CS241468B2 - Method of 1h-imidazole and 1h-1,2,4-triazole new derivatives production - Google Patents
Method of 1h-imidazole and 1h-1,2,4-triazole new derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241468B2 CS241468B2 CS794087A CS408779A CS241468B2 CS 241468 B2 CS241468 B2 CS 241468B2 CS 794087 A CS794087 A CS 794087A CS 408779 A CS408779 A CS 408779A CS 241468 B2 CS241468 B2 CS 241468B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- triazol
- piperazinyl
- parts
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- RAXXELZNTBOGNW-MQIHXRCWSA-N 1h-imidazole Chemical compound C1=C[15NH]C=[15N]1 RAXXELZNTBOGNW-MQIHXRCWSA-N 0.000 title 1
- -1 halothienyl Chemical group 0.000 claims abstract description 175
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 172
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 1h-1,2,4-triazole Chemical class [13CH]=1[15N]=[13CH][15NH][15N]=1 NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 32
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- UGUAAAKGQBAZBF-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxolan-4-yl)ethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CCC1COCO1 UGUAAAKGQBAZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JGSIAOZAXBWRFO-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-1-phenyl-4,5-dihydrobenzo[g]indazole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C2=C1C(SC)=NN2C1=CC=CC=C1 JGSIAOZAXBWRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXIWVQOMRFOFBG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(4-nitrophenyl)-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound CC1=NNC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PXIWVQOMRFOFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ZVRXDYHMCJQEFP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-isothiocyanatophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N=C=S)CC1 ZVRXDYHMCJQEFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVCKOFMRPAJEPN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 AVCKOFMRPAJEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOTUQWHVKPWTFS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-5-propyl-1,2,4-triazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=NC=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KOTUQWHVKPWTFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WZIJMPVPOMTRNM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-aminophenyl)piperazin-1-yl]phenol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(O)=CC=2)CC1 WZIJMPVPOMTRNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIDHCLKADLPSJT-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-methylsulfanyl-1-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound CCC1=NC(SC)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JIDHCLKADLPSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000003819 basic metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N=CN=N1 MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZTSCEYDCZBRCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound OC=1N=CNN=1 LZTSCEYDCZBRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCENNBIPRYOJSP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)piperazine-1,4-diium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 NCENNBIPRYOJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLNJRXGGSNFSN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-[4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(=NC=C2)C)CC1 WGLNJRXGGSNFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZVXLPYMBSZBNW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-[4-(3-methylsulfanyl-1,2,4-triazol-4-yl)phenyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(=NN=C2)SC)CC1 LZVXLPYMBSZBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCOQOQUFLLXKJY-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C1(CN2C=NC=C2)OCCO1 SCOQOQUFLLXKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKLIAXFVRMZLIN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]thiourea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(NC(=S)NN)=CC=2)CC1 WKLIAXFVRMZLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazol-1-ium-3-thiolate Chemical compound SC=1N=CNN=1 AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHZBHSKVAXLCR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-3-thiol Chemical compound SC=1C=CNC=1 LEHZBHSKVAXLCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- CRPQCKJNWOETJL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CN1C=NN(C)C1=O CRPQCKJNWOETJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVNCLWQLEBFNIS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylhydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN(C)C)C=C1 MVNCLWQLEBFNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLSRMMXZHAZTDK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-5-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(CC)N=C(C)N1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 WLSRMMXZHAZTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- SLZLYALAAOOODU-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-(4-nitrophenyl)-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound CCC1=NC(S)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SLZLYALAAOOODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNZTZJGEVIIJQQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(4-nitrophenyl)-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound CC1=NC(S)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZNZTZJGEVIIJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLRAJZNPKPVUDQ-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanyl-1,2-dihydrotriazole Chemical compound SN1NNC=C1 MLRAJZNPKPVUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVJQSIMJXFZPOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethyl-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazol-1-yl)aniline Chemical compound CCC1=NC(SC)=NN1C1=CC=C(N)C=C1 JVJQSIMJXFZPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVNAENAJKBCWEF-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazol-1-yl)aniline Chemical compound N1=C(SC)N=C(C)N1C1=CC=C(N)C=C1 YVNAENAJKBCWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGGCITJJRCVQFG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 MGGCITJJRCVQFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVYYRYGLWBGIPG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-pyrazol-1-ylphenyl)piperazin-1-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2N=CC=C2)CC1 UVYYRYGLWBGIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOBTYNJLRSEHAT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-propyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(CCC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 OOBTYNJLRSEHAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVEPJXTYTAXVJM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-5-methyl-2-propyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(CCC)N=C(C)N1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 CVEPJXTYTAXVJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEHQVBVJJRRRSG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(NN=C2)=O)CC1 SEHQVBVJJRRRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSFIQHZIFKIQNO-UHFFFAOYSA-N 4-pyrazol-1-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1N=CC=C1 CSFIQHZIFKIQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZPNDQVDLJIFGQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=NC=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZZPNDQVDLJIFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPBMZCGEAIGPEY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenyl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound N1C(C)=NC(=O)N1C1=CC=CC=C1 QPBMZCGEAIGPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBQOOUMQVKQIQH-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CSC=1N=CNN=1 QBQOOUMQVKQIQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXPJBAPIOQBKJ-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(CCC)NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JTXPJBAPIOQBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHUMRBWIWWBGW-UHFFFAOYSA-N Estradiol undecylate Natural products C1CC2=CC(O)=CC=C2C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCCCCCC)C1(C)CC2 TXHUMRBWIWWBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical compound O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017852 NH2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001531356 Phialophora verrucosa Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BMJXMAAIWXBKBD-UHFFFAOYSA-N aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC=C1 BMJXMAAIWXBKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNQMEBLVAMSNZ-UHFFFAOYSA-N azaconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C1(CN2N=CN=C2)OCCO1 AKNQMEBLVAMSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- XDXFALYQLCMAQN-BTJKTKAUSA-N butanedioic acid;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O XDXFALYQLCMAQN-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074619 diovan Drugs 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N estradiol undecylate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N 0.000 description 1
- 229950005281 estradiol undecylate Drugs 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N isothiazolinone Chemical compound O=C1C=CSN1 MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001810 isothiocyanato group Chemical group *N=C=S 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIKYYQJBTPYKSG-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni].[Ni] XIKYYQJBTPYKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024986 topical antifungal imidazole and triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ve kterém
Q znamená skupinu CH nebo atom dusíku,
Ar představuje halogenthienylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, methylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu, a
Y představuje aminoskupinu nebo zbytek vybraný ze skupiny zahrnující lH-pyrrol-l-ylový zbytek ' vzorce a
(a)
IH-pyrazol-l-ylový zbytek vzorce b
lH-imidazol-l-ylový zbytek obecného vzorce c
R14 představuje' atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
2,3-dihydro-4H-l,2,4-triazol-4-ylový zbytek obecného vzorce f
(П kde
R15 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo· aralkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, - přičemž arylovou částí je fenylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo' dvěma stejnými či rozdílnými atomy halogenů, ' a
R16 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a lH-l,2,3,4-tetrazol-l-ylový zbytek vzorce g
í c) kde
R8 znamená atom - vodíku, methylovou skupinu nebo methylthioskupinu, lH-l,2,4-triazol-l-ylový zbytek obecného vzorce d
kde jeden ze symbolů R11 a R12 je vybrán ze skupiny . zahrnující atom vodíku a methylthioskupinu, a druhý z těchto symbolů je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, 4H-l,2,4-triazol-4-ylový zbytek obecného vzorce e a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami a stereochemicky isomerních forem.
Je pochopitelné, že zbytek obecného' vzorce e, v němž Rn znamená merkaptoskuplnu, může rovněž existovat v tautomerní 'thioxo-formě. Tato thioxo-forma, i když není shora uvedeným strukturním vzorcem výslovně znázorněna, pochopitelně spadá do· rozsahu sloučenin obecného vzorce I.
V předchozím i následujícím textu se výrazem „halogen“ míní fluor, chlor, brom a jod a výrazem „alkylová skupina s 1 až 6atomy uhlíku“ se míní přímé a rozvětvené uhlovodíkové zbytky obsahující 1 až ' 6 atomů uhlíku, jako například skupina methylová, ethylová, 1-methylethyIová, 1,1-dimethylethylové, propylová, 1-methylpropylová,
2-methylpropylová, butylová, pentylová, hexylová apod.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I se podle vynálezu připravují tak, že se feno! obecného vzorce III
Vn
(III) ve kterém
Y má shora uvedený význam, nebo jeho sůl s kovem, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II kde
R13 znamená atom vodíku, merkaptoskuplnu nebo methylthioskupinu a
241409
ve kterém l
Ar má shora uvedený význam a
W znamená zbytek reaktivního esteru, jako atom halogenu, s výhodou chloru, bromu nebo jodu, nebo sulfonyloxyskupinu, jako methylsulfoxyskupinu nebo 4-methylíenylsulf onylowyskupinu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se provádí za podmínek známých v daném oboru pro provádění O-alkylací pomocí reaktivních esterů. Reakce se obecně uskutečňuje v příslušném inertním organickém rozpouštědle, jako například v N,N-dlmethylforinamidu, Ν,Ν-dimethylacetamidu, hexamethylfosfortriamidu, dimethylsulfoxidu, 4-methyl-2-pentanonu apod., popřípadě ve směsi s jinými inertními rozpouštědly, jako aromatickými uhlovodíky, například benzenem, methylbenzenem, dimethylbenzonem apod. К urychlení reakce se dále s výhodou přidává do reakční směsi vhodná báze, jako například hydrid nebo uhličitan alkalického kovu. Jinak je možno postupovat výhodně tak, že se fenol obecného vzorce III převede obvyklým způsobem na svoji kovovou sůl, s výhodou na sodnou sůl, a to například reakcí s bazickou sloučeninou kovu, jako s natriumhydridem, hydroxidem sodným a podobně, a tato kovová sůl se potom podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce
II. К urychlení reakce se účelné pracuje při zvýšené teplotě, nejvýhodněji při teplo< tě zhruba od 80 do 130 °C>
Imidazolové a triazolové deriváty obec nebo vzorce I, získané při shora popsané reakci v bazické formě, je možno převést na terapeuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami, a to reakcí s příslušnou k-vseli nou, jako s anorganickou kyselinou, např klad halogenovodíkovou kyselinou, tj. kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo jodovodíkovou, kyselinou sírovou, dusičnou nebo thiokyanatou, nebo kyselinou fosforečnou, nebo s organickou kyselinou, jako s kyselinou octovou, propanovou, hydroxyoctovou, 2-hydroxypropanovou, 2-oxopropanovou, ethandiovou, propandiovou, 1,4-butandiovou, (Z) -2-butendiovou, (E J -2-butendiovou, 2-hydroxy-l,4- butandiovou, 2,3-dihydroxy-l,4-butandiovou, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylovou, benzoovou, 3-fenyb2-propenovou, a-hydroxyben-’ zenoctovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, 2-hydroxyethansulfonovou, 4-methylbenzensulfonovou, 2’hydroxybenzoovau, 4-ammo-2-hydroxybenzoovou, 2-fenoxyben’ zoovou, nebo a-acetyloxybenzoOvou. Soli je naopak možno převádět obvyklým způsobem na odpovídající volné báze, například reakcí se zásadou, jako s hydroxidem sodným nebo draselným.
Výchozí látky obecného vzorce III, v němž Y má shora uvedený význam, je obecně možno připravit z odpovídajících methoxysubstituovaných sloučenin obecného vzorce IV přeměnou methoxyskupiny v těchto posledně zmíněných sloučeninách na hydroxylovou skupinu, a to kyselou hydrolýzou za použití silné neoxídující minerální kyseliny, jako například kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové.
Výše zmíněný postup ilustruje následující reakční schéma:
(ílll (IV)
Sloučeniny vzorce IV, používané v daném případě jako výchozí látky, je možno získat cyklizací Ν,Ν-bis (2-halogenethyl) -4-methoxybenzenaminu vzorce V s příslušným ben zenamidem vzorce VI, v němž Y má shora uvedený význam.
Tuto reakci je možno popsat následujícím reakčním schématem, v němž hal znamená atom halogenu:
Tato reakce se provádí tak, že se reakční složky míchají v přítomnosti vhodného polárního rozpouštědla, například vody, ve směsi s vhodným organickým rozpouštědlem mísitelným s vodou, například s 2-propanolem, 2-propanonem apod., s výhodou při zvýšené teplotě sloužící к urychlení reakce a nejvýhodněji v přítomnosti jodidu vhodného alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako jodidu draselného.
Příprava sloučenin vzorce V je popsána v J .Chem. Soc., 1949, 183 až 191.
Meziprodukty vzorce IV lze alternativně připravit cyklizací příslušného meziproduktu vzorce VII, v němž A znamená aminoskupinu nebo její derivát, například isothiokyanatoskupinu, hydrazinkarbothioamidoskupinu, hydrazinkarboxamidoskupinu apod., s vhodným cyklizačním činidlem a popřípadě zavedením příslušných substituentů do takto získaných heterocyklických sloučenin. Zmíněný postup je možno znázornit následujícím reakčním schématem:
( VII) cyklizace zavedeБ7 ν') substitue ntu·
Charakter symbolu A v obecném vzorci VII, jakož i povaha cyklizačního činidla používaného při cyklizační reakci, závisejí na významu symbolu Y v žádaných sloučeninách obecného vzorce IV. Cyklizační reakce i případné další zavádění substituentů do heterocyklických zbytků se obecně provádějí o sobě známým způsobem. Rada těchto reakcí je popsána v příkladové části přihlášky v příkladech popisujících přípravu výchozích látek. Je pochopitelné, že ve sloučeninách obecného vzorce IV, připravených těmito postupy, neznamená Y aminoskupinu.
Meziprodukty vzorce VII, v němž A před stavuje aminoskupinu, kteréžto- látky se označují vzorcem VII-а, je možno připravit N-alkylací sloučeniny vzorce VIII příslušným chlornitrobenzenem vzorce IX za použití standardních postupů známých pro provádění N-alkylací, a následující redukcí takto získané nitrosloučeniny vzorce X, například katalytickou hydrogenací v relativně polárním rozpouštědle, jako v methanolu, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například paládia na uhlí.
Shora zmíněný postup je možno popsat následujícím reakčním schématem:
CH^O
(vin) ()*)
Meziprodukty vzorce VII, v němž A znamená isothiokyanatoskupinu, kteréžto- látky jsou označeny vzorcem VII-Ь, je možno připravit z odpovídající sloučeniny vzorce VII-а reakcí se sirouhlíkem v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a s výhodou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla, jako pyridinu.
Tuto reakci ilustruje následující reakční schéma:
í Vll-b)
Meziprodukty vzorce VII, v němž A představuje hydrazinkarbothioamidoskupinu, kteréžto sloučeniny jsou označeny vzorcem VII-c-1, je možno připravit ze sloučeniny vzorce VII-b tak, že · se tato sloučenina mí10 chá za záhřevu s hydrazin-hydrátem v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako například 1,4-dioxanu apod.
Tuto reakci ilustruje následující reakční schéma:
í VH-b) t NH^-NHz —* >CH3O
s
NH-C-NH-NHz ( VH-c-11
Meziprodukty vzorce VII, v němž A představuje · hydrazinkarboxamidoskupinu, kteréžto · látky jsou označeny vzorcem VII-c-2, je · možno připravit ze sloučeniny vzorce VII-a tak, že se tato· sloučenina za míchání zahřívá· s fenoxykarbonylhalogenidem ve vhodném rozpouštědle, například k dichlor methanu, v přítomnosti vhodné báze, jako pyridinu apod., a takto· získaná sloučenina vzorce VII-d se nechá reagovat s hydrazin-hydrátem v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například 1,4-dioxanu apod.
Tento postup ilustruje následující reakcí schéma, kde hal má shora uvedený význam
(VII'd} d:
NH2NH2 H20~ \ я’ .
—w * CM^O ~~ у —\ y— ΝΗ C~NH-NH· : ( Vll-c-2 )
Výchozí látky vzorce II, v . němž Q představuje skupinu CH, a způsoby výroby těchto látek, jsou popsány v belgickém patentovém spisu č. 837 831. Obecně je možno· aktivní estery vzorce II připravovat následujícím sledem reakcí.
Vhodný l-Ar-2-bromethanon vzorce XI se podrobí · · ketallzační reakci s 1,2,3-propantriolem za použití analogického postupu, jaký · je popsán v Synthesis, 1974 (Ij, 23.
V souhlase s výhodným provedením této reakce se obě reakční složky několik hodin vaří pod zpětným chladičem · za azeotropického odstraňování vody, v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla, s výhodou jednoduchého alkoholu, jako ethanolu, propanolu, butanolu, pentanolu apod.. a v . přítomnosti vhodné silné kyseliny, jako 4-methylbenzensulfonové kyseliny. Vhodnými organickými · rozpouštědly jsou například aromatické · uhlovodíky, jako benzen, methylbenzen, · dimethylbenzen apod., a nasycené uhlovodíky, jako cyklohexan.
Takto · získaný dioxolan vzorce XII se nechá reagovat s benzoylchloridem za vzniku benzoátů · vzorce XIII, který se pak podrobí reakci s lH-imidazolem nebo lH-l,.2,4-triazolem. Tato· · reakce se s výhodou provádí tak, že se reakční složky· za · míchání zahřívají ve vhodném organickém rozpouštědle, například v Ν,Ν-dimethylformamidu, v přítomnosti vhodné silné bazické sloučeniny kovu, například methoxidu sodného, za vzniku meziproduktu vzorce XIV. Žádané reaktivní estery vzorce II se pak účelně připraví nejprve hydrolýzou sloučeniny vzorcve XIV v alkalickém prostředí a pak přeměnou hydroxylové skupiny v takto . získané sloučenině vzorce XV na zbytek reaktivního esterů', za použití metod obecně známých z dosavadního stavu techniky. Tak například methansulfonáty a 4-methylbenzensulfonáty se účelně připravují reakcí alkoholu s methansulfonylchloridem nebo , 4-methylbenzensulfonylchloridem, a halogenidy je možno připravit reakcí alkoholu s vhodným halogenačním činidlem, jako například s thionylchloridem, chloridem fosforečným, bromidem fosforečným, fosforylchloridem a podobně. Pokud je reaktivním esterem jodid, připravuje se s výhodou z · odpovídající241468 ho. chloridu nebo· bromidu náhradou těchto halogenů jodem.
'Β
Shora popsané reakce ilustruje následující reakční schéma:
Q joct C t HZ (XI)
C-0
4^5 lH-imidazol nebo lH-l,2,4-triazol , NaOCH3/dimethylformamid
tvorba reaktivního esteru
-----------> (Π)
Ze vzorce I je · zřejmé, ' že sloučeniny podle vynálezu obsahují · ' nejméně · 2 asymetrické atomy · · uhlíku, a · to jmenovitě uhlíkové atomy v polohách ~ 2 a 4 dioxolanového· jádra, a vzhledem · k tomu mohou ' existovat v odlišných stereochemicky isomerních formách. Stereochemicky isomerní formy sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky · upotřebitelné adiční soli s kyselinami rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Diastereomerní ' racemáty sloučenin vzorce I, označované podle pravidel popsaných v C .A., 76, Index Gulde, Section IV, str. 85 · (1972) jako •.cis- a trans-formy, je možno separovat běžnými · metodami. Mezi metody, které je možno v daném případě s výhodou použít, náležejí například ' selektivní krystalizace a chromatografické dělení, například sloupcová chromatografie.
Protože sttřtochemícká konfigurace jo v řadě výchozích látek a meziproduktů, · například v případě sloučenin vzorce II, již pevně dána, je rovněž · možné oddělit cis- a trans-formy v tomto nebo. dokonce ' i · v dřívějším · stadiu a z těchto separovaných forem je pak možno· shora popsaným způsobem odvodit odpovídající formy sloučenin vzorce · I. Separaci cis- a tris-forem těchto výchozích látek a meziproduktů je možno uskutečnit běžnými metodami, jako jsou popsány výše pro separaci cis- a · trans-forem sloučenin vzorce I.
Je pochopitelné, že cis- a trans-diastereomerní racemáty je možno dále štěpit na · příslušné optické isomery, tj. na cis( + ), · cis( — ), trans (-,'-} a trans ( — ) isomery, a · to' způsoby známými z dosavadního· stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce I a · jejich farmaceuticky upotřebitelné · adiční soli s kyselinami jsou užitečnými činidly pro potírání hub a bakterií. Tak například bylo zjištěno, že tyto sloučeniny a jejich adiční
241488 soli s kyselinami jsou vysoce účinné proti široké paletě hub jako jsou například Micrcsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor spec., Aspergillus fumigatus, Sporotricum schenckii a Saprolegnia spec., a proti bakteriím, jako jsou například Erysipelotrix insidiosa, stafylokoky, jako Staphylococcus hemoly ticus, a streptokoky, jako Streptococcus pyogenes. Vzhledem к této své silné lokální i systemické antimikrobiální účinnosti představují sloučeniny podle vynálezu užitečné prostředky к potírání nebo prevenci růstu hub a bakterií a lze je zejména účinně používat při léčbě pacientů napadených těmito mikroorganismy.
Silnou antimikrobiální účinnost sloučenin obecného vzorce I jednoznačně dokládají výsledky dosažené při dále popsaných pokusech. Tyto výsledky pouze ilustrují užitečné antimikrobiální vlastnosti všech sloučenin obecného vzorce I, v žádném směru však vynález neomezují ani pokud jde o rozsah mikroorganismů citlivých na popisované sloučeniny, ani pokud jde o rozsah sloučenin obecného vzorce I.
Pokus A
Účinnost sloučenin obecného vzorce I proti vaginální kandidóze u krys
К testu se používají krysí samice (Wistar) o hmotnosti cca 100 g. Těmto krysám se vyjmou vaječníky a děloha, a po třítýdenní rekonvalescenci se jim po 3 po sobě následující týdny jednou týdně podává 100 <ug estradiol-undecylátu v sezamovém oleji. Takto vyvolaný pseudo-estrus se sleduje mikroskopickým zkoumáním vaginálních vý~ těrů. V příjmu potravy a vody se zvířata nijak neomezují. Krysy se pak intravaginálně infikují 8. ΙΟ3 buněk Candida albicans, pěstovaných 48 hodin při teplotě 37 °C na Sabouraudově živném prostředí. a zředěných solným roztokem. Infikace se provádí od 25. do 32. dne po chirurgickém zákroku, a to v závislosti na tom, kdy se objeví známky vyvolaného pseudo-estru.
Testované látky se podávají orálně jednou denně, a to po dva dny počínaje ode dne infikace. Při každém pokusu se souběžně provádí kontrolní pokus, při němž zvířata dostávají pouze placebo. Výsledky se zjišťují odběrem vagiálních výtěrů sterilními tampony po několik dnů po infikaci. Tampóny se vloží do Sabouraudova prostředí v Petriho miskách a 48 hodin se inkubují při teplotě 37 °O. Pokud se neobjeví žádný růst Candida albicans, tzn. jsou-li zvířata na konci pokusu negativní, je tento stav důsledkem podání účinné látky, protože při výše zmíněných kontrolních pokusech к němu nikdy nedojde.
V níže uvedené tabulce jsou uvedeny nejnižší orálně podávané dávky testovaných sloučenin, které se za 14 dnů po infikaci projevily jako účinné.
Pokus В
Účinnost sloučenin obecného vzorce I proti kandidóze volete u krocanů dnů staří krocani se ve voleti infikují 4.10G buněk Candida albicans, pěstovaných 48 hodin na Sabouraudově prostředí při teplotě 37 °C a zředěných solným roztokem. Objem inokula činí 1 ml. Testované sloučeniny se předem smísí s 500 mg laktonu a pak se bez dalších přísad promíchají s 1 000 gramy mouky. Koncentrace testovaných látek v mouce se vyjadřuje v mg/kg.
Zvířata dostávají potravu s přísadou účinné látky po 13 po sobě následujících dnů, počínaje dnem infikace. Na konci pokusu se všechna zvířata usmrtí, jejich volata se vyjmou, vyprázdní se a rozmělní se v mixéru v 15 ml sterilního solného roztoku. Po kultivaci na Sabouraudově prostředí se vyhodnotí růst mikroorganismu. Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce jako hodnoty EDjo, tj. taková dávka sloučeniny, po jejíž aplikaci jsou volata 50 % zvířat zcela negativní co do výskytu Candida albicans.
Sloučeniny a výsledky uvedené v následující tabulce jsou pouze ilustrativní a v žádném směru rozsah vynálezu neomezují.
Q Vaginální kandidóza u krys; nejnižší účinná dávka v mg/k [orální podání)
2,5
2,5
1,25
1,25
0,63
0,63
2,5
1,25
2,5
Й 0,63
2,5
2,5
0,63 kandidóza volete u krocanů;
ED5o v mg/kg krmivá
Y Q Vaginální kandidóza u krys; kandidóza volete nsjnlžší účinná dávka v mg/kg ' u krocanů;
(orální podání] ED50 v mg/kg krmivá
SCHj
| CH | 31 | ||
| -N Ή % /=N -N 1 | 0,63 | 16 | |
| 0 XCH3 H-1C | CH | ||
| 1 0 | N | á 0,63 | 16 |
| NM \_N-CH. -< Vn-.ck | N | < 2,5 | |
| N | ě 0,63 | ||
| CH | 1,0 | 16 | |
| 0 | CH | 1,25 | 31 |
| Я СН3 | CH | 0,83 | — |
| <S— N-CkHS -я CH3 | N | < 0,63 | — |
| θ -N 1 | N | 0,5 | — |
ch3
241488
Y Q Vaginální kandidóza u krys; kandidóza volete nejnižší účinná dávka v mg/kg u krocanů;
(orální podání) ED50 v mg/kg krmivá.
| \~Ν-02Η5 -N O | N | > 0,16 |
| -N | ||
| CH | . 1,25 | |
| rf;3 | ||
| NH2 | CH | 1,25 |
| NH2 | N | 0,63 |
Vzhledem !ke své antifungální a antibakteriální účinnosti se mohou sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich adiční soli s kyselinami zpracovávat na cenné prostředky obsahující tyto sloučeniny jako účinné látky a pevné, polotuhé nebo kapalné ředidlo nebo* nosič. Vynález mimoto zahrnuje i účinný způsob potírání růstu hub a bakterií za použití antifungálně nebo antibakteriálně účinného množství sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí. Jak již bylo částečně řečeno výše, obsahují antifungální a antibakteriální prostředky podle vynálezu účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, a to buď samotné nebo v kombinaci s jinými terapeuticky účinnými látkami, ve směsi s vhodnými nosiči. Tyto prostředky je možno snadno připravit běžnými farmaceutickými postupy, používanými к přípravě lékových forem pro běžné způsoby podání.
Výhodnými prostředky jsou jednotkové dávÍkovací formy obsahující v jednotkové dávce účinné množství sloučeniny podle vynálezu ve směsi s vhodnými nosiči. I když množství účinné složky na jednotkovou dávku se může pohybovat ve značně širokých mezích, jsou obecně výhodné jednotkové dávky obsahující zhruba od 50 do 500 mg účinné složky, zejména zhruba od 100 do 250 mg.
Vynález ilustrují následující příklady provedeníL jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Pokud není uvedeno jinak, míní se všemi uváděnými díly hmotnostní.
A) Příprava výchozích látek
Příklad 1
Зшйз 13,4 dik; 14^metho.vyfenyl)piperazin--dihydrochlori-du, 7,9 dílu í-chlor-4-ni.troheuzenu, 10 dílů uhličitanu draselného a dílů Ν,Ν-dimeíhylformamidu se za míchání přes noc vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí vodou a produkt se dvakrát extrahuje trichlorethanem. Spojené extrakty se vysuší a po filtraci se odpaří. Zbytek se trituruje v 4-methyl-2-pentanonu, produkt se odfiltruje a krystaluje se z 1,4-dioxanu. Získá se 10.5 dílu (67 proč.) 1- (4-methoxyf enyl) -4- (4-nitrof enyl) piperazinu o teplotě tání 195,1 CC.
Směs 12 dílů 1-(4-methoxyf enyl )-4-( 4-nitrofenyl) piperazinu, 200 dílů methanolu a 225 dílů tetrahydrofuranu se v přítomnosti 2 dílů 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místnosti. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a promyje še N.,N-dimethylacetamidem. Filtrát se vylije do vody, vysrážený produkt se odfiltruje a krystaluje se z 1-butanolu. Získá se 8 dílů (74 %) 4-[4-(4-methoxyf enyl)-l-piperazinyl]benzenaminu o teplotě tání 191,8 °C.
P ř í к 1 a d 2
К směsi 5 dílů N,N‘-methantetraylbis[cyklohexanaminu], 25,2 dílu sirouhlíku a 40 dílů pyridinu se za míchání a chlazení v ledu přidá 6 dílů 4-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyljbenzenaminu a výsledná směs se míchá nejprve 1 hodinu za chlazení ledem a pak ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Po přidání 35 dílů 2,2‘-oxybispropanu se reakční směs 30 minut míchá, pak se vysrážený produkt odfiltruje a krystaluje se z 4-methyl-2-pentanonu. Vyloučený produkt se odfiltruje a znovu se prekrystaluje z 1,4-dioxanu. Získá se 2,45 dílu l-(4-isothiokyanatof eny 1) -4- (4-methoxyf enyl) piperazinu o teplotě tání 180,6 ΎΤ
Směs 47,8 dílu l-(4-isothiokyanatofenyl)-4-(4-methoxyfenyl)piperazinu, 100 dílů hydrazín -hydrátu a 400 dílů 1,4-diovanu se za
Kuchání 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, vylije se do vody, vysrážený produkt se od2 414 6 8 filtruje a' po promytí vodou ' a methanolem se vysuší. Získá se 46 dílů (89 %) N-(4-(4·-
- (4-methoxyf enyl)-1—P^íp^ j^^azínyl ] f enyljhydrazinkarbothioamidu.
Příklad. 3
Směs 23 dílů N-{4-(4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl ] f enyi}hydrazinkarbothioamidu, 23 dílů methanimidamld-acetátu a 80 dílů ' 1-butanoiu se za míchání 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, vylije se do vody, přidá se 2,2‘-oxybispropan, vysrážený produkt se odfiltruje a po promytí vodou a methanolem se krystaluje z 1-butanolu. Získá se 17,7 dílu 4-{4-
- ( 4- (4-methoxyf enyl) -1-piperazinyl ] f enylj-4H-l,2,4-triazol-3-thiolu o teplotě tání 231,9 ac.
Analogickým postupem se za použití ekvivalentního množství ethanimidamid-hydrochloridu namísto methanimidamid-acetátu získá 4-(4-( 4- (4-methoxyfenyl) -1-piperazinyl ] f enyl]-5-methyl-4H-l,2,4--ri azol-3-thiol o teplotě tání 260,3 qC.
Příklad 4
Směs 9 dílů 4-(--4--4-methoxyfenyl)-l.-pipera^zj^r^5^1]h3n^yiS-4H-:l,2,4-^riazol-3-thiclu, 2 dílů hydroxidu sodného a 160 dílů methanolu se zahřívá za míchání až do rozpuštění všech pevných podílů. K výsledné směsi se přidá 3,3 dílu dimethylsulfátu a v míchání se pokračuje 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do vody, vysrážený produkt se odfiltruje a krystaluje se z 1-butanolu. Získá se 5,3 dílu l-(4-methoxyf enyl) -4-(4-(3- (methylthio) -4H-1.2,4-triazol-. -4-yl)fenyl}piperazinu o teplotě tání 180 °G.
Analogickým způsobem se připraví l-(4-methoxyfenyl )-4-(4- ( 3-methyl-5- (methylthio )-4H-l,2,4-triazol-4-yl]f enyljpiperazin-dihydrcchlorid o teplotě tání 210 °C.
Příklad 5
Směs ' 50 dílů 2-(4-nitrofenyl jhydrazinkarbothioamidu a 270 dílů methylbenzenu se azeotrcpicky . destiluje až do vysušení, načež se k ní přidá 26 dílů acetanhydridu, reakční směs se za míchání 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí. Vysrážený 'produkt se odfiltruje a po promytí 2-propanolem se krystaluje z ethanolu. Po filtraci a vysušení při teplotě 100 °C se ' získá 31,5 dílu 2-(aminothio-xomethyl)-l-(4-mtroftnyl)hydrazldu kyseliny octové o teplotě tání 241,5 O-C.
Stejným acylačním postupem se · za použití vždy ekvivalentních množství příslušných výchozích látek získají rovněž následující sloučeniny:
2- (am.lncthcxcmethyl )-1-( 4-n it rof eny 1) hydrazid-mohohydrát kyseliny butanové '0' teplotě tání 197,2%: a
2- ( aminothio.xómethyl )-1-( 4-nltrofenyl) hydrazid kyseliny propanové o teplotě tání •216,1'%.
Příklad 6 dílů 2-(aminothioxo:^^^hyl)-l-(4-nit^i^^^fenyljhydrazidu kyseliny octové se rozpustí ' ve směsi 10 dílů hydroxidu sodného a 400 dílů vody, a výsledný roztok se 30 minut míchá při teplotě -místnosti. Reakční směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se vodou a 2-propanolem, a krystaluje se z 1,4-dioxanu. Získá se 22,4 dílu 5-methyl-l- (4-nitrofenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-thiolu o teplotě tání 202,1 QC.
Analogickým způsobem se rovněž připraví následující · sloučeniny:
1- (4-mirofenyl) -5-propyl-lH-l,2,4-triazol-
-3-thiol o teplotě tání 190,7 cC a
5-ethyl-l- (4-nřtrofenyl) -lH-l,2,4-triazol-3-thiol ' o teplotě tání 206,1 °C.
Příklad 7
K 80 dílům methanolu se přidá. 4,7 dílu 5-methyl-l- ^-nitrofenyl )-lH-l, 2,4-triazol-3-thiolu a 1,2 dílu hydroxidu sodného, směs se míchá až do rozpuštění všech pevných podílů, pak se k ní přidá 2,66 dílu dimethylsulfátu a- ' v míchání se pokračuje ještě 1 hodinu při teplotě místnosti. Po přidání 100 dílů vody se' vysrážený produkt odfiltruje, promyje se vodou . a po- vysušení se krystaluje z 2,2‘-oxybi^i^propanu. Získá se 3,3 dílu (66 '%) 5-metIlyllЗ--methyllhio)-'l-(4-nitrofenyl)-lH-l,2,4-triazolu o teplotě tání 121 až 125 %.
Analogickou Smethylací se za použití vždy ekvivalentních množství příslušných výchozích látek získají rovněž následující sloučeniny:
5-ethyl-3- (methylthio· )-1- ( 4-nitrofenyl) -lH-l,2,4-triazol o. teplotě tání 77,8 °C a
3- (methylthio )-1-( 4-nítrofenyl) -1H-1,2,4-
-triazol o teplotě tání 140 °C.
Příklad 8
Směs 2,5 dílu 5-i^ť^i;hy l-3--m еШуИШо)-!-(4-nitrofenyl )-lH-l,2,4-triazolu ' a 120 dílů methanolu se v přítomnosti 2 dílů 10% platiny na uhlí jako katalyzátoru hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místnosti. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří, zbytek se krystaluje ze směsi 4-methyl-2-pentanonu a petroletheru, produkt se· odfiltruje a vysuší. Získá se 1,5 dílu (68 %)
4- ( 5-methyl-3- (methylthio) -lH-l,2,4-triazol-l-yl]benzenamínu · o teplotě tání 130 až 136%!.
ia
2Ί
Stejným hydrogenačním postupem se připraví rovněž - 4-[3-(methylthío)-lH-l,2,4-triazol-l-yl ] benzenamin.
Příklad 9
Směs 41 dílů 5 ethyl-3-(methylthio)-l-(4-nitrofenyl)-lH-l,2,4-triazolu a 80 dílů methanolu se v přítomnosti 1 dílu 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místnosti. Po spotřebování vypočteného· množství vodíku se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří, - zbytek se krystaluje z l,l‘-oxybisbutanu, produkt se ' odfiltruje a vysuší se. Získá se 33 dílů (91 - %) 4-[5-ethyl-3-(methylthio)-lH-l,2,4-triazol-l-yl]benzenaminu o teplotě tání 131,7 °C.
Obdobným způsobem se rovněž . připraví 4- (2-]^m^l:hy]-lH<Lmi^(^(azo]l--l-yl jbenzenamin tající při 105 C'C.
P ř í k 1 a d 10
Směs 20 dílů 4-[5-methyl-3-(methylthio)-lH-l,2,4-triazol-l-yl]benzerLaminu, 15 dílů Raney-niklu - jako·. katalyzátoru a 400 dílů methanolu se 2 hodiny za míchání vaří pod zpětným chladičem. Ra.ney-nikl se odfiltruje, přidá se dalších 15 dílů ’ katalyzátoru a v míchání za varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 4 hodiny. - Reakční směs se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje me% thanolem a filtrát se odpaří. Odparek se * krystaluje ze směsi 4-methyl-2-pentanonu, 2,2‘-oxybispropanu a petroletheru, produkt se odfiltruje a vysuší se. Získá se 7,6 dílu (47 %] ^-(5-m<^1^hy]^-:LH-l,2,4^^riazol-l-yl)benzenaminu o teplotě tání 145 cc.
Příklad 11
Směs 35 dílů ly(4-mtroftmyl]-5-pro2Уl-lΠ-l,2,4-triazol-3-thiolu, 83 dílů koncentrované kyseliny . dusičné a 150 dílů vody se za míchání zahřívá na 60 °C, pak se směs nechá za míchání vychladnout na teplotu místnosti a při teplotě místnosti - se přes noc míchá. Vysrážený - produkt se - odfiltruje, promyje . se vodou a vnese se. do horkého roztoku 20 dílů uhličitanu draselného- ve 200 dílech vody o teplotě 100 °C. Reakční směs se nechá za míchání vychladnout, na teplotu místnosti, vysrážený produkt se odfiltruje, vysuší se, krystaluje se ze směsi 4-methyl-2-pentanonu a 2,2‘-oxybispropanu, znovu se odfiltruje a překrystaluje se z -4-methyl-2-pentanonu. Získá se 19,8 dílu 3,3‘-dithiobis [ 1- (4-nitrof enyl) -5-propyl-lH-1,2,4--riazolu] o- teplotě tání 171,5 °C.
dílů 3,3ť-dithiobis [l-( 4-nitrof enyl)-5-propyl-lH-l,2,4-triazolu] se za - míchání a záhřevu - rozpustí ve 1Ό0 dílech kyseliny octové a k roztoku se přikape 55 dílů 30%o roztoku peroxidu vodíku, přičemž se reakční - směs zahřeje k -varu pod zpětným chladičem. Po skončeném přidávání se výsledná směs vaří za míchání - pod- zpětným chladičem ještě 1 hodinu, pak se ochladí a vylije se do- směsi - drceného ledu a 50%roztoku hydroxidu sodného. Vysrážený produkt se odfiltruje, rozpustí se - v dichlormethanu, roztok se promyje roztokem siřičitanu sodného, vysuší se a po- filtraci se odpaří. Zbytek se vyčistí - chromatografií na sloupci silikagelu za použity trichlormetha- . nu jako elučního činidla. Čisté frakce - se spojí, rozpouštědlo se odpaří a odparek se ve 2-propanolu převede na hydrochlorid. Sůl se odfiltruje a krystaluje se z ethanolu, čímž se získá 3,9 dílu (19 %) l-( 4-nitrofenyl]-5-propyl-lH-l,2,4-triazol-monohydrochloridu o teplotě tání 178,7 °C.
Směs 38,3 dílu 1-(4-nitrofenyl)-5-propyl-lH-l,2,4-triazol-monohydrochloridu a 400 dílů methanolu se v přítomnosti 3 dílů 10% paládia na uhlí jako- katalyzátoru hydrogenuje za normálního- tlaku při teplotě místnosti. Po spotřebování vypočteného· - množství vodíku se -katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se neutralizuje kyselým uhličitanem sodným. Produkt se extrahuje dichlormethanem, extrakt se promyje - vodou a po - vyí^Ksem a filtraci - se odpaří. Odparek se ve
2-propanolu převede na hydrochlorid, sůl se odfiltruje a vysuší. Získá - se 35 dílů (91 proč) 4 - ^-ргг^уТ lH-l,2,4--riazolll-yl)benzenamin-dihydrochloridu.
P ř í k 1 a d 12
Směs 4 dílů N-(4-nitrofenyl)hydrazlnkarboxamidu, 5 dílů ethanimidamid-hydrochloridu a 5 dílů octanu sodného se- 4 hodiny zahřívá za míchání na 140 qC. Reakční směs se- ochladí, přidá se k ní voda a výsledná směs se míchá až do· vykrystalování produktu., který se odfiltruje a -překrystaluje z 2-propanolu. - Získá se 1,5 dílu (34 %) 2,4-dihydro-5-methyl-4- (4-nitrof enyl) -3H-1,2,4-triazol-3-onu o teplotě tání -226,1 °C.
K roztoku 13,5 dílu 2,4-dihydro-5-methyl-4 -(4-nitrof enyl )-3H-l, 2,4-triazol-3-onu . ve 100 dílech dimethylsulfoxidu se za míchání přidají 2 díly - 78% disperze natriumhydridu a - výsledná směs se míchá až do odeznění pěnění, načež se k ní přikape 8,1 dílu dimethylsulfátu. Po skončeném přidávání se reakční směs 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do- vody a produkt se extrahuje- třikrát trichlorm-ethanem.. Spojené extrakty se - promyjí vodou, vysuší se a po filtraci se - odpaří. Zbytek - se krystaluje ze směsi 2-propanolu a 2,2‘-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a po překrystalování z 4-meíhyl-2-pentanonu poskytne 6,3 dílu
2,4-dihydro-d,5-etme-hyl-4- (4-nitrof enyl )-3H-1,2,4 - triazol-3-onu o teplotě tání 153,:2° Celsia.
Směs 9 dílů 2,4-dihydro-2,5-dimethdl-4-(h-nitrofenyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu a 200 dílů methanolu se v přítomnosti 3 dílů Raney241468
-niklu ' jako katalyzátoru hydrogenuje . za normálního . tlaku při teplotě místnosti. Po spotřebování vypočteného· množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje s 2,2‘-oxybispropanem, produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 7,5 dílu [95 %) 4-(4-aminofenyl)~2,4-dihydro-2^-í^iim^t:hyi-:y^-l.;23--^i1iazol-3-onu o· teplotě tání 160 QC.
P říklad 13
Směs 53 dílu
-piperazinyljf eny jhydrazinkarboxamidu, 53 dílů ethanimidamid-hydrochloridu a 135 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání 3 hodiny zahřívá na 130 °C. Reakční směs se ochladí, vylije se do vody, vysrážený produkt se odfiltruje, promyje · se vodou a methanolem, a krystaluje se z Ν,Ν-dimethylformamidu. Produkt se odfiltruje a po· překrystalování z 1,4-dioxanu poskytne 19,5 dílu 2,—nihfdro-4'-'4-[ 4-(4 · methozyfenylj-l-piperazmyl]fenyli-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu o teplotě tání 293,4 °C.
Příklad 14
19,2 dílu 2,4-dihydro· 4-í4-[4-(4-methoxyfenyl )-l-piperazinyl ] fenyl|-3H-l,2,4- · triazol-3-onu se při teplotě cca 100 °C rozpustí ve 450 dílech dimethylsulfoxidu, · přidá se 3,1 dílu · 50% disperze natriumhydridu a směs se míchá až k dosažení teploty cca 50 °C, načež se k ní přidá 8,2 dílu dimethylsulfátu a v míchání se · pokračuje přes noc . při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do vody a produkt se · extrahuje trichlormethanem. Extrakt se vysuší a po filtraci se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (98:2 objemově) jako elučního· činidla. Čisté frakce se spojí, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se krystaluje z 1-butanolu. Získá se 5,8 dílu 2,4 · dihydro-4-4- [ 4- (4-melhoxyfenf 1) -1-piperazinyl]í^t^nfг]^;-2-methyl-3H^:l,2,4-^riazol-3-onu o teplotě tání 245,7 °C.
a zbytek se trituruje s 2-propanolem. Odfiltrováním a vysušením produktu se získá
7,5 dllu (65 %oj- 2,4-dihydrl-l-(444-(---methoxyf eňyl)-l-piperazinyl] f enyl'2-pr c-pyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu.
Analogickou N-alkylací se za použití vždy .ekvivalentních množství příslušných ·výchozích látek získají následující sloučeniny:
e^y hyl-2,4--dihydr4--:4;4- [4-(e-mdtho·fyrenyl)-l-piperaziny]jtenldh5-methy--3H--l5254-triazol-3-on o teplotě tání 179,8 °C,
2>4^Н1у4ю-4-|4- [ 4- (4-methoxyf enyl) -1- . -piperazinyl ]fenylýSrmethyl-2-propylr -3H-l,2,4-triazol-3-on o· teplotě tání 144,5 ·° Celsia a ’ eldill.yl-4·4idihydr4-—4 - [ 4- (4-methoxyf enyl) -1 - piperazinyl 1 f enyl)-3H-l,2,4r
-triazo+3-on o· teplotě tání 210,2 °C.
P ř í k 1 a d 16
Směs 12,5 . dílu N;N-Ыsí2·oЫorethyl)-4-methoxybenzenaminu, 8 dílů 4-(lH-pyrazol-l.-ýl)benzenaminu, 2 dílů jodidu· draselného, · 80 dílů 2-propanonu a 100 dílů · vody se za míchání 24 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, vysrážený produkt se odfiltruje (filtrát se · odloží), promyje se vodou a 2-propanonem, čímž se získá 6 dílů první surové frakce.
Shora získaný filtrát se neutralizuje roztokem kyselého · uhličitanu sodného a extrahuje se trichlormethanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje se a odpaří. Zbytek se trituruje s 2-propanolem·, produkt se odfiltruje a promyje se methanolem, čímž se získají 2 díly druhé surové · frakce. Spojené surové frakce (6 + 2 díly) se krystalují z 1-butanolu. Získá se 7.1 dílu l-( 4-methoxyf enyl)-4-IlH-pfr8zol-l-yl).fenyl]piperazinu o teplotě tání 207,7 °C. д
Analogickým postupem se za použití vždy ekvivalentních množství příslušných výchozích látek připraví rovněž následující sloučeniny:
P ř í k 1 a d 15 dílů 2,4-4idydro-4-[4-[4-(4-melhoxyfenyl)-l-piperaíiny]]tenyl3ЗH--l,2,4ltriazol-3-onu se rozpustí ve 300 dílech dimethylsulfoxidu o teplotě 100 CC, k roztoku se přidá 1,6 dílu 50'% disperze natriumhydridu a směs se za míchání nechá zchladnout na cca 50 “C, načež se k ní přidá 3,9 dílu 1-brompropanu. . Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do vody a produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se promyje · vodou, vysuší se . a po· filtraci se odpaří. . Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití sm.ěsi trichlormethanu a methanolu (98:2 objemově) jako· elučního činidla. Čisté trakce se spojí, rozpouštědlo se odpaří
1- [4-( Н^^ЬигО'кС-Ц if tyN - · -4- (-те‘thoxyl^i^^^^^ljpiDerazin o teplotě tání 255 až 256 °C,
1- ((4-Ώη tiyN -4- [ 4- (11Hl,2,4-triazol·
-1-yl Ifenviloiperazin o=·teplotě tání
230,3 CC, ' ‘
1- (4-metthoxyfenyil -4-(4-( 3- (methyilhio) -lH-l,2,4-triazol-l-ylffenyl}piperazin o teplotě tání 186,5 °C, · · [ 4 · · methoxyf edy^-4-(4- [ 5rmetdylr -3- (methylthio)-lH-l,2,4-triazol-l-yl 1 fenyljpiperazin o teplotě tání 153,3 ·°C,
1- (4-methoxyf enyl )-4-(4-( 5-methyl-lH241468
-1,2,4-triazol-l-yl) fenyl Jpiperazin o· teplotě tání 191,1 C-C,
2,4-dihydro-4-;4- [ 4- [4-methoxyf enyl ] -1-piperazlnyÍ]fenyl;-2,5-dimetliyl-3H-1,2,4-trkmol-3 on o teplotě tání 196,7 QC,
1- (4-methoxyfenyl ) -4-! 4- (5-propyl-l H-
-1,2,4-triazohl-yl) fenyl Ipiperazin o teplotě tání 196,3 °C, l-{4- [ 5-ethyl-3- (methylthio) -111-1,2,4-triazol-l-yl]fenylgl'(4 metlioxyfenyljpiperazin o teplotě tání 142,3 °C a
1- (4-methoxyf enyl) -4- [ 4- (2-methyl-lH-imidazol-l-ylJfenyl Ipiperazin o teplotě tání 178,5 °d
Příklad 17
Směs 6 dílu 4-[4~ (4-methovyfenyl)-1-piperazinyl jbeOzenaminu, 3,6 dílu, fencxykarbonylchloridi.i, 75 dílů pyridinu a 98 dílů dichlormethanu se za míchání zahřívá až do rozpuštění všech pevných podílů. Reakční směs se míchá ještě 30 minut při teplotě místnosti, načež se vylije do 500 dílů vody a přidá se 219 clílů 2,2''-oxybispropanu. Výsledná směs se chvíli míchá, pak se vysrážený produkt odfiltruje a krystaluje se z 1-butanolu. Získá se 5,2 dílu (61 %) fenyl-|4- [ 4- (4-m ethoz.yf enyl) -l-piperazio yl ] fenyl’karbamátu o teplotě tání 204,5 °C.
Směs 3,2 dílu fonyl-{4-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl Ifenylkarbemátu, 50 dílů hydrazin-hydrátn a 100 clílů 1,4-dioxanii se 3 hodiny zahřívá za míchám к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, vylije se do vody, vysrážený produkt se odfiltruje a krystaluje se z N-N-dimethylformamidu. Získá se 1,7 dílu [63 %) N [4-(4-(4-methoxyfenyl )-l-piperazinyl jfenyllhydrazinkarboxamidu o teplotě tání 300 QC.
Směs 3,4 dílu N-[4-[4-(4~methoxyfenyl)-l-piperazmyljfenylihydrazinkarboxamidu, 3 dílu methanimidamid-acetátu a 10 dílů dimethylsulfoxidu se za míchání 2 hodiny zahřívá na 100 CC. Reakční směs se ochladí a vylije se do směsi 4-methyl-2-pentanonu a 2,2‘-oxybispropanu. Vysrážený produkt se odfiltruje a krystaluje se z M,Ň-dimethylformaimdu za použití aktivního uhlí, Získá se 1 díl (23 %) 2.4-dihydro-4-í4-[4-(4-methoxyf enyl) -1-piporazinyl i f enyl; -3H-1,2,4-triazol-3 onu o teplotě tání 300 CG.
Příklad 18
Směs ЗП dílů 4-[4-(4-methoxyfenyl )-l-piperazinyl'benzeuamiuu a 300 dílů 48% roztoku kyseliny bromcvodíková ve vodě se 10 dnů za mícháni vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří, zbytek se zalkalizujo hydronm?m sodným, směs se zfiltruje a filtrát se okyselí kyselinou octovou. Vysrážený produkt se odfiltruje a po krys talizaci z 1,4-dioxanu poskytne 12 dílů (44 proč.) 4-[ 4- (4-aminofenyl)-1-piperazinyl ]fenolu.
Analogickým postupem se za použití vždy ekvivalentních množství příslušných výchozích látek připraví rovněž následující sloučeniny:
4-(4- [ 4- (IH-pyrazol-l-yl) fenyl] -1-piperazinyljfenol,
444- [ 4- (IH-imidazol-l-yl) fenyl] -1-piperazinybfenol, tající nad 260 aC,
4-{4 [4-(111-1,2,4-triazol-l-yl)fenyl]-1-piperazinyrfenol, tající při teplotě
276,6 QC,
4-(4-(4- [ 3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl ] f enyl;-l-piperazinyl)f enol o teplotě tání 225,5 °C,
4-(4-(4- [ 5-methyl~3 · (methylthio )-lH-1,2,4-triazo.l-l-yl ] f enyl|-l-piperazinyl)fenol o teplotě tání 255,8 °C,
4-(4--4 [ 3 methyl-5- (methylthio )-4H-l,2,4-tria.zol-4-yl]fenyl}-l-piperazinyl)fenol, <4- [ 4- (5-methyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl) fenyl]-l-piperazinyl;fenol o teplotě tání 281,1
4-(4-(4- [ 3- (methylthio) -4H-l,2,4-triazol- 4-y 1 ] ienyl-l-piperazinyl)fenol,
2,4-dihydr o-4-[4- [ 4 - (4-hydroxyf enyl) -1-piperazmyl]fenyl(-2,5-dimethyl-3H-l,2,4-triazoI-3-on o teplotě tání 260 °G,
2.4- dihydr O-4-Í4- [ 4- (4-hydroxyf enyl) -1-piperaziayí ] f enyl}-2- propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on,
4-(4- [ 4- (2 -methyl-l.H-im.idazol-1-yl) fenyl ]-l-piperazinyFfenol o teplotě tání 300 °C,
4-(4-(4- [ 5-ethyl-3- (methylthio )-lH-l,2,4-triazol-l-yl]fenylj-l-piperazinyl)fenol o teplotě tání 232,6 °C,
2-ethyl-2.4 dihydro-4-(4- [ 4- (4-hydroxyf enyl) -1-piperazinyl ] f enyl}-5-methyl-3Ií-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání
237,8 T,
2.4- dihydro-4 -[4- [ 4- (4-hydroxyfenyl) -1-piperazinyl ] f enylj-5- methyl-2-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání
258.2 %
2.4- dihydro-4-;4- [ 4- (4-hydroxyf enyl) -1-piperazinyl ] fenylj-2-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on,
2414В а
2-е thy 1-2,4-dihy dr о-4-(4- [ 4- (4-hydroxyfenyl) -1-piperazinyl ] f enylJ-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 217 °C a
4-{4- [ 4- (5-propyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl) fenyl ]-l-piperazinylJfenol o teplotě tání 225,6 °C.
B. Příprava finálních produktu
Příklad 19
К roztoku 3 dílů 4-,r4-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl) fenolu v 50 dílech diinethylsulfoxidu se za míchání přidá 0,5 dílu 5O°/o disperze natriumhydridu. Směs se míchá při teplotě 50 °C až do odeznění pěnění, načež se к ní přidá 4,1 dílu cis-[2-(2,4-dichlorfenyl )-2-( lH-imidazol-2-ylmethy 1) -1,3-díoxolan-4-ylmethyl]methansulfonátu a v míchání se pokračuje ještě 2 hodiny při teplotě 70 QC. Reakční směs se ochladí, vylije se do vody a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného, vysuší se a po filtraci se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (98:2 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se krystaluje z 2-propanolu. Odfiltrováním a vysušením produktu se získá 1,3 dílu (22 proč.)' cis-4-(4-(4-[ 2- (2,4-dichlorfenyl )-2- (1H-imidazol-lylmethyl) -l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]fenyl’-l-piperazinyl)benzenaminu o teplotě tání 174,4 °C.
Příklad 20
К roztoku 3,2 dílu 4-(4-( 4-(lH-pyrazol-1-yl)fenyl]-l-piperazinyllfenolu ve 100 dílech dimethylsulfoxidu se přidá 0,32 dílu 78% disperze natriumhydridu, směs se míchá při teplotě 50 CC až do odeznění pěnění, načež se к ní přidá 4,1 dílu cis-(2-(2,4-dichlorfenyl) -2- (lH-imidazól-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethyl]methansulfonátu a v míchání se pokračuje ještě 3 hodiny při teplotě 100 °C. Reakční směs se ochladí, vylije se do vody a produkt se extrahuje dichlormethaném. Extrakt se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného, vysuší se a po filtraci se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (98:2 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí, rozpouštědlo se odpaří a odparek se znovu čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methylbenzenu a ethanolu (95:5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se krystaluje z methylbenzenu. Získá se 2,2 dílu (34 %) cis-l-!4 [ 2- (2,4 dichlorfenyl) -2- (lH-imidazol-1-ylmethyl) - l,2-dioxolan-4-ylmethoxy ] f enyl|-4- [ 4- (IH-pyrazol-l-yl) fenyl ] piperazinu o teplotě tání 195,1 °C.
Analogickým postupem se za použití vždy ekvivalentních množství příslušných výchozích látek připraví rovněž následující sloučeniny:
cis-1-(4- [ 2- (2,4-dich orf enyl) -2- (IH-imidazol-1-ylmethyl )-l,3-dioxolan-4-vlmethoxy] fenyl!-4- [ 4- (1H imidazol-l-yl)fenyljpiperazin o teplotě tání 166,7 °C, cls-l-(4-í 2- (2,4-dichlorfenyl) 2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmemethoxyjfenyl;-4-[4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)fenyljpiperazin o teplotě tání 175,3°C, c ls-1-(4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl )-2-( IH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmemethoxy]fenj4j-4-!4-[3-(methylthio)-1H-1,2,4-triazo 1-1-yl ] fenyljpiperazin o teplotě tání 178,3 °C, cis-l-(4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmemethoxy]fenyl,'-4-(4-[3-methyl-5-(methylthio )-4H-l,2,4-triazol-4-yl ] fenyljpiperazin o teplotě tání 127,8 °C, cis-1 -’4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl )-2-( IH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmemethoxy j f enyl‘-4- [ 4- (5-methyl-3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-l-yl) fenyl ] piperazin o teplotě tání 183,9 °C, cis-l-(4- [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy ] f enyl|-4-{4- [ 3- (methylthio) -4H-l,2,4-triazol-4-yl] fenyljpiperazin o teplotě tání 176,4 CC, cis-4-/ 4-(4-(4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl ) -2- (1H-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy i fenyl}-l-piperazinyl)f enyl/-2,4-dihydro-2,5-dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 149,3 °C, cis-4-/4-(4-(4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2- (1H-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]fenyl!-l-piperazínyl)fenyl/-2,4-dihydro-2-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 185,7 °C, cis-l-(4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2- (1H-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy ] f enylj-4- [ 4- (5-methyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl) fenyl ] piperazin o teplotě tání 154,i % cis-l-{4- [ 2- (2,4-dichlorf enyl )-2- (1H-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy J f enylj- 4- [ 4- (2-methyl-lH-imidazol-l-yl) fenyl ] piperazin o teplotě tání 180,1 °C, cis-4-/ 4-(4-(4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl )-2-( 1H-imidazol-l-ylrr>ethvl)-l,3-ďioxolan-4-ylnjethoxy]fenylj-l-piperazinyl/fenyl/-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 212,8 °C, cis-4-/4-(4-!4- [ 2- (2,4-dlcNorfenyl) -2- (1H-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dlo’:olan-4-ylmethoxylfenyll-l-piperazinyl)fenyl/-2-ethyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 204,7 °C, cis-4-/4-(4-|4- [ 2- (2,4-díchlorf enyl) -2- (1Htimldazol-l-ylme^.hyl)tl,3-dioxolan-4-ylt methoxy]fenyl]-l-piperazinyl)fenyl/t2,4-dihydrot5-D.lothylt2-plΌpyl-3Ht -l,2,4-triazol-3-on-monohydrát o teplotě táni 153,9 cc, cis-l-j4- [ 2- (2,4-ddc hlori enyl) -2 - (1Htimidazol·lylm-eťhyl)tl.3-dioolant -4-ylmethoxy]fcnyjJ-4-{4-[5tethyl-3- (methylthio)-lHtl,2,4-triazol-ltyl ] f enyljpiperazin o teplotě táni 130,3 cc, cis-l-{4- [ 2- (2,4-diohlorfenyl ] -2- (1H-imidazol-1 -yl·melΐlyl)tl,3-di0í.Όlan-4-ylmeid^.oxy ] f enyU-4- [ 4- (5-pr opyl-lHt1,2,4-triazol-ltyl ] fenyl 1 piperazin o teplotě táni 150,4 · a (:18-4-/4-(4-4-г 2- (2,-4-dichtorf enyl) -2 · · ( 1H-imidazol-l-ylmethyl)-l,3 dicxolan-4tylmethoxy 1 f enyl·-^.1.tpipeгaz1nyl)feny]/t -2-ethy]-2,4 d.hydro-S-methyWH-l^^-trlazolt3-on-monohvdrát o teplotě táni 135,5 °C. '
Přiklad 21
K roztoku 8 dilů' 4-[4 (4-aminoi:e.nyl)-l-piperazinyljfenolu ve 100 dilech dimethylsulfoxidu se za micháni přidá 1,5 dilu 50% disperze natriumhydridu, v micháni se pokračuje až d.o· odezněni pěněni,, pak se přidá 12,3 dilu .cis-[2-(2,4-<-íc(llorfenyl)-2-(lH-1,2,4-tria.zol · · y-ylniethyl]-l,3-dioxolan-4-ylinetliyl]methaní3ulljoiiátu a výsledná směs se 4 hodiny zahřivá za micháni na 50 °C. Reakčni směs se ochladi, vylije se do vody a produkt se extrahuje’ třikrát dichlormethanem. Spojená extrakty se promyji zředěným roztokem hydroxidu sodného, odbarvi se aktivnim · uhlim, uhli se odfiltruje a filtrát se odpaři. Zbytek se vyčisti chromatografii na sloupci silikagelu . za použiti směsi trichiormethanu a methanolu .(98:2 objemově] jako· elučniho činidla. Čisté frakce se spoji, rozpouštědlo se odpaři a zbytek se krystaluje z 1-butanolu. Získá se 5,1 dilu cis-4··^-^- [ 2,- (2,4-dic huorfenyl ] -2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-di(M:'01a.n-4-ylme, tho·xy]feϊlyljtl-piperaziΏy))benz«naloinu Οι teplotě táni 186,8 °C.
P' ř i k 1 a d . 22
K roztoku 3 dilů 4-{4-[ 4--114-1,2,4-trlazcl-l-yl]fenyl]-l-pipera.z·inyΓ;fenclu ve 100 dilech dimethylsulfoxidu se přidá 0,3 dilu
78% disperze natriumhydridu, směs se michá při teplotě 50 °C až do odezněni pěněni, načež se k ' ni přidá 3,7 dilu clSt[2-(2.4-dichlorf enyl) -2- (lHtl,2,4-trlazolt:L-ylmethy 1 ]tl,3tdioχclant4-ylmethyl ] methansulfonátu a v micháni se pokračuje ještě 3 hodiny při teplotě 100' °C. Reakčni směs se ochladi a vylije se do vody. Produkt se extrahuje třikrát dichlormethanem, spojené extrakty se promyji zředěným roztokem hydroxidu sodného, vysuši se a po filtraci se odpaři. Zbytek se krystaluje z 1-butanolu, produkt se odfiltruje a vysuši se. Získá se
4,3 dilu· (75 %' cisii-4-[[2-(2,4-dichlorfenyl ]-2- (lHtl,2,4-triazcl-l-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy ] f enyl^- [ 4- (1Htl,2,4-triazol-l-yl]fenyl]plperazinu o teplotě táni ' 219,6 °C.
Analogickým postupem se za použiti ekvivalentnich množstvi vždy přislušných výchozich látek ziskaji následujici sloučeniny:
cis-l-{4- [ 2- (2,4-Ь1сЫоН enyl) -2- (1H-l,2,4-triazol·-l-ylmethyl)-l,3-di-oxo!an-4tylmethoxyl í enyl}-4-
- [ 4- (IHtpyгazcl-ltyl )f enyl] piperazin o teplotě táni 188,3 °C, cis·Уt[4t [ 2- (2,-4-dichlorf enyl) -2- (1H-1,2,4 · trnzolУtylmethyl )-l,3-di-oxolant4tylmethoxy]feny)t4-
- [ 4- (1H- imidazoltl-yi ] fenyl ] piperazin o teplotě táni 194,3· qC, cis · l-{4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl ] -2- (1HtУ)2,4-trlazcltltylmethyl]tl,3-dit -oxolan-4tylmethoxy ] fenyl}-4-
- i' 4 · (5 · · InetllyltlHtl12,4-triazcltltyl]t fenyl]piperazin o teplotě táni 166,5 °C, cis-l-|4- [ 2- (2,4-dichlcrfenyl ] -2- (1Htl,2,4-triazcltltylmethyl)tl,3-dit -oxolan^. · ylmethoxy] fenylj-4-{4- [ 3- (methylthio) -lH-l,2,4-triazoltУtyljfenyl;piperazin o teplotě táni 153,9 °C, cis-l-{4- [ 2- (2,4-а1сЫ^епу1 ) -2- (1H-У>2,4-triazoltУtylmethyl] -1,3-di-oxolant4tylmethoxy] fenyl^-{4- [ 5-methylt3·· (methylthio) -1H•1,2,-14гГ1’'2о1-1-у1 ] f enyljpiperazin o teplotě táni 164,1 °C, cis-4-/4-'4-Í4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl ] -2t(lH-l,2,4ttriazcltl-ylmethyl)-l,3-dioxOt lan-4tylmiethcxy ] fenyl|-l-piperazinyl)fenyl/t3t (methylthio ] -4H-1,2,4-triazcl o teplotě táni 147 až 152,6 °C, cis-l-{4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl )-2- (1Htl,2,4-triazoltltylmethyl)tl,3-dit -cxolant4tylmethoxy] fenyll-4-{4- [ S-methyl^- (methylthio) -4Ht1,2,4-trlazol-4-yl]f enyljpiperazin o teplotě táni 118,3 °C, cis-4-/ 4-(4-(4- [2- (2,4-dichlorfenyl) -2- (1H-l,2,l~-třazolil-ylmethyl )-l,3tdioxo241468
30 lan-4-ylmethoxy]fenyl|-l-piperazinyl)fenyl/-2,4-dihydro-2,5-dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-on-monohydrát o teplotě tání 161,9 Ύ3, cis-4-/4-(4-{4- [ 2- ( 2,4-<d^c:hlorf enyl) -2-(lH-l,2,4-ti'iazol-l-ylinethyl]-l,3-dioxolan-4-ylmethoxylfenylj-l-piperazinyl)fenyl/-2,4-dihydro-2-propyl-3G-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 167,3 CC, cis-l-{4- [ 2- (2,/-dichlorf enyl) -2- (1H-l,2,/-triazol-l-ylmethyl)-l,3-di-oxolan-4-ylmethoxy}fenyl)-4-
- [ 4 - - (2-methyl-lH-imidazolll-yl) fenyl 1 píperazin o teplotě tání 175,6 °C, cis-4-/4-(4J4- [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2-(lH-l,2,/-triazol-l-ylmethyl)-í,3-dioxolan-4-ylmethoxy'ifenyl|-l-piperazinyl)fenyl/-2,4-dihydro-2-metl^yl^-3H-l.2!J4-triazol-3-on o teplotě tání 193,8 °C, cis-4-/4-(4-(4- [ 2- (2,4-d ichlorf enyl) -2-(lH-l,2,/-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy! fenyl j-l-piperazinyl)fenyl/-2-ethyl-2,4-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 178,3 °C, cis-4-/4-(4-{4- [ 2- (2,4-dichlorf enyl )-2-.
- (lH-l,2,/-triazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]fenyl}-l-piperazinyl)fenyl/-2,4-dihydro-5-methyl-2-propyl-3H-l,2,4-'triazol-3-on-monohydrát o teplotě tání 165,5 °C, cis-4-/4-(4{4i [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-/-ylmethoxýjfenylj-l-piperazinyl)fenyl/-2-ethyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 186 °C a cis-1-{4- [ 2- (2,4-d ichlorf enyl) -2- ( 1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl) -1,3-di-ox.olan-4-ylmethoxy 1 fenyl!-4-
- [ 4- (5-propyl-lH-l,2,4--riazol-l-yl) fenyljpiperazin o- teplotě tání 140,9 °C.
P ř í k 1 a d 23
Analogickým postupem jako v příkladu 20, pouze s tím rozdílem, že se reakce provádí v Ν,Ν-dimethylformamidu za varu reakční směsi (cca 155 až 165 °C ], se připraví rovněž následující sloučeniny:
cis-l-j4- [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (1H-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dio-xolan-4-ylmethoxy ] f enyl]-4- [ 4- (1H-tetrazol-l-yl) fenyl ] piperazin o- teplotě tání 202,1 °C, cis-l-!4- [ 2- -2,4-dlchtorfenyí) -2- (1H-1,2,4-ltiazol-l-yImethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy ] f enylj-4- [ 4- (lH-tetrazol-l-yl) fenyl ] piperazin o· teplotě tání 192,9 CG, cis-l-{4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2- (1H-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-/-ylmethoxy 1 f enylj-4- [ 4- (1H-pyrr ol-l-yl) fenyl ] piperazin o· teplotě tání 187,8 °Č, cis-l-{4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl ) -2 -- (1H-l,2,4-triazol-l-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy l f enylM- [ 4-(lH-pyrrol-l-yl)fenyl jpiperazin o teplotě tání 184,1 °C, cis-4--'4·-!/-[ 2- (2,4-dic hhirf fen/ 1) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-/-ylrnethoxy]fenylj-l-pipe·razinyl)fep,y'í./-E^-e^tinl-414^-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 276,3 °C,
-(lH-imid.azol-l-ylmethyl)-l,3-díoxolan-4-ylmethoxy]fenylj-l-piperazinyl)fenyl/-
12.4- dihydroc3Hl,2,/-triazol-3-on-ethanolát (1:1) o teplotě tání 256,2 °C, ciSi4-/4--4{4- [ 2- -2,4-dic Ыог f e ny 1) -2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]fenylj-l-piperazinyl)fenyl/-
12.4- dihydr o-2- - 1--^(^41^1(^!^]^1у1 ) -311-l,2,4-triazol-3-on o- teplotě tání 221,5 °C, cis-2-buLy--4-/4-(4-{4i[ 2-(2,/-dichlo-rfenyl ) -2- (IH-imidazoo-l-ylmethyl) -l,3-dioxolan-/-ylmethoxy] fenylJ-1-piperaziny))feny---2i4-dihydro-3H-1.2,4-triazol-3-on o teplotě tání 198,4 °C a cis-4-/4-/4-|4i [ 2- ) -2- -lH--midazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolanc -/-ylmethoxy|fenyl!-l-piperazinyl)fenyl/-5-ethyl-2,4-dihydroc2cpropyl-3H-l,2,4-triazol-3ion o teplotě tání
171,2 °G.
P ř i k 1 a d 24
Analogickým postupem jako v příkladu 20, pouze s tím rozdílem, že se reakce provádí v Ν,Ν-dimethylformamidu - při teplotě 30 cc, se připraví rovněž následující sloučeniny:
cis-l-{4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl )-2-( 1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy ] f enylJi4--4- [ 2- (methylthio ) -lH-imidazol-l-yl ] f enyllpiperazin o teplotě tání 132,1 °C, cis-144i [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2- (1H-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-/-ylmethoxy ] f enyl!-4-{4- [ 2 - (methylthio- ) -IH-imidazol-l-yl ] fenyljpiperazin o teplotě tání 140,6 OC,
241483 cis-2-butyl-4-14-/ 4-(4-( [ 2- (2,4-dichlor fenyl ) -2- (IH-imidazol-l-ylmethyl )- l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjfenyl)-l-piperaziny.l/fenyl|-2,4-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 160 °C, cis-4-14-/4-(4-((2- (2,4-dichlorf enyl)-2- (lH-imidazol-l-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/fenyl |-2,4-dihydro -5-methyl-2- (1-meťhylethyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 146,1 C’C, cis-2-butyl-4-/4-(4 -(4- [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (ΠΙ-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4 ylmethoxy]fenylj-l-piperazinyl)fenyl/-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 180,5 rC, cis-4-/4-(4 (4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl )-2-(111 1,2,4-triazol-l-ylmetliyl )-1,3-dio xolan-4-ylmethoxy ] f enylj-1-piperazinyl)>fenyl/-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3 on o teplotě tání 254,4 CC, cis-4-/ 4-(4-(4- [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-ylrnethoxy]fenylj-l-piperazinyl)fenyl/-2,4-dihydro-2-(2-methylpropyl )-311-1,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 155,8 °C, cis-4-/4-(4 (4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxoían-4-ylmethoxy]fenylj-l-piperazinyl)fenyl/-2,4-dihydro-2- (1-methylethyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 200,4 C,C, cis-4-/4-(4-{4- [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2-
- (1H-1,2,4 triazol-l-ylmethyl )-1,3-dloxolan-4-ylmethoxy]fenyl!-l-piperazmyl)fenyl/-2,4-dihydro-5-methyl-2 - (2-methylpropy 1) -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 140 °C, cis-2-butyl-4-/4-(4 (4-[ 2-(2,4-dichlorf enyl )-2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmeťnyl) -1,3-dioxolan-4-ylmetho.vy ] fenyij-1-piperazlnyl)fenyl/-2,4-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 113,2 °C, cis-4-/4-(4 (4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2-
- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl )-1,3-dloxolan-4-ylmethoxy]fenylj-l-piperazinyl)fenyl/-2,4-dihydro-5· metliyl-2- (1-methylethyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on-monohydrát o teplotě tání 158,6 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2-(ΙΗ-imldazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4 dihydro-5-methyl-2- (2-methylpropyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 150,3 QC, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-yl] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/fenyl|-2,4-dihydro-5-meth.yl-3H-l,2,4-tr.iazol-3-on-etha!ntolát (2:1) o teplotě tání 212,4 °C, cis-4-/4-(4-(4 - [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2-(IH-imidazol-l-ylmethylJ-l.S-dioxolan-4-ylmethoxy]fenyl|-l-piperazinyl)f enyl/-2,4-dihydro-2- (2-methylpropyl)-3H-l,2,4-trlazol-3-on o teplotě tání 195 CC, cis-4-14/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2- (IH-imidazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan· -4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl)· -2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl )-3I-I-l,2,4-trlazol-3-on o teplotě tání 170,7 °C, cis-2- [ (4-chlorfenyl)methyl]-4-14-/4-(4-( [ 2 - (2,4-dichlorfenyl) -2- [ 1H- imidazol-l-ylmethyl )-l,3-dloxolan-4-yl 1 methoxyjf enyl)-l-piperazmyl/fenyl|-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 175,5 °C, cis-4-14 74-(4-(( 2- (2,4-dichlorfenyl)-2- (III-imidazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan -4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | · -2,4-dihydro-5-methy 1-2-( 1-methylpropyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 133,8 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan· -4 yl] methoxyjf enylj-l-piperazinyl/fenyl | -2,4-dihydro-5-methyl-2- (2-fenylethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 170,5 °C, cis-4-14 /4-(4-(( 2-(2,4-dlchlorfenylJ-2-(.1.H-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | · -2,4-dihydro -5-methyl-2- (3-methylbutyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 185,5 °C, cis-4 -14-/ 4-(4-(( 2- (2,4-dichlorf enyl )-2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy!fenyl)-l-piperazinyl/fenyl| -2,4-dihydro-5-methyl-2- (f enylmethyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 164,3 °C, cis-4-14-/4-(4-(( 2-(2,4-dichlorf enyl)-2- (IH-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan
-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl |
-2- [ (2,4-dichlorfenyl) methyl ] -2,4241468
-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 171,8 °C, cis-2- [ [ 4-chlorfenyl) methyl ] -4-14-/4-(4-| [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2-
- (lH-imidazol-l-ylmethy 1 )-1,3-dioxolan-4-yl ] methoxylf enyl)-l-piperazinyí/fenyl | -2,4-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 171 °C, cls-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l.-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydr 0-2- (methylbutyl) -311-1,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 202,7 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (IH-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2-[ (2,4-dichlorf enyl) methyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 184.5 °C, cis-4-14-/ 4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (IH-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperaziny l/fenyl|-2,4-dihydro-2- (2-fenylethyl) -3H-1,2,4 triazol-3-on, cis-2-[ (2-chlorfenyl)methyl] -4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2-
- (lH-imidazol-l-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl [ -2,4-dihydr o-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 178,7 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl )-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjfenyl)-1-plperazinyl/fenyí | -2,4-dihydro-5-methyl-2- (1-methylpropyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 146,1 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (1H -1,2,4-triazol-l-yImethyl )-l,3-dioxolan-4-yl] methoxyjf enyl)-1-piperazinyl/fenyl | -2,4-dihydro-2- (fenylmethvl) -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 143,3 °C, cis-4-14-/ 4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl) -l,3-dioxolan-4-yl] methoxyjf enyl)-1-piperazinyl/fenyl | -2,4-dihydro-5-methyl-2- (3-methylbutyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 122,5 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl)-2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-1-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-5-methyl-2- (2-fenylethyl) -3H-1,2,4trizol-3 on o teplotě tání 174,9 °C, cis-4-1474-(4-([ 2- (2,4-dichlorfenyl)-2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl) -l,3-dioxolan-4-yl]m.etii'0-xy(fenyl)-l-piperazinyl/fenyl|-2,4-dihydro-2-(3-methylbutyl )-3H-1,2,4 triazol-3-on o teplotě tání 183,4 aC, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl) -l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-1-piperazinyl/fenyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 166,2 °C, cis-4-14-/4-(4-( (2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2-(2-fenylethyl )-3H-l, 2,4-triazol-3-on -monohydrát o teplotě tání 181,4 <!C, cis-2- [ (2-chlorfenyl) methyl ] -4-14-/4-(4-( (2- (2,4-dichlorf enyl )-2-( 1H-1,2,4 triazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/fenyl | -2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 171,8 °C, cis-4-14-/4-(4-(( 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (1H-1,2,4- triazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-1-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2- (f enylmethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 161 °C, cis-2-[ (4 chlorfenyl)methyl]-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (1H-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl) methoxyjfenyl)-l-piperazinyl/fenyl |-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 158,6 °C, cis-2- [ (2,4-dichlorfenyl) methyl)]-4-|474-(4-( [ 2- (2,4-dichIorfenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan -4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 168 °C, cis-2- [ 2- (4-chlorfenyl) ethyl ] -4- j 4-/4-(4-(( 2- (2,4-dichIorfenyl )· 2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan -4-yl j methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/fenyl | -2,4-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 188,0 CC, cis-2- [ 2- (4-chlorfenyl) ethyl ] -4-147 4-(4-( [ 2- (2,4- dichlor fenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethylj-1,3-dioxolan-4-yl ] methoxýf enyl)-l-piperazinyl/fenyl | -2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 199,0 °C, cis-2- [ 2- (4-chlorfenyl) ethyl ] -4-147 4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorfenyl ) -2- (lH-l:2,4-triazol-l-y]methyl)-l,3-dioχola.n·
-4-yl]methoxy]fenyl)-l-piperazinyl/35 fenyl | -2,4-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 183,8 CC, cis-2- [ 2- (4-chlorfenyl) ethyl ] -4-14-/4-(4 ) [2-(2,4 dichlorfenyl)-2- (1H-1,2,4-triazoll-ylmethyl j-l,3-dioxolan-4-yllmethoxyjfenyl)-l-piperazinyl/fenyí|-2,4-dihydro-3II-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 206,1 °C, cis-4-14-/4-(4-(( 2- (4-chlorfenyl )-2-( 1H imidazol-1 ylmethyl)-1,3-dioxola,η-4-yl ] methoxyjf enyl)-1-piperaziny 1/f enyl | -2,4-diÍiydro-2-
- (1 inethylethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplota tání 229,3 °C, cis-4-14 /4-(4-((2-(2-chlor-4-fluorfenyl ) -2- (IH-imidazol-l-ylmethyl) -l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf en yl)-l-piperaziny 1/f enyl | -2,4-dihydro-2-(1 methylethyl )-3H-l,2,4 triazol-3-on o teplotě tání 195,5 aC, cis-4-147 4-(4-( [ 2- (2-chlor-4-methy 1f enyl )-2-( IH-ímidazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan-4-yl]methoxyjfenyl)-1-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2-
- (1-methylethyl)-3H l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 200,9 qC, trans-4-14-/4-(4-( [ 2- (4-chlorfenyl )-2- (IH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yJJmethoxyjfenyl)-l-piperazinyl/fenyl|-2,4-dihydro-2-(1 methylethyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 186,6 °C, cis-4-14-/4-(4-( i 2- (2-ch.lor-4-me thoxyf enyl )-2-( IH-imidazol-l-ylmethyl) -l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enylj>-l-piperazinyl/fenyl|-2,4-dihyd.ro-2-
- (1-methylethyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 2'06,5 CC, cis-4-14-/4 -(4-( Г 2- (2,4-dibromfenyl) -2- (1H imidazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjfenyl)-l-piperazinyl/fenyl|-2,4-dihydro-2·· -(1-methylethyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 230,1 QC, cis-4-1474-(4-( [ 2- (2 chlorf enyl) -2- (1H -imidazol-l-ylmethyl) -l,3-dioxolan-4-yl]methoxyjfenyl)-l-piperazinyl/f enyl |-2,4-dihydro-2-
- (1-methylethyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 188,3 °C, cis-4-14-/4-(4-(( 2- (4-bromfenyl )-2- (IH-imidazol-l-ylmethyl) -l,3-dloxolan-4-yl ] methoxylf enyl)-l-piperazinyl/fenyl|-2,4dihydro-2-
- (1 methylethyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 230,0 °C, trans-4-14-/4-(4-( [ 2- (2-chlor241488 fenyl )-2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjfenyl)-l-piperazinyl/fenyl|-2,4-dihydro-2-
- (1-methylethyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 192,5 °ϋ, trans-4 · 1474-(4( [ 2- (4-br omfenyl ]1-2-(1H imidazol-l-ylmethyl )-1,3 -dioxolan-4-yl ] methoxyjfenyl)-l-piperazinyl/fenyl|-2,4-dihydro-2-(1-methylethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 188,7 °C, cis-2,4-dihydro -4-14-/4-(4-( [ 2- (1H-imidazol-l-ylmethyl) -2- (4-methoxyf enyl)-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxy}f enyl)-l-piperazinyl/fenyl | -2- (1-methylethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, jako· zbytek, cis-4-14-/4-(4-([ 2- (4 brom-2-chlorfenyl)-2- (IH-imidazol-l-ylmethyl )-1,3-dioxolan- 4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/fenyl |-2,4-dihydro-2-(1-methylethyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o· teplotě tání 234,2 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (4-chlorfenyl) -2- (1H-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydr 0-2- (1-methylethyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 219,8 °C, trans-4-14-/4-(4-( [ 2- (4-chlorfenyl )-2- (1H-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxo'lan-
- 4-y 1 ] methoxyjf eny l)-l-piperazinyl/- f enyl | -2,4-dihydr O-2- (1-methylethyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 190,3 °C, cis-2,4-dihydro-4-14-/4-(4-(( 3- (1H-imidazol-l-ylmethyl )-2-( 4-methoxyf enyl) -l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyj' fenyl)-l-piperazinyl/fenyl|-2-(lmethylethy 1)-3H-l,2,4-triazol-3-on, o teplotě tání 193,5 až 195,2 aC, cis-4 14-/4-(4-( [ 2- (4-chlorfenyl) -2- (1H-imidazol-l-ylmethyl) -l,3-dioxolan-4-yl J methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl -2,4-dihydro-2-(2-methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 192,1 °C, cis-2,4-dihydro-4-|4-/4-(4-([2-(lH-imidazol-l-ylmethyl) -2- (2,3,4-trichlorf enyl) -1,3-dioxo lan-4-y 1 ] methoxyjf enyl)-l7 Ί -1-piperaziny 1/f enyl | -2- (1-methylethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 259,2 QC, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (4-chlorfenyl) -2- (1H-imidazol 1-ylmethyl) -l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl
-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl)241468
-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 185,2 °C, cis-4-1 4-/4-(4-( [ 2- (4-fluorfenyl) -2- (1H-imidazol-l-ylmethyl ) -1,3-dloxolan-4-yl]methoxyjfenyll-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 201,1 °C, cis-4-1 4-/4-(4-( [ 2- (2-brom-4-chlorfenyl ) -2- [ ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-yl ) methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro>2- (1-methylethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 217,1 ' qC, ( ± )-trans-4-|4-/4-(4-([2-(2,4-dlchlorf enyl )-2- (lH-l,2,4-1triazol-^:l-ylmi^t^]hyl.) -l,3-dio'íolaii-4-yl]methoxyHenyl)>-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2-
- (1-me thylpr opyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 131,7 QC, cis-4-(4-/4-(4-( (2- [2-brom-4-methoxyf enyl) -2- (ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl) • -l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylethyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on o· teplotě tání 202,1 cC, ( + ) - (2R,c is) -4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorfenyl ) -2- (ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 227,4 0C, ( — ) - (2S ,cis) -4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl )-2-( ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl) -l,3-di<^n^c^lí^in^-^--^yl™^t:hoxy]fen^yd'- .
-l-piperazinyl)fenyl/-2,4-dihydro-2-
- (1-methylethyl) | -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 218,5 °C, cis-2,4-dihydro-2- (1-methylethyl) -4-14-/4-(4-{[ 2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-2-
- [2,3,4-trichlorf enyl )-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyif enyl)-l-piperaziny1/fe'nyl|-3H,l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 229,1 °C, cis-4- (4-/4-(4-(( 2- {4-chlor-2-methoxyfenyl) -2- (ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl]methoxy;fenyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on o · teplotě tání 191,7 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (4-f luorf enyl )-2-( 1H,-l,2,4-^riazol-l-ylmethyl)-lL3^-^d^i^oxolan-4-yl ] methoxyif enyl)-l-piper azinyl/f enyl | -
2,4-dihydro-2-(1-methylethyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 204,9 °C, cis-d,4-dihy2ro-4-| 4-/4-(4-(( 2- (1H-imi2azo1-1-ylme thyl) -2- (2,4,5-trichlorí enyl )-1,3-
-dioxolan-4-yl ] methoxyif eny1)-1-piperazinyl/fenyl | - 2- (1-methylethyl) -3H-l,d,4--riazol-3-on-ethandюát (1:1) •o· teplotě tání 168,7 aC, cis-4-14-/ 4-(4-( [ 2- (4-f lu orf enyl) -2- (1H-imidazolil-ylmethyl) -1,3 - dioxolan-4-yl ] methoxyjf епу^^^ре!^^!^^ | -2,4-2,4-<2Шу2гс-2- (1-m ce: h/ll-eh у i) -3H --1,2,4-triazo1-3-on-ethan2ioát (1:1) o teplotě tání 206,4 °C, cis-4-1474-(4-(( 2- (2-br om-4-chiorf enyl) -2- (ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxo1an -4-yl]methoxyÍfenyl)-l-piperaziny1/fenyl|-2,4--2Шу2г o-2- (1-me ethylethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 205,6 °C, tra ns-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-άΐο1ι1·θΓί enyl) -2- (1H-1,d,4-triazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-y1]methoxy(fenyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-01Ь.у2г o-2- (1-m ethy leehyl )-3H-l,d,4-triazoi-3-on o · teplotě tání 150,4 -°C, cis-4-14-/ 4-(4-(( 2- (2-3110^ enyl )-2- (1H-4-yllnethoxy]fenyl}-l-piperazinyllf enyl/-d,4-dihydro-2- (1--ηθ№γ1·ΰ№ν1) | -311-1,2,4-^,9701-3o· teplotě tání 177,9 °C, cis-4-14-/4-(4-(( 2- (4-bromf enyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-y1methy1)-l,3-dioxoian-4-y1]methoxyjf eny 1)--1-piperaziny1/f enyl |-2,4-31,1у2го-2- (1-me e: h у le thy 1) -3,H-1,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 223,8 °C, cis-4-/4-(4-( [ 2- (4-chlorf enyl )-2-( 1H-1,2,4- , -triazoi-1-y1methy1)-l,3-dloxolan-4-y1]methoxy!fenyl)-l-piperaziny1/benzenamin, cis-4-14-/4-(4-(( 2- (4-ch1or-2-f luorf enyl )-2- (lΗ-imi2azol-l-yimethy1 )-1,3-dioxoian-4-yl ] methoxyjf enyi)-l-piperaziny1/fenyl | -2,4^Шу2го-2- [ 1-methylethyl )-3H-l,d,4-tria7o1-3-on o teplotě tání 225,1 °C, cis-4-] 4-/4-(4-( [ 2- (d-chlor-4-ethoxyf enyl) -2- (ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4y1lmethoxy|feny1l-l-piperaziny1/ftnyl·|-2,4-йП1у2го-2-( 1-methylethyl -triazol-3-on o · teplotě tání 208,4 OC, cis-4-14-/4-(4-(( 2- [ 2,4-ά^Γθηύ eriy!) -2- (1H-1,d,4-tгiazo1-1-y1methy1)-l,3-dioxo1an-4-yl ] methoxyif eny i)-l-piperazinyi/f enyi | -2,4аШ1у2го-2- (1-meehylet hyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on o· teplotě tání 207,7 °C, cis-4-14-/ 4-(4-(( 2- (5-ϋΙι10Γ-2-ι1ιί(^ιι1 )-2- (ΙΗ-imidazol-l-ylmethyi) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxyjf enyl/l-piperazinyl/fenyl | -2,4-dihy2ro-2- (1-me thy 1 ethy 1) -3H-l,d,4-triazo1-3-on o teplotě tání 201,3 °C, cis-4-| 4-/4-(4} [ 2,4-dimethylf enyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] - methoxyjf enyl)-l-píperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2- (1-me tli у lethyl) -3H-l,2,4-riazol-3-on-et:handioát . (1:1) o teplotě tání 197,0 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2-f luorf enyl )-2-( 1H-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihy-dr o-2- (1-me hýle thy 1) -3H-l.,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 214,5 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (5- chlor-2,4-dimethoxyf enyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-yl 1 methoxyjf enyl)-l-pi.perazinyl/f enyl | -2,4-dlhydr o-2- (1-methylethyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 185,0 °C, cis-4-14 -/4-(4-(( 2- (4 - chlorfenyl) -2- (1H-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2- (1-me eihy Ιφτοργ 1) 3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 180,3 °C, cis-2,4-dihydro-4-14-/4-(4-(( 2- (lH-imidazol-1-Υ1ιώθ.1ιυ1)-2- (3,4,5-trimethoxyf enyl) -l,3-dioxolan-4-yl] methoxyjf enyl)-l-plperazinyl/ f enyl |-2- (1-methylethyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 167,8 aC, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dif luorf enyl) -2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl )-1,3-dΐoxolan-4-yljmethoxχ1feny1)>-l-piperazlnyl/f enyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylethyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 211,1 °C, cis-4-/4}4} [ 2- (4-chlorfenyl )-2- (1H-.imidazol·· Ί-y lmethy 1) -1,3 - dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/beuzenamin o -teplotě tání 202,3 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (lH-l,2,4-^riazol-l-ylm^í^hy 1) -1,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydiO-2- (1-methylpropyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on-sulfát (1:2) -o teplotě tání 220,3' °C, cis-4-14-/4-(4} [ 2 - (2,4-dlchlorf enyl) -2- (1H-1,2,4-tri.azol-l-ylmethyl )-1,3-díoxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2- (1--methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on-methansulfonát (1:3) o teplotě tání 131,5 °C, cis-4-/4-(4{ [ 2- (4-f luorfenyl) -2- (1H-imidazol-1 - - ylmethyI)-l,3-dioxolan-4-yl] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/benzenamin a trans-2,4-dihydro-4-1 4-/4-(4-(( 2- (1H-imidazoll-.-ylme.thyl) -2- (2-thienyl )-1,3 -dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2- (1-methylethyl) -3.H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 201,3 C°.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby nových derivátů lH-imidazolu a lH-l,2,4-triazolu, -obecného vzorce I ve kterémQ znamená -skupinu CH nebo· . . atom dusíku,Ar představuje halogenthienylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, methylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu, aY představuje aminoskupinu nebo zbytek vybraný ze skupiny zahrnující lH-pyrrol-1-ylový zbytek vzorce ' a lH-pyrazol-l-ylový zbytek vzorce b lIHmidazol-l-ylový zbytek obecného vzorce c kdeR8 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo methylthioskupinu, lH-l,2,4-triazol-l-ylový zbytek 'obecného vzorce d ť1R1i (dl kde jeden ze symbolů Ru a R12 je vybírán ze skupiny zahrnující atom vodíku a methylthioskupinu, a druhý z těchto' symbolů je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, lH-l,2,l-triazol-4-ylový zbytek obecného vzorce e (e) kde .R13 znamená atom vodíku, merkaptoskupinu nebo methylthioskupinu aR14 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo; ethylovou skupinu,
- 2,3-dihodro-4H-l,2,4triazoko-ylový zbytek obecného vzorce fR15 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylovou částí je fenylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma stejnými či rozdílnými atomy halogenů, aR16 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a lH-l,2,3,l-tetrazol-l-ylový zbytek vzorce-ÚJ a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami a stereochemicky isomerních forem, vyznačující se tím, že se fenol obecného vzorce III (tlil ve kterémY má shora uvedený význam, nebo jako sůl s kovem, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II ve kterém ,Ar má shora uvedený význam aW znamená zbytek reaktivního esteru, jako atom halogenu, s výhodou chloru, bromu nebo jodu, nebo sulfonyloxyskupinu, jako methylsulfonyioxyskupinu nebo l-methylf enylsulf onyloxyskupinu, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od 30 °C do* 100 QC, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo/a se připraví stereochemicky isomerní formy sloučeniny obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91933378A | 1978-06-23 | 1978-06-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS408779A2 CS408779A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS241468B2 true CS241468B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=25441906
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS794087A CS241468B2 (en) | 1978-06-23 | 1979-06-13 | Method of 1h-imidazole and 1h-1,2,4-triazole new derivatives production |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR820001889B1 (cs) |
| CS (1) | CS241468B2 (cs) |
| LV (1) | LV5017A3 (cs) |
| PL (1) | PL117988B1 (cs) |
| SU (1) | SU1069625A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA793128B (cs) |
-
1979
- 1979-06-13 CS CS794087A patent/CS241468B2/cs unknown
- 1979-06-13 KR KR7901926A patent/KR820001889B1/ko not_active Expired
- 1979-06-22 SU SU792782151A patent/SU1069625A3/ru active
- 1979-06-22 ZA ZA793128A patent/ZA793128B/xx unknown
- 1979-06-23 PL PL1979216555A patent/PL117988B1/pl unknown
-
1992
- 1992-11-09 LV LV920188A patent/LV5017A3/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL117988B1 (en) | 1981-09-30 |
| KR820001889B1 (ko) | 1982-10-18 |
| SU1069625A3 (ru) | 1984-01-23 |
| PL216555A1 (cs) | 1980-03-24 |
| LV5017A3 (lv) | 1993-06-10 |
| CS408779A2 (en) | 1985-08-15 |
| ZA793128B (en) | 1981-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1149386A (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenyl- piperazin-1-ylaryloxymethyl-1,3-dioxolan- 2-yl)methyl-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles | |
| US4916134A (en) | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones | |
| JP2574656B2 (ja) | 置換（４−フエニル−１−ピペラジニル）フエノール誘導体及びその製造方法 | |
| FI62836C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska derivat av bakterier och svampar foerstoerande 1-(1,3-dioxolan-2-ylmetyl)-1h-imidazoler och -1h-1,2,4-triazoler | |
| FI89798B (fi) | Framstaellning av 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1h-azolylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl/metoxi/fenyl/-1-piperazinyl/fenyl/triazoloner | |
| JPH05246999A (ja) | 置換フエニル誘導体 | |
| CZ195696A3 (en) | Azoles, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
| FI96031C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-/4-/4-/4-/2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-atsolyylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyylisubstituoitujen triatsolonien ja imidatsolonien valmistamiseksi | |
| US4490530A (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4368200A (en) | Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| NZ305869A (en) | 2-[4-[4-[4-[[2-(triazolyl-alkyl or imidazolyl-alkyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl] -2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one derivatives, intermediates and medicaments | |
| CS241468B2 (en) | Method of 1h-imidazole and 1h-1,2,4-triazole new derivatives production | |
| US4229460A (en) | Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles having antifungal and antibacterial properties | |
| US4244964A (en) | Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles | |
| US4232034A (en) | Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles | |
| US4268680A (en) | Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| BG60430B2 (bg) | Хетероциклични производни на (4-фенилпиперазин-1-ил-арилокси- метил-1,3-диоксолан-2-ил)-метил-1н-имидазоли и 1н-1,2,4-триа- золи,методи за тяхното получаване и състави,които ги съдържат | |
| KR810000676B1 (ko) | 디옥소란의 헤테로 고리치환체 제조방법 | |
| HU184845B (en) | Process for producing 1-bracket-1,3-dioxol-2-nyl-methyl-bracket closed-1h-1,2,4-triazole derivatives | |
| HK1012186B (en) | Triazolones as apolipoprotein-b synthesis inhibitors | |
| JPH01211561A (ja) | 含窒素複素環基置換フエニルピペラジニルフエノール及びその製造方法 |