s hydridem sodným a potom β 2-dimethylaminoethylchloridem nebo 2-pyrrolidinoethylchloridem ve vroucím benzenu. Získané surové báze 1 se vyčistí destilací ve vakuu a neutralizaci chlorovodíkem v etheru se převedou na krystalické hydrochloridy

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 2-(4-fluor-4*-halogenbenzhydryloxy)ethylaminů obecného vzorce I,

(I)

) ve kterém je R atom fluoru nebo atom bromu, R je atom vodíku 2 3 ^v nebo methyl a zbytek NR R je bud zbytek dimethylaminu^nebo pyrrolidinu, a jejich hydrochloridů.

Patenty (Belg. 796 354; Brit. 1 363 986; Fr. 2 181 791; Švýc. 576 941 až 576 943; U.S. 4 003 932; NSR 2 311 067) a také některé zprávy ve vědeckém tisku (Van Beek M.C., Timmerman H., J.Pharm.Pharmacol. 26, 57, 1974i Prous J.R., Annual Drug Data Report 2, 101, 1979) uvádějí pro látky obecného vzorce II, ^j^íatoayyywií

RAZ (II) ve kterém R značí atom fluoru nebo atom chloru a R je atom vodíku nebo methyl, jakož i pro jejich soli, farmakologické účinky dopaminomimetik a potenciálních antidepresiv. Takové látky nacházejí praktické použití v therapii parkinsonismu a duševních depresí. Nyní bylo s překvapením zjištěno, že analogické účinky mají také terciární aminy vzorce I, jejichž způsob přípravy je předmětem tohoto vynálezu. Jejich výhodou před látkami vzorce II je snazší synthetická přístupnost.

241 903

Látky vzorce I a jejich hydrochloridy vykazují ve vysokých dávkách účinky podobné jako psychostimulancia (excitace, tremor, křeče), ve vyšší intravenosní dávce vyvolávají u krysích samců syndrom behaviorální stimulace s náznaky orálních stereotypií jako po apomorfinu, ve vyšší orální dávce působí u krys intensivně antikatalepticky (vůči perfenazinové katalepsii) a současně mají jen nízkou antihistarainovou a antireserpinovou účinnost.

Typickou látkou podle vynálezu je hydrochlorid N-/2-(4,4*difluorbenzhydryloxy)ethyl/pyrrolidinu, který při intravenosním podání má akutní toxicitu u myší, LD^₀ » 52 mg/kg. V subletálních intravenosních dávkách vyvolává u myší excitaci a tremor, v nejvyšších dávkách pak křeče. V testu rotující tyčky u myší má diskoordinační účinek (zřejmě na základě excitace); ED^q je 8,9 mg/kg

i.v. , při čemž efekt dosahuje maxima za 5 min po podání. V tes» tu ovlivnění spontánní lokomotorické aktivityu myší při hodnocení paprskovou metodou má jen velmi nízký tlumivý účinek, D^q je vyšší než 50 mg/kg orálně. V intravenosní dávce 5,2 mg/kg prodlužuje trvání thiopentalového spánku u myší 8,8 krát. V intravenosní dávce 10 mg/kg krysím samcům vyvolává syndrom behaviorální aktivace s orálními stereotypiemi (podobnými jako po apomorfinu) a s třesem. Po umístění těchto zvířat ve skupině se u nich neprojevuje agresivita. V orální dávce 100 mg/kg blokuje, prakticky 100% katalepsii u krys, která je vyvolávána standardní dávkou perfenazinu. Vykazuje jen nízkou antihistaminovou účinnost v testech histaminového aerosolu a detoxikace histaminu u morčat a nízkou antireserpinovou účinnost v testu antagonisace ulcerogenního účinku reserpinu u krys.

Způsob přípravy látek vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v reakci benzhydrolů obecného vzorce III,

X ve kterém R a R značí totéž jako ve vzorci I, s hydridem sodným v benzenu a v následujícím působení chlorderivátů obecného vzorce IV,

C1CH₂OH₂MS²S³ (IV),

241 903 β

vě kterém zbytek NR R^ značí rovněž totéž jako ve vzorci I, za varu reakční směsi. V příkladech popsaným postupem se isolují olejovité base vzorce I, které vesměs destilují ve vakuu bez rozkladu a neutralisací chlorovodíkem v etheru poskytují krystalické hydrochloridy. Z potřebných výchozích látek nebyl zatím popsán jedině benzhydrol vzorce III, ve kterém R je atom bromu a R je methyl; jeho příprava je popsána v příkladu. Pro známé výchozí látky, pokud nejsou komerčně přístupné, jsou v příkladech uvedeny literární odkazy týkající se jejich preparace. Identita všech nových látek v tomto vynálezu popsaných b>la zajištěna obvyklými analysami. Dále uvedené příklady uvádějí další podrobnosti způsobu přípravy jednotlivých látek obecného vzorce I podle tohoto vynálezu. Jejich účelem však není vyčerpávajícím způsobem popsat všechny možnosti vynálezu.

Příklad 1

N,N-Dimethyl-2-(4,4'-difluorbenzhydryloxy)ethylamin

V dusíkové atmosféře se suspenduje 1,30 g hydridu sodného v 30 ml benzenu, přidá se roztok 8,0 g 4,4'-difluorbenzhydrolu (Gunther F.A., Blinn R.C., J.Amer.Chem.Soc. 72, 4 282, 1950) ve 40 ml benzenu a směs se vaří 5 h pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a za míchání se během 5 min přikape roztok 5,5 g 2-dimethylaminoethylchloridu v 15 ml benzenu. Získaná směs se potom vaří 4 h pod zpětným chladičem.

Po ochlazení se za míchání rozloží v dusíkové atmosféře opatrným přikápáním 15 ml vody, míchá se do rozpuštění anorganických podílů, zředí se benzenem a organická fáze se oddělí od vodné.

Promyje se vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se destiluje ve vakuu; získá se 9,40 g (89 %) base vroucí při 140 až 142 °C/0,13 kPa. Neutralisací této base chlorovodíkem v etherickém roztoku se získá krystalický hydrochlorid, který se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru a potom taje při 125 až 126 °C.

Příklad 2

N,N-Dimethyl-2-(4~brom-4*-fluorbenzhydryloxy)ethylamin

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 8,0 g 4-brom4'-fluorbenzhydrolu (Eckstein Z. et al., Bull.Acad.Polon.Sci., Ser.Sci.Chim.Geol.Geogr. 2, 803, 1959; Chem.Abstr. 54, 21 005,

1960). 1,05 g hydridu sodného a 4,1 g 2-dimethylaminoethylchloridu

241 903 v 85 ml benzenu a reakční směs se podobně zpracuje. Získá se 8,50 g (85 %) olejovité base vroucí při 173 až 175 °C/0,27 kPa. Poskytuje hydrochlorid tající při 123 až 124 °C (ethanol-ether)·

Příklad 3

N-/2-(4,4 *-Difluorbenzhydryloxy)ethyl/pyrrolidin

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 7,70 g 4,4*-difluorbenzhydrolu, 1,25 g hydridu sodného a 6,3 g 2-pyrrolidinoethylchloridu (V/right J.B, et al., J.Amer.Chem.Soc. 22» 3 098, 1948) v 90 ml benzenu a reakční směs se podobně zpracuje. Získá se 9,80 g (91 %) olejovité base vroucí při 165 až 168 °C/O,16 kPa, Poskytuje hydrochlorid tající při 178 až 179 °C (ethanol-ether).

Příklad 4

N-/2-(4-Brom-4 *-f1uorb enzhy dry1oxy)e thyl/py rrolidin

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 8,0. g 4-brom4'-fluorbenzhydrolu, 1,0 g hydridu sodného a 5,10 g 2-pyrrolidinoethylchloridu v 90 ml benzenu a reakční směs se podobně zpra- . cuje. Získá se 9,0 g (84 %) olejovité base vroucí při 190 až 193 °C/ 0,20 kPa. Poskytuje hydrochlorid tající při 157 až 158 °C (ethanolether).

Příklad 5

Ν,Ν-Dimethy1-2-/1,1-bis(4-fluorfenyl)ethoxy/ethylamin

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 8,0 g 1,1-bis(4-fluorfenyl)ethanolu (Grummitt 0. et al., J.Amer.Chem.Soc.

22, 2 279, 1950). 1,2 g hydridu sodného a 4,85 g 2-dimethylaminoethylchloridu v 85 ml benzenu a reakční směs se podobně zpracuje. Získá se 8,20 g (79 %) olejovité base vroucí při 142 až 145 °C/

0,13 kPa. Poskytuje hydrochlorid tající při 164 až 165 °C (ethanolether).

Příklad 6

N,N-Dimethy1-2-/1-(4-bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethoxy/ethylamin

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 9,15 g 1-(4-bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethanolu, 1,1 g hydridu sodného a 4,9 g 2-dimethylaminoethylchloridu v 90 ml benzenu a reakční směs se podobně zpracuje. Získá se 10,0 g (89 %) olejovité base vroucí při 165 až 168 °C/0,13 kPa. Poskytuje hydrochlorid tají5 c£ při 157 až 158 °C (ethanol-ether). 241 903

Použitý výchozí 1-(4-bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethanol je látkou novou, kterou lze připravit tímto postupem : Reakcí 1,82 g hořčíku s 10,7 g methyljodidu v 45 ml etheru se připraví roztok Grignardova činidla. K tomu se za míchání během 30 min přikape roztok 19,0 g 4-brom-4*-fluorbenzofenonu (Eckstein Z. et al., citováno v příkladu 2) v 45 ml benzenu při teplotě místnosti.

Směs se potom vaří 90 min pod zpětným chladičem, po ochlazení se rozloží ledem a 90 ml 20% roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se směsí benzenu a etheru. Extrakt se spojí s oddělenou etherickou vrstvou, promyje se 50 ml 5% roztoku uhličitanu sodného, vysuší se a odpaří. Zbytek je 19,5 g (97 %) surového olejovitého 1-(4-bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethanolu, který se bez dalšího čištění použije k uvedené práci.

Příklad 7

N-(2-/1,1-Bis(4-fluorfenyl)ethoxy/ethyl)pyrrolidin

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 8,2 g 1,1-bis(4-fluorfenyl)ethanolu, 1,25 g hydridu sodného a 6,3 g 2-pyrrolidinoethylchloridu ve 100 ml benzenu a reakční směs se podobně zpracuje. Získá se 9,30 g (80 %) olejovité base vroucí při 172 až 175 °C/O,16 kPa. Poskytuje hydrochlorid tající při 169 až 170 °C (ethanol-ether).

Příklad 8

N-(2-/1-(4-Bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethoxy/ethyl)pyrrolidin

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 10,3 g 1-(4-bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethaaolu, 1,25 g hydridu sodného a 6,3 g 2-pyrrolidinoethylchloridu ve 110 ml benzenu a reakční směs se podobně zpracuje. Získá se 11,5 g (84 %) olejovité base vroucí při 192 až 195 °C/0,2 kPa. Poskytuje hydrochlorid tající při 183 až 184 (ethanol-ether).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU 241 903 Způsob přípravy 2-(4-fluor-4z-halogenbenzhydryloxy)ethylaminů obecného vzorce I, T;_^y ve kterém R je atom fluoru nebo atom bromu, R je atom vodíku nebo methyl a zbytek NR2R3 je bučí zbytek dimethylaminujnebo pyrrolidinu, a jejich hydrochloridů, vyznačující se tím, že se benzhydroly obecného vzorce III, «θ' (III)

1 v z , ve kterém R a R značí totéž jako ve vzorci I podrobí nejdříve působení hydridu sodného ve vroucím benzenu a potom působení chlorderivátů obecného vzorce IV, cich₂ch₂nr²r³ (IV)

2 3 v '$e kterém zbytek NR R značí opět totéž jako ve vzorci I, rovněž za varu reakční směsi, získané surové base I se vyčistí destilací ve vakuu a převedou neutrálisací chlorovodíkem v etheru na hydrochloridy.

Vytiskly Moravské tiskařské závody, střed. 11 100, tř.Lidových milicí

3, Olomouc

Cena: 2,40 Kčs