CS241903B1 - Způsob přípravy 2-(4-fluor-4'-halog - Google Patents
Způsob přípravy 2-(4-fluor-4'-halog Download PDFInfo
- Publication number
- CS241903B1 CS241903B1 CS842661A CS266184A CS241903B1 CS 241903 B1 CS241903 B1 CS 241903B1 CS 842661 A CS842661 A CS 842661A CS 266184 A CS266184 A CS 266184A CS 241903 B1 CS241903 B1 CS 241903B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- hydrochlorides
- chloride
- ether
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 title claims description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims 1
- RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCN1CCCC1 RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 abstract 1
- HHFOOWPWAXNJNY-UHFFFAOYSA-N promoxolane Chemical compound CC(C)C1(C(C)C)OCC(CO)O1 HHFOOWPWAXNJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229950008352 promoxolane Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- -1 N, N-Dimethyl-2- [1- (4-bromophenyl) -1- (4-fluorophenyl) ethoxy] ethylamine Chemical compound 0.000 description 7
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QARMUHMNUCVWDD-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-(4-fluorophenyl)methanol Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 QARMUHMNUCVWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUSHNKXCRDLU-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluorophenyl)ethanol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(C)C1=CC=C(F)C=C1 JIGUSHNKXCRDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- WCTZPQWLFWZYJE-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluorophenyl)methanol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 WCTZPQWLFWZYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKVNCXMGUVAYEF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)OCCN1CCCC1 RKVNCXMGUVAYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUOPZCKECYEAPF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)OCCN1CCCC1 JUOPZCKECYEAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXFIQCIFPRCZRD-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)-(4-fluorophenyl)methoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 MXFIQCIFPRCZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDHAKDUHGJQXSW-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 NDHAKDUHGJQXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066817 Activation syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003270 anti-cataleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešeni spadá do oboru synthetických
léčiv. Jeho předmětem je způsob připravy
2-(4—f1uor-4 -halogenbenzhydryloxy)e thy1aminů
ovocného vzorce I,
ve kterém R je atom fluoru nebo atom bromu,
« je atom vodíku nebo methyl a zbytek
NR2Ř2 je bu3 zbytek dimethylanu nebo
pyrrolidinu, a jejich hydrochloridů.
Látky vtorce I a zvláště jejich hydrochloridy
se vyznačují dopaminomimetickou
účinností, která je podkladem jejich
praktické použitelnosti v tharapii parkinsonismu.
Způsob přípravy spočívá v
reakci příslušných benzhydrolů a 1,1-diarylethanolů
nejprve s hydridem sodným
a potom β 2-dimethylaminoethylchloridem
nebo 2-pyrrolidinoethylchloridem ve vroucím
benzenu. Získané surové báze 1 se
vyčistí destilací ve vakuu a neutralizaci
chlorovodíkem v etheru se převedou na
krystalické hydrochloridy
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 2-(4-fluor-4*-halogenbenzhydryloxy)ethylaminů obecného vzorce I,
(I)
) ve kterém je R atom fluoru nebo atom bromu, R je atom vodíku 2 3 v nebo methyl a zbytek NR R je bud zbytek dimethylaminu^nebo pyrrolidinu, a jejich hydrochloridů.
Patenty (Belg. 796 354; Brit. 1 363 986; Fr. 2 181 791; Švýc. 576 941 až 576 943; U.S. 4 003 932; NSR 2 311 067) a také některé zprávy ve vědeckém tisku (Van Beek M.C., Timmerman H., J.Pharm.Pharmacol. 26, 57, 1974i Prous J.R., Annual Drug Data Report 2, 101, 1979) uvádějí pro látky obecného vzorce II, ^j^íatoayyywií
RAZ (II) ve kterém R značí atom fluoru nebo atom chloru a R je atom vodíku nebo methyl, jakož i pro jejich soli, farmakologické účinky dopaminomimetik a potenciálních antidepresiv. Takové látky nacházejí praktické použití v therapii parkinsonismu a duševních depresí. Nyní bylo s překvapením zjištěno, že analogické účinky mají také terciární aminy vzorce I, jejichž způsob přípravy je předmětem tohoto vynálezu. Jejich výhodou před látkami vzorce II je snazší synthetická přístupnost.
241 903
Látky vzorce I a jejich hydrochloridy vykazují ve vysokých dávkách účinky podobné jako psychostimulancia (excitace, tremor, křeče), ve vyšší intravenosní dávce vyvolávají u krysích samců syndrom behaviorální stimulace s náznaky orálních stereotypií jako po apomorfinu, ve vyšší orální dávce působí u krys intensivně antikatalepticky (vůči perfenazinové katalepsii) a současně mají jen nízkou antihistarainovou a antireserpinovou účinnost.
Typickou látkou podle vynálezu je hydrochlorid N-/2-(4,4*difluorbenzhydryloxy)ethyl/pyrrolidinu, který při intravenosním podání má akutní toxicitu u myší, LD^0 » 52 mg/kg. V subletálních intravenosních dávkách vyvolává u myší excitaci a tremor, v nejvyšších dávkách pak křeče. V testu rotující tyčky u myší má diskoordinační účinek (zřejmě na základě excitace); ED^q je 8,9 mg/kg
i.v. , při čemž efekt dosahuje maxima za 5 min po podání. V tes» tu ovlivnění spontánní lokomotorické aktivityu myší při hodnocení paprskovou metodou má jen velmi nízký tlumivý účinek, D^q je vyšší než 50 mg/kg orálně. V intravenosní dávce 5,2 mg/kg prodlužuje trvání thiopentalového spánku u myší 8,8 krát. V intravenosní dávce 10 mg/kg krysím samcům vyvolává syndrom behaviorální aktivace s orálními stereotypiemi (podobnými jako po apomorfinu) a s třesem. Po umístění těchto zvířat ve skupině se u nich neprojevuje agresivita. V orální dávce 100 mg/kg blokuje, prakticky 100% katalepsii u krys, která je vyvolávána standardní dávkou perfenazinu. Vykazuje jen nízkou antihistaminovou účinnost v testech histaminového aerosolu a detoxikace histaminu u morčat a nízkou antireserpinovou účinnost v testu antagonisace ulcerogenního účinku reserpinu u krys.
Způsob přípravy látek vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v reakci benzhydrolů obecného vzorce III,
X ve kterém R a R značí totéž jako ve vzorci I, s hydridem sodným v benzenu a v následujícím působení chlorderivátů obecného vzorce IV,
C1CH2OH2MS2S3 (IV),
241 903 β
vě kterém zbytek NR R^ značí rovněž totéž jako ve vzorci I, za varu reakční směsi. V příkladech popsaným postupem se isolují olejovité base vzorce I, které vesměs destilují ve vakuu bez rozkladu a neutralisací chlorovodíkem v etheru poskytují krystalické hydrochloridy. Z potřebných výchozích látek nebyl zatím popsán jedině benzhydrol vzorce III, ve kterém R je atom bromu a R je methyl; jeho příprava je popsána v příkladu. Pro známé výchozí látky, pokud nejsou komerčně přístupné, jsou v příkladech uvedeny literární odkazy týkající se jejich preparace. Identita všech nových látek v tomto vynálezu popsaných b>la zajištěna obvyklými analysami. Dále uvedené příklady uvádějí další podrobnosti způsobu přípravy jednotlivých látek obecného vzorce I podle tohoto vynálezu. Jejich účelem však není vyčerpávajícím způsobem popsat všechny možnosti vynálezu.
Příklad 1
N,N-Dimethyl-2-(4,4'-difluorbenzhydryloxy)ethylamin
V dusíkové atmosféře se suspenduje 1,30 g hydridu sodného v 30 ml benzenu, přidá se roztok 8,0 g 4,4'-difluorbenzhydrolu (Gunther F.A., Blinn R.C., J.Amer.Chem.Soc. 72, 4 282, 1950) ve 40 ml benzenu a směs se vaří 5 h pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a za míchání se během 5 min přikape roztok 5,5 g 2-dimethylaminoethylchloridu v 15 ml benzenu. Získaná směs se potom vaří 4 h pod zpětným chladičem.
Po ochlazení se za míchání rozloží v dusíkové atmosféře opatrným přikápáním 15 ml vody, míchá se do rozpuštění anorganických podílů, zředí se benzenem a organická fáze se oddělí od vodné.
Promyje se vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se destiluje ve vakuu; získá se 9,40 g (89 %) base vroucí při 140 až 142 °C/0,13 kPa. Neutralisací této base chlorovodíkem v etherickém roztoku se získá krystalický hydrochlorid, který se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru a potom taje při 125 až 126 °C.
Příklad 2
N,N-Dimethyl-2-(4~brom-4*-fluorbenzhydryloxy)ethylamin
Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 8,0 g 4-brom4'-fluorbenzhydrolu (Eckstein Z. et al., Bull.Acad.Polon.Sci., Ser.Sci.Chim.Geol.Geogr. 2, 803, 1959; Chem.Abstr. 54, 21 005,
1960). 1,05 g hydridu sodného a 4,1 g 2-dimethylaminoethylchloridu
241 903 v 85 ml benzenu a reakční směs se podobně zpracuje. Získá se 8,50 g (85 %) olejovité base vroucí při 173 až 175 °C/0,27 kPa. Poskytuje hydrochlorid tající při 123 až 124 °C (ethanol-ether)·
Příklad 3
N-/2-(4,4 *-Difluorbenzhydryloxy)ethyl/pyrrolidin
Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 7,70 g 4,4*-difluorbenzhydrolu, 1,25 g hydridu sodného a 6,3 g 2-pyrrolidinoethylchloridu (V/right J.B, et al., J.Amer.Chem.Soc. 22» 3 098, 1948) v 90 ml benzenu a reakční směs se podobně zpracuje. Získá se 9,80 g (91 %) olejovité base vroucí při 165 až 168 °C/O,16 kPa, Poskytuje hydrochlorid tající při 178 až 179 °C (ethanol-ether).
Příklad 4
N-/2-(4-Brom-4 *-f1uorb enzhy dry1oxy)e thyl/py rrolidin
Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 8,0. g 4-brom4'-fluorbenzhydrolu, 1,0 g hydridu sodného a 5,10 g 2-pyrrolidinoethylchloridu v 90 ml benzenu a reakční směs se podobně zpra- . cuje. Získá se 9,0 g (84 %) olejovité base vroucí při 190 až 193 °C/ 0,20 kPa. Poskytuje hydrochlorid tající při 157 až 158 °C (ethanolether).
Příklad 5
Ν,Ν-Dimethy1-2-/1,1-bis(4-fluorfenyl)ethoxy/ethylamin
Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 8,0 g 1,1-bis(4-fluorfenyl)ethanolu (Grummitt 0. et al., J.Amer.Chem.Soc.
22, 2 279, 1950). 1,2 g hydridu sodného a 4,85 g 2-dimethylaminoethylchloridu v 85 ml benzenu a reakční směs se podobně zpracuje. Získá se 8,20 g (79 %) olejovité base vroucí při 142 až 145 °C/
0,13 kPa. Poskytuje hydrochlorid tající při 164 až 165 °C (ethanolether).
Příklad 6
N,N-Dimethy1-2-/1-(4-bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethoxy/ethylamin
Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 9,15 g 1-(4-bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethanolu, 1,1 g hydridu sodného a 4,9 g 2-dimethylaminoethylchloridu v 90 ml benzenu a reakční směs se podobně zpracuje. Získá se 10,0 g (89 %) olejovité base vroucí při 165 až 168 °C/0,13 kPa. Poskytuje hydrochlorid tají5 c£ při 157 až 158 °C (ethanol-ether). 241 903
Použitý výchozí 1-(4-bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethanol je látkou novou, kterou lze připravit tímto postupem : Reakcí 1,82 g hořčíku s 10,7 g methyljodidu v 45 ml etheru se připraví roztok Grignardova činidla. K tomu se za míchání během 30 min přikape roztok 19,0 g 4-brom-4*-fluorbenzofenonu (Eckstein Z. et al., citováno v příkladu 2) v 45 ml benzenu při teplotě místnosti.
Směs se potom vaří 90 min pod zpětným chladičem, po ochlazení se rozloží ledem a 90 ml 20% roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se směsí benzenu a etheru. Extrakt se spojí s oddělenou etherickou vrstvou, promyje se 50 ml 5% roztoku uhličitanu sodného, vysuší se a odpaří. Zbytek je 19,5 g (97 %) surového olejovitého 1-(4-bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethanolu, který se bez dalšího čištění použije k uvedené práci.
Příklad 7
N-(2-/1,1-Bis(4-fluorfenyl)ethoxy/ethyl)pyrrolidin
Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 8,2 g 1,1-bis(4-fluorfenyl)ethanolu, 1,25 g hydridu sodného a 6,3 g 2-pyrrolidinoethylchloridu ve 100 ml benzenu a reakční směs se podobně zpracuje. Získá se 9,30 g (80 %) olejovité base vroucí při 172 až 175 °C/O,16 kPa. Poskytuje hydrochlorid tající při 169 až 170 °C (ethanol-ether).
Příklad 8
N-(2-/1-(4-Bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethoxy/ethyl)pyrrolidin
Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 10,3 g 1-(4-bromfenyl)-1-(4-fluorfenyl)ethaaolu, 1,25 g hydridu sodného a 6,3 g 2-pyrrolidinoethylchloridu ve 110 ml benzenu a reakční směs se podobně zpracuje. Získá se 11,5 g (84 %) olejovité base vroucí při 192 až 195 °C/0,2 kPa. Poskytuje hydrochlorid tající při 183 až 184 (ethanol-ether).
Claims (3)
1 v z , ve kterém R a R značí totéž jako ve vzorci I podrobí nejdříve působení hydridu sodného ve vroucím benzenu a potom působení chlorderivátů obecného vzorce IV, cich2ch2nr2r3 (IV)
2 3 v '$e kterém zbytek NR R značí opět totéž jako ve vzorci I, rovněž za varu reakční směsi, získané surové base I se vyčistí destilací ve vakuu a převedou neutrálisací chlorovodíkem v etheru na hydrochloridy.
Vytiskly Moravské tiskařské závody, střed. 11 100, tř.Lidových milicí
3, Olomouc
Cena: 2,40 Kčs
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS842661A CS241903B1 (cs) | 1984-04-06 | 1984-04-06 | Způsob přípravy 2-(4-fluor-4'-halog |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS842661A CS241903B1 (cs) | 1984-04-06 | 1984-04-06 | Způsob přípravy 2-(4-fluor-4'-halog |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS266184A1 CS266184A1 (en) | 1985-08-15 |
| CS241903B1 true CS241903B1 (cs) | 1986-04-17 |
Family
ID=5364373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS842661A CS241903B1 (cs) | 1984-04-06 | 1984-04-06 | Způsob přípravy 2-(4-fluor-4'-halog |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS241903B1 (cs) |
-
1984
- 1984-04-06 CS CS842661A patent/CS241903B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS266184A1 (en) | 1985-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR840002021B1 (ko) | 트랜스-4-페닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체의 제조방법 | |
| WO1996002525A1 (fr) | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant | |
| EP0000896B1 (en) | Propenyl amines, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS227019B2 (en) | Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine | |
| CS228532B2 (en) | Production method of phenylpiperazine derivative | |
| US3641152A (en) | 3 4-dihydronaphthalenoneoxy-2-hydroxy-propylamines | |
| EP1167342A1 (en) | Novel substituted nitrocatechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0047536A2 (en) | Substituted propylamines | |
| US3804899A (en) | 3-alkylamino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)propanols and the salts thereof | |
| FI85266B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-disubstituerade piperazinderivat. | |
| CA1199929A (fr) | Aryl-1 aminomethyl-2 cyclopropanes carboxylates (z) et leur preparation | |
| CA1240993A (en) | 1-(aminophenyl)-2-aminopropanone derivatives | |
| PL165842B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych heksahydroazepiny PL PL PL PL PL PL | |
| NZ205024A (en) | 1-(3-(1oh-phenothiazin-10-yl)propyl)-4-(omega-aminophenoxyalkyl)piperazines | |
| US3772308A (en) | Cyclopentanecetamides and cyclopentaneacetonitriles | |
| US5149714A (en) | Antidepressants | |
| CS241903B1 (cs) | Způsob přípravy 2-(4-fluor-4'-halog | |
| Finkelstein et al. | Synthesis of cis-and trans-2-phenoxycyclopropylamines and related compounds | |
| CA1080219A (en) | Piperazine derivatives and a process for the preparation thereof | |
| FI78682B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar. | |
| US20030060472A1 (en) | Novel substituted nitrocatechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3634454A (en) | Derivatives of pyrrolidine | |
| US3334017A (en) | Phenylalkylhydrazine compositions | |
| Tatsuno et al. | Synthesis and adrenergic. beta.-blocking activity of some 1, 3-benzodioxole derivatives | |
| Kyrides et al. | Antihistaminic agents containing a thiophene nucleus |