Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Způsob přípravy 2-(4-fluor-4'-halog
CS241903B1
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Zdenek Vejdelek Miroslav Protiva Jan Metys
- Info
- Similar documents
- Priority and Related Applications
- External links
- Espacenet
- Global Dossier
- Discuss
Description
translated from
Vynález se týká způsobu přípravy 2-(4-fluor-4*-halogenbenzhydryloxy)ethylaminů obecného vzorce I,
(I)
) ve kterém je R atom fluoru nebo atom bromu, R je atom vodíku 2 3 v nebo methyl a zbytek NR R je bud zbytek dimethylaminu^nebo pyrrolidinu, a jejich hydrochloridů.
Patenty (Belg. 796 354; Brit. 1 363 986; Fr. 2 181 791; Švýc. 576 941 až 576 943; U.S. 4 003 932; NSR 2 311 067) a také některé zprávy ve vědeckém tisku (Van Beek M.C., Timmerman H., J.Pharm.Pharmacol. 26, 57, 1974i Prous J.R., Annual Drug Data Report 2, 101, 1979) uvádějí pro látky obecného vzorce II, ^j^íatoayyywií
RAZ (II) ve kterém R značí atom fluoru nebo atom chloru a R je atom vodíku nebo methyl, jakož i pro jejich soli, farmakologické účinky dopaminomimetik a potenciálních antidepresiv. Takové látky nacházejí praktické použití v therapii parkinsonismu a duševních depresí. Nyní bylo s překvapením zjištěno, že analogické účinky mají také terciární aminy vzorce I, jejichž způsob přípravy je předmětem tohoto vynálezu. Jejich výhodou před látkami vzorce II je snazší synthetická přístupnost.
241 903
Látky vzorce I a jejich hydrochloridy vykazují ve vysokých dávkách účinky podobné jako psychostimulancia (excitace, tremor, křeče), ve vyšší intravenosní dávce vyvolávají u krysích samců syndrom behaviorální stimulace s náznaky orálních stereotypií jako po apomorfinu, ve vyšší orální dávce působí u krys intensivně antikatalepticky (vůči perfenazinové katalepsii) a současně mají jen nízkou antihistarainovou a antireserpinovou účinnost.
Typickou látkou podle vynálezu je hydrochlorid N-/2-(4,4*difluorbenzhydryloxy)ethyl/pyrrolidinu, který při intravenosním podání má akutní toxicitu u myší, LD^0 » 52 mg/kg. V subletálních intravenosních dávkách vyvolává u myší excitaci a tremor, v nejvyšších dávkách pak křeče. V testu rotující tyčky u myší má diskoordinační účinek (zřejmě na základě excitace); ED^q je 8,9 mg/kg
i.v. , při čemž efekt dosahuje maxima za 5 min po podání. V tes» tu ovlivnění spontánní lokomotorické aktivityu myší při hodnocení paprskovou metodou má jen velmi nízký tlumivý účinek, D^q je vyšší než 50 mg/kg orálně. V intravenosní dávce 5,2 mg/kg prodlužuje trvání thiopentalového spánku u myší 8,8 krát. V intravenosní dávce 10 mg/kg krysím samcům vyvolává syndrom behaviorální aktivace s orálními stereotypiemi (podobnými jako po apomorfinu) a s třesem. Po umístění těchto zvířat ve skupině se u nich neprojevuje agresivita. V orální dávce 100 mg/kg blokuje, prakticky 100% katalepsii u krys, která je vyvolávána standardní dávkou perfenazinu. Vykazuje jen nízkou antihistaminovou účinnost v testech histaminového aerosolu a detoxikace histaminu u morčat a nízkou antireserpinovou účinnost v testu antagonisace ulcerogenního účinku reserpinu u krys.
Způsob přípravy látek vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v reakci benzhydrolů obecného vzorce III,
X ve kterém R a R značí totéž jako ve vzorci I, s hydridem sodným v benzenu a v následujícím působení chlorderivátů obecného vzorce IV,
C1CH2OH2MS2S3 (IV),
241 903 β
vě kterém zbytek NR R^ značí rovněž totéž jako ve vzorci I, za varu reakční směsi. V příkladech popsaným postupem se isolují olejovité base vzorce I, které vesměs destilují ve vakuu bez rozkladu a neutralisací chlorovodíkem v etheru poskytují krystalické hydrochloridy. Z potřebných výchozích látek nebyl zatím popsán jedině benzhydrol vzorce III, ve kterém R je atom bromu a R je methyl; jeho příprava je popsána v příkladu. Pro známé výchozí látky, pokud nejsou komerčně přístupné, jsou v příkladech uvedeny literární odkazy týkající se jejich preparace. Identita všech nových látek v tomto vynálezu popsaných b>la zajištěna obvyklými analysami. Dále uvedené příklady uvádějí další podrobnosti způsobu přípravy jednotlivých látek obecného vzorce I podle tohoto vynálezu. Jejich účelem však není vyčerpávajícím způsobem popsat všechny možnosti vynálezu.
Příklad 1
N,N-Dimethyl-2-(4,4'-difluorbenzhydryloxy)ethylamin
V dusíkové atmosféře se suspenduje 1,30 g hydridu sodného v 30 ml benzenu, přidá se roztok 8,0 g 4,4'-difluorbenzhydrolu (Gunther F.A., Blinn R.C., J.Amer.Chem.Soc. 72, 4 282, 1950) ve 40 ml benzenu a směs se vaří 5 h pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a za míchání se během 5 min přikape roztok 5,5 g 2-dimethylaminoethylchloridu v 15 ml benzenu. Získaná směs se potom vaří 4 h pod zpětným chladičem.
Po ochlazení se za míchání rozloží v dusíkové atmosféře opatrným přikápáním 15 ml vody, míchá se do rozpuštění anorganických podílů, zředí se benzenem a organická fáze se oddělí od vodné.
Promyje se vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se destiluje ve vakuu; získá se 9,40 g (89 %) base vroucí při 140 až 142 °C/0,13 kPa. Neutralisací této base chlorovodíkem v etherickém roztoku se získá krystalický hydrochlorid, který se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru a potom taje při 125 až 126 °C.
Příklad 2
N,N-Dimethyl-2-(4~brom-4*-fluorbenzhydryloxy)ethylamin
Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 8,0 g 4-brom4'-fluorbenzhydrolu (Eckstein Z. et al., Bull.Acad.Polon.Sci., Ser.Sci.Chim.Geol.Geogr. 2, 803, 1959; Chem.Abstr. 54, 21 005,
1960). 1,05 g hydridu sodného a 4,1 g 2-dimethylaminoethylchloridu
241 903 v 85 ml benzenu a reakční směs se podobně zpracuje. Získá se 8,50 g (85 %) olejovité base vroucí při 173 až 175 °C/0,27 kPa. Poskytuje hydrochlorid tající při 123 až 124 °C (ethanol-ether)·
Příklad 3
N-/2-(4,4 *-Difluorbenzhydryloxy)ethyl/pyrrolidin
Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 7,70 g 4,4*-difluorbenzhydrolu, 1,25 g hydridu sodného a 6,3 g 2-pyrrolidinoethylchloridu (V/right J.B, et al., J.Amer.Chem.Soc. 22» 3 098, 1948) v 90 ml benzenu a reakční směs se podobně zpracuje. Získá se 9,80 g (91 %) olejovité base vroucí při 165 až 168 °C/O,16 kPa, Poskytuje hydrochlorid tající při 178 až 179 °C (ethanol-ether).
Příklad 4
N-/2-(4-Brom-4 *-f1uorb enzhy dry1oxy)e thyl/py rrolidin
Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 8,0. g 4-brom4'-fluorbenzhydrolu, 1,0 g hydridu sodného a 5,10 g 2-pyrrolidinoethylchloridu v 90 ml benzenu a reakční směs se podobně zpra- . cuje. Získá se 9,0 g (84 %) olejovité base vroucí při 190 až 193 °C/ 0,20 kPa. Poskytuje hydrochlorid tající při 157 až 158 °C (ethanolether).
Příklad 5
Ν,Ν-Dimethy1-2-/1,1-bis(4-fluorfenyl)ethoxy/ethylamin
Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 8,0 g 1,1-bis(4-fluorfenyl)ethanolu (Grummitt 0. et al., J.Amer.Chem.Soc.
22, 2 279, 1950). 1,2 g hydridu sodného a 4,85 g 2-dimethylaminoethylchloridu v 85 ml benzenu a reakční směs se podobně zpracuje. Získá se 8,20 g (79 %) olejovité base vroucí při 142 až 145 °C/
0,13 kPa. Poskytuje hydrochlorid tající při 164 až 165 °C (ethanolether).
Příklad 6
N,N-Dimethy1-2-/1-(4-bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethoxy/ethylamin
Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 9,15 g 1-(4-bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethanolu, 1,1 g hydridu sodného a 4,9 g 2-dimethylaminoethylchloridu v 90 ml benzenu a reakční směs se podobně zpracuje. Získá se 10,0 g (89 %) olejovité base vroucí při 165 až 168 °C/0,13 kPa. Poskytuje hydrochlorid tají5 c£ při 157 až 158 °C (ethanol-ether). 241 903
Použitý výchozí 1-(4-bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethanol je látkou novou, kterou lze připravit tímto postupem : Reakcí 1,82 g hořčíku s 10,7 g methyljodidu v 45 ml etheru se připraví roztok Grignardova činidla. K tomu se za míchání během 30 min přikape roztok 19,0 g 4-brom-4*-fluorbenzofenonu (Eckstein Z. et al., citováno v příkladu 2) v 45 ml benzenu při teplotě místnosti.
Směs se potom vaří 90 min pod zpětným chladičem, po ochlazení se rozloží ledem a 90 ml 20% roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se směsí benzenu a etheru. Extrakt se spojí s oddělenou etherickou vrstvou, promyje se 50 ml 5% roztoku uhličitanu sodného, vysuší se a odpaří. Zbytek je 19,5 g (97 %) surového olejovitého 1-(4-bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethanolu, který se bez dalšího čištění použije k uvedené práci.
Příklad 7
N-(2-/1,1-Bis(4-fluorfenyl)ethoxy/ethyl)pyrrolidin
Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 8,2 g 1,1-bis(4-fluorfenyl)ethanolu, 1,25 g hydridu sodného a 6,3 g 2-pyrrolidinoethylchloridu ve 100 ml benzenu a reakční směs se podobně zpracuje. Získá se 9,30 g (80 %) olejovité base vroucí při 172 až 175 °C/O,16 kPa. Poskytuje hydrochlorid tající při 169 až 170 °C (ethanol-ether).
Příklad 8
N-(2-/1-(4-Bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethoxy/ethyl)pyrrolidin
Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 10,3 g 1-(4-bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethaaolu, 1,25 g hydridu sodného a 6,3 g 2-pyrrolidinoethylchloridu ve 110 ml benzenu a reakční směs se podobně zpracuje. Získá se 11,5 g (84 %) olejovité base vroucí při 192 až 195 °C/0,2 kPa. Poskytuje hydrochlorid tající při 183 až 184 (ethanol-ether).
Claims (3)
Hide Dependent
translated from
Claims (3)
Hide Dependent
translated from
1 v z , ve kterém R a R značí totéž jako ve vzorci I podrobí nejdříve působení hydridu sodného ve vroucím benzenu a potom působení chlorderivátů obecného vzorce IV, cich2ch2nr2r3 (IV)
2 3 v '$e kterém zbytek NR R značí opět totéž jako ve vzorci I, rovněž za varu reakční směsi, získané surové base I se vyčistí destilací ve vakuu a převedou neutrálisací chlorovodíkem v etheru na hydrochloridy.
Vytiskly Moravské tiskařské závody, střed. 11 100, tř.Lidových milicí
3, Olomouc
Cena: 2,40 Kčs