CS241088B2

CS241088B2 - Method of new glycerides' halogenphenylesters' preparation

Info

Publication number: CS241088B2
Application number: CS843943A
Authority: CS
Inventors: Arnould; Evans; Jones; Thomson
Original assignee: Ici Plc; Ici Pharma
Priority date: 1982-06-18
Filing date: 1983-06-17
Publication date: 1986-03-13
Also published as: IE831435L; AU1569883A; AU562207B2; DD210029A5; ES8505921A1; IE55531B1; ATE21686T1; ES8500318A1; FI832227A0; DE3365634D1; NO832203L; ES523376A0; HU191531B; CS445683A2; DK278283D0; PL242535A1; PT76889A; FI832227L; US4587262A; ES8601295A1

Description

-Předložený vynález se týká způsobu přípravy nových halogenfenylesterů glyceridů, přesněji nových esterů halogenfenolů glyceridů s antibakiteriálními vlastnostmi, které jsou použitelné pro topickou . therapii anebo profylaxi akné (acne vulgaris) a příbuzných infekcí kůže.

Akné· je onemocnění vyvolané více faktory, které se objevuje během puberty a ovlivňuje velké procento mužů ve věku 12 až 25 let. Hlavním faktorem je přítomnost · bakterií v mazových lůžkách ve spojení s hormonem ovlivňujícím hyperaktivitu mazových žláz.

Hlavní zúčastněnou bakterií je Propíonibacterium acnes, které se nachází bezprostředně u mazových lůžek a přispívá k zánětlivé složce akné, například lipasou katalyzovanou produkcí volných mastných kyselin · z mazové sekrece.

Je možné léčit akné systemickou aplikací účinných .antibiotik, jako je tetracyklin. Avsak použití účinných antibiotik pro stavy neohrožující život jako je akné, je obecně nežádoucí vzhledem k vyvolání zbytečné bakteriální rezistence. Stále je tedy potřeba pro jednoduchou alternativní formu therapie.

Je známo, že různé halogenfenoly jsou cennými antibakteriálními a dezinfekčními .

činidly (anglický patent č. 1038 185). Některé z těchto činidel jsou používány jako · antibakteriální činidla v různých čisticích a dezinfekčních přípravcích. Alespoň jedno takovéto činidlo 2,4,4‘-trichlor-2‘-hydroxydifenylether (triclosan), se klinicky hodnotilo při topickém léčení trudoiv-itositi (J. Int. Med. Res., 1978, 6, 72 až 77).

Avšak hlavním problémem při jakémkoli topickém antibakteriálním léčení akné je zajištění .antibakteriální penetrace činidla tak, aby se dostalo do mazových lůžek obsahujících P. acne a aby tam zůstalo zachováno.

Navíc je obecně žádoucí, aby se minimalizovalo vystavení ostatních částí kůže účinkům antibakteriálního činidla. Tímto způsobem se může minimalizovat systemická· absorpce. Mazové sekrety obsahují různé lipidické složky a zlepšená penetrace činidel proti akné .se může očekávat za zvýšení jeho lipofilních vlastností.

Zlepšená .perzistence se může očekávat progresivním uvolňováním antibakteriálního činidla specificky v mazových lůžkách. Nyní byly. nalezeny nové, lipofilní estery glyceridů s antibakteriálními halogenfenoly, které jsou neočekávaně relativně stabilní na hydrolýzu esterasami, ale jsou labilní na hydrolýzu lipasami.

Tyto estery mohou být úspěšně použity .při

léčení a/nebo profylaxi akné působením progresivního; lipasonkatalytického uvolňování antibakteriálního halogenfenolu ve vlasových mazových lůžkách ' v přítomnosti P. acnes.

088

Předložený vynález ' se týká způsobu propravy esterů obecného vzorce I

kde ,Ra a Rb jsou na sobě nezávisle <alkyl s 3 až 15 atomy uhlíku,

Rc je atom chloru,

Rd a Re jsou .atomy chloru nebo bromu a

A je trimethylen, případně nesoucí jeden nebo dva methyly.

V popisu výrazy Ra, Rb a ostatní se používají pro označení obecných substituentů a nemají další význam.

Zejména cennými významy substituentů Ra a Rb jsou například propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, undecyl nebo pentadecyl.

Výhodnou skupinou esterů, které jsou pripravitelné postupem podle vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Rc, Rd a .O.CH - CH.O.CO.Rs, I ^L

CHCO. Rb }

)

Re jsou atomy chloru, Ra a Rb jsou pentadecyl a A je trimethylen, případně nesoucí 1 nebo 2 methylové substituenty.

Zejména zajímavé jsou následující estery:

2-butyryloxy-l- (butyryloxymethyl j ethyl-5-chlor-2- (2,4-dichlorf enoxy) f enylglutar át,

5-chlor-2-(2,4-dichlorf enoxy )fenyl-2-ototanoyloxy-1-(oktanoyloxymethyl) ethylglutarát a

5-chlor-2-( 2,4-dichlorf enoxy )fenyl-2-hexadekanoyloxymethyljethylglutarát.

Předmětem předloženého vynálezu je apůsob přípravy nových halogenfenylesterů glyceridů obecného vzorce I

kde

Ra a Rb jsou na sobě nezávislé alkyl s 3 .až 15 atomy uhlíku, . Rc je atom chloru,

Ra a Re jsou atomy chloru nebo bromu a

A je trimethylen, případně substituovaný jedním nebo dvěma methyly, který · se vyznačuje tím, že se nechá reagovat kyselina vzorce IV nebo její reaktivní derivát s fenolem obecného vzorce V

HOaC . A . CO . O . CH — CH2O . CO . Ra

CH2O . CO . Rb (IV) lové kyseliny, se použijí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle.

Kyseliny Obecného vzorce IV se mohou připravit acylací glyceridu obecného vzorce III

HOCH—CHzOCORa

CHžOCORb (ΙΠ) kde

Ra, Rb, Rc, Rd, Re a A mají význam uvedený výše.

Postup podle vynálezu je obecným esterifikačním postupem, běžně známým z literatury.

Zejména vhodnými reaktivními deriváty pro kyseliny vzorce IV jsou například halogenidy kyselin (zejména chloridy nebo bromidy), azidy kyselin, anhydridy kyselin nebo smíšené anhydridy, zejména s 'kyselinou mravenčí nebo: trifluoroctovou.

'Esiterifikace se obecně provádí při teplotě v rozmezí například 0 až 100 °C a s výhodou při ‘teplotě blízké teplotě místnosti. S výhodou se používá vhodné rozpouštědlo nebo ředidlo, jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo diethylether.

Rovněž tak může být přítomna vhodná báze, jako je pyridin, 2,6-lutidin nebo triethylamin a je výhodné, jestliže se jako reakční složka použije haiogenid kyseliny.

Alternativně, .jestliže se použije reaktivní derivát kyseliny vzorce IV, alkoholická nebo fenolická složka obecného vzorce V se může s výhodou použít ve formě soli, jako je sodná, draselná, thalná nebo lithná sůl, která se může tvořit in šitu před přidáním zbývajících reakčních složek.

jestliže se používají volné kyseliny vzorce IV, pak kondenzační činidlo, například dlcyklohexylkarbodiimid nebo směs trifenylfosfinu a nižšího alkylesteru azodikarboxydikyselinou obecného vzorce HOOC—A— —COOH nebo anhydridem nebo chloridem této kyseliny běžně známými postupy. Glyceridy obecného vzorce III se mohou připravit běžnými postupy, například postupem popsaným v práci Bentley a McCrae (J. Org. Chem., 1970, 35, 2 082).

fak bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I se neočekávaně snadněji ’hydrolyzují lipasami než esterasami. Tento rozdíl v hydrolyitičké stabilitě se může prokázat běžným studiem antibakteriálních účinků (měřeno· jalkO minimální inhibiční koncentrace MIC) samotných sloučenin a v přítomnosti přidaných esteras a lipas na organismus Streptococcus faecalis (AO2).

Výsledky získané různými reprezentativními estery obecného vzorce I, uvedené níže, ve srovnání s fenolem V, kde Rc = Rd = = Re = atom chloru (triclosan) jsou uvedeny v tabulce I:

Tabulka I

Sloučeniny^x	organismus samotný	MIC (ug/ml) na Streptococcus faecalis (A02)	+1 mg/ml lipáza C '
+1 mg/ml esteráza A	4- 1 mg/ml esteráza В
ester 1	NA	iNA^xx	NA	6
ester 2	NA	,NA	NA	13
ester 5	NA	NA	NA	8
ester 6	NA	NA	NA	10
Triclosan	4	'8	8	8

^x čísla znamenají příklady níže.

^xx ne aktivní, Μ. I. С. > 250 ,ag/ml.

Esteráza A: z vepřových jater, pH 8 optimum Esteráza B: z vepřových jater, pH 6 optimum Lipáza C: z Candida cylindracae

Enzymové přípravky dostupné od Sigma London Chemical Co., Lťd., Poole, UK.

Tyto výsledky ukazují na nepřítomnost antibakteriálních ňčinků esterů obecného vzorce I s tou výjimkou, kdy je přítomna přidaná lipasa, která je upravuje na speciálně použitelné při itherapii a/nebo profylaxi akné, jak bylo ukázáno výše.

'Penetrace a zlepšená perzistence esterů obecného vzorce I do mazových lůžek ve srovnání s původním fenolem V se může stanovit za laboratorních podmínek následujícím způsobem.

Vnitřní povrch uší králíků se předem zpracuje s uhelným dehtem, přičemž vznikne' předkomedové poškození, které je analogické tvorbě koméd při akné u lidí. Radiaktivním ¹⁴C uhlíkem značené vzorkv testovaných látek se pak aplikují na tři místa vnitřního povrchu uší králíků 1, 6 a 24 hodin před zabitím.

Obecně vzorky esterů ve vhodných přípravcích (například vodně alkoholické preparáty, jako jsou vodičky obsahující 1 °/o hmot./hmot.) esteru ve směsi ethanolu, benzylalkoiholu a vodě (28 : 30 : 42 hmot./hmot.) nebo¹ krémové preparáty, obsahující 1 % esteru {hmot./hmot.) ve směsi s isopropylmyristátem, cetostearylalkoholem, „Arlacelem 1OS“, propylenglykolem, ethanolem a vodou 10 : 5 : 2 : '5 : 5 : 12 (hmot./hmot.), se aplikují na jedno ucho a vzorky základního fenolu V ve stejném nosiči se nanášejí na druhé ucho.

Po zabití zvířete se každá aplikační plocha vyřízne, zmrazí a pak se provede biopsle. Jemným seříznutím povrchu se odstraní zbylý nosič a. straitum corneum se vyjme a pak použije pro stanovení zbylé radioaktivity na povrchu kůže.

Série zmrazených sekcí (20 um) z biopsie se pak nařeže, nanese na lepivou pásku, vysuší mrazovou sublimací a provede se autoradiografie. Z těchto autoradiografů se může zjistit relativní radioaktivita v kterékoli vrstvě.

Pro ilustraci, použitím tohoto postupu bylo nalezeno, že ester vzorce I, popsaný v příkladu '1 níže, penetruje do obdobné hloubky jako jeho základní fenol (triclosan), ale že v této. hloubce zůstává zachován déle než základní fenol.

Například po '6 a 24 hodinách ester popsaný v příkladu 1 je přítomen hluboce v lůžku v množství větším než triclosan.

Estery vzorce I se používají ve formě různých běžných formulací vhodných .pro topické aplikace. Normálně směsi, které nejsou tukoviité, jsou preferovány a prostředky obecně obsahují například 0,1 až 6 % hmot./hmot. a s výhodou 1 až 4 °/o hmot, na hmot, esteru vzorce I.

Farmaceutické prostředky se mohou připravit běžně známými metodami známými z literatury pro přípravu topických formulací za použití běžných farmaceuticky vhodných přísad.

Prostředky mohou také obsahovat jednu nebo více jiných aktivních známých složek používaných pro therapii a profylaxi akné.

Při použití pro léčení akné se uvažuje, že ester obecného. vzorce I se bude aplikovat tak, aby denní dávka v rozmezí 10 až 100 mikrogramů/cm2 se aplikovala na .ovlivněnou plochu kůže a v případě potřeby se aplikovala v rozdělených dávkách. Avšak rozumí se, že celková aplikovaná denní dávka esteru vzorce I závisela ,na stavu a vážnosti onemocnění léčeného.

Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech, které vynález žádným způsobem neomezují. V popisu pokud není jinak uvedeno, znamená:

i) petrolether (t. v. '60 až 80 °C) se .uvádí „petrol 60 až 80“, ii) odpařování se provádí na rotační odparce ve vakuu až do odstranění veškerého těkavého. rozpouštědla, iiij veškeré operace se provádějí při teplotě místnosti, to je v rozmezí 18 až 27 °C, ivj NMR data se týkají protonů a byly stanoveny při ' 60 nebo 90 MHz a uvedené chemické posuny (t-hodnoty) jsou vztaženy .relativně k vnitřnímu standardu tetramethylsilanu. Používají se běžné zkratky pro popis absorpčních signálů s = singlet, d = dublet, t = triplet, . m = multiplet, br = široký pás,

v) veškeré estery obecného vzorce I mají odpovídající elemenetární miikroanalýzy a

vij výtěžky (kde jsou uvedeny) jsou pouze pro objasnění a neznamenají maximální dosažené výtěžky.

Příklad I

2-okiianoyloxy-l- (oktanoyloxymethyl) ethyl hydrogenoglutarát (4,22 g) se rozpustí v bezvodém toluenu (40 ml) a reakční směs se míchá v anhydridu trifluoroctové kyseliny (5,2 ml) po dobu 2,5 hodiny. Přidá se triclosan, 5-i^lhlor-2-(2,4-<^i^ichlorfenoxy)fenol (2,67 g) a směs se míchá dalších 20 hodin.

Získaný roztok se postupně promyje vodou (2 X 40 ml), nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného (2 X 40 mililitrů) a nasyceným roztokem chloridu sodného (40 m'l).

Organická fáze se vysuší (MgSOi) a odpaří. Získaný olej se chromatografuje na silikagelu použitím methylenchloridu jako- elučního činidla. Získá se 5-chlor-2-(2,4-dichlorfenoxy)fenyl 2-oktanoyloxy-l-( oktanoyloxymethyl )ethylglutarát ve formě oleje, (9,1 g);

NMR (CDC13):

0,9 (6H, t J = 4,0 Hz, СНз),

1.1 až 1,7 (20H, komplexní m, CH2), ;1,9β (2H, m, CH2),

2.2 až 2,7 (8H, komplex, CD. CHz),

4,0 až 4,5 (4H, komplex, CH2O),

5,25 (1H, br . t J = 4,5 Hz, CH),

6,75 až 7,5'5 (6H, komplex, aromatické H) ppm; hmotové spektrum (hlavní diagnostické píky), m/e 585 (16 %) [M—O. CO(CH2)eCH3],

441 (211 %),

385 (12 Oo),

327 (100 %),

288 (10 %),

201 (10 %),

127 (46 %).

2-olktanoyloxy-l- (oktanoyloxymethyl) ethyl hydrogenoglutarát se získá následujícím způsobem:

Roztok 2-hydroixy-3-okkanoyloxypгopyl oktanoátu (5,0 g) v etheru (30 ml) se 3,5 hodiny míchá s triethylaminem (2,04 ml] a glutaranhydridem (1,66 g). Pak 'se přidá další glutaranhydrid (0,8 g) spolu s triethyaminem (1,0 ml).

Tato směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, až nelze chromatografií na tenké vrstvě delegovat výchozí oktanoát (chromatcgrafle na tenké vrstvě silikagel, methylenchlorid). Ochlazená reakční směs se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (2 X я

X 20 ml), рак vodou (2 X 20 ml), vysuší (MgSCU) a odpařením se získá 2-oktanoyloxy-l-(oktanoylo.xymethyl)ethyl hydrogenglutarát ve formě oleje (6,62 g);

NMR (CDC13):

0,9 (OH, t, СНз),

1.1 až 2,1 (22H, m, CHz),

2,4 (8H, m, CHzCO),

4,0 až 4,4 (4H, m, CH2O),

5.1 až 5,4 (1H, br . t, CHO),

9.6 (1H, br . s, CO2H) ppm.

Hmotové spektrum (hlavní diagnostické píky M = 458, chemická, ionisace):

m/e 476 (M )- NHi),

360 [M + NHí — HO2C . (CH2)5 · CO2H).

Příklad 2

Směs cyklohexanu (60 ml), pyridinu (1,43 mililitrů) a 2-hexadekanoyloxy-í-(hexadéka_ noyloxymethyljethyl hydrogenglutarátu (B) (11,0 g) se ohřeje na 35 °C. Takto získaný roztok se během 45 minut přikape к míchanému roztoku thionylchloridu (1,23 ml) v cyklohexanu (25 ml) při teplotě 35 °C. Směs se pak míchá další 1,5 hodiny při 35 °C, 0chladí se na 16 °C a během 15 minut se přidá roztok triclosanu (4,68 g) a pyridinu (1,56 ml) v cyklohexanu (20 ml).

Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, ohřeje se na 35 °C a promyje nejprve 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a pak vodou (3 X 100 ml) rovněž ohřátými na 35 °C. Směs se pak vysuší (MgSOé) a odpaří.

Získá se 5-chlor-2-( 2,4-dichlorfenoxy )fenyl 2-hexadekanoyloxy-l-(hexadekanoyloxymethyljethylglutarát jako bílá pevná látka, t. t. 44 až 4!6 °C.

NMR (CDCI3):

0,85 (6H, br.s, СНз), . ,1,25 (54H, br.s, CH2),

2,0 až 2,7 (8H, m, CO .CH?),

4.25 (4H, m, OCH2),

5.25 (1H, m, CH),

6.7 až 7,5 (6H, komplex, aromatické H) ppm.

Hydrogenglutarát (B) se získá následujícím způsobem:

Glutaranhydrid (20,63 g) se přidá к roztoku 3-hexadekanoyl-2-hydroxypropyl-hexadekanoáitu (1,3-dipalmitín) a triethylaminu (25,4 ml) v cyklohexanu (750 ml) při 40 až 45 °C, a směs se míchá při stejné teplotě 16 hodin. Horký roztok se promyje 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), pak vodou (3 X 200 ml) při 4'5 °C.

Cyklohexanová fáze se oddělí a ochladí na asi 10 °C, Vyloučí se 2-hexadékanoyloxy10

-1- (hexadekanoyloxymethyl) ethyl hydrogenglutarát (B) jako pevná látka (33,2 g, t. t.

5’9 až 59,5 °C pro rekrystalizaci z ethanolu).

Příklad 3

Směs 2-hexadekanoyloxy-l-(hexadeka'noyloxymethyl Jethyl 4-chlorformyl-3,3-dimethylbutyrátu (F) (1,5 g), triclosanu (0,4 g) a pyridinu (0,17 ml) v methylenchloridu (35 ml) se míchá tři hodiny při 0 až 5 °C a pak se nechá stát 45 hodin při teplotě místnosti.

Methylenchlorid se odpaří a nahradí etherem (50 ml). Získaná směs se postupně promyje vodou (3 X 20 ml), 2 M kyselinou chlorovodíkovou (25 ml), nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (2 X 20 ml) a vedou (2 X 20 ml) -a pak se vysuší (MgSOí) a odpaří.

Získaný olej krystaluje po zpracování s ethanolem. Získá se 5-chlor-2-(2,4-dichlorfenoxy)fenyl 4- [ 2-hex.adekanoyloxy-l- (hexadekanoyloxymethyl ) ethoxykarbonyl) -3,3-dlmethylbutyrát jako bílé krystaly (0,3 g), (t. t. těsně pod 20 ³C);

NMR (CDCls):

0,7 až 1,6 ( 6H, m, CH5CH5),

1.12 (6H, s, СС'Нз),

1,15 až 1,7 (52H, m, CH₂),

2,17 (4H, m, CH2CH2CO),

2.44 (2H, s, CH2CO2CH),

2,60 (2H, s, aromatické O . СО CH2),

3.9 aiž 4,4 (4H, m, CH2O),

5.1 až 5,4 (1H, m, CH2CO2CH),

6.9 až 7,5 (6H, m, aromatické H) ppm.

Výchozí chlorid kyseliny (F) se připraví následujícím způsobem:

3,3-dimethylglutaranhydrid (5,0 g) a benzylalkohol (11 ml) se dohromady zahřívají 16 hodin na 150 °C. Ochlazená reakční směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (50 ml) a ether (50 ml). Vodná fáze se oddělí, okyselí 2 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem.

Extrakty se odpaří. Zbylý žlutý olej (4,6 gramů) se čistí chromatografií na silikage. ki methylenchloridem jako elučním činidlem •a získá se benzyl hydrogen 3,3-dimethylglutarátve formě oleje (1,5 g);

NMR (CDC13):

1.1 (6H, s, СНз),

2,4'5 až 2,47 [4H, 2s, COCHy),

5.12 (2H, s, OCH2),

7,37 (6Ή, s, aromatické H),

8.45 (1H, br . s, CO2H) ppm.

Tento benzylester (1,5 g) se rozpustí v methylenchloridu (15 ml) a tři hodiny se mí241088 chá s thionylchloridem [2,2 ml) a ' N,N-dimethylíormamidem (DMF) (0,3 ml). Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v bezvodém toluenu (15 ml) a roztok se znovu odpaří.

Tento postup se dvakrát opakuje, aby se odstranil přebytek thionylchloridu. Zbylý o'lej (1,5 g) obsahující surový benzyl 4-chlorformyl-3,3-dimethylbutyrát se rozpustí v methylenchloridu (25 ml). Roztok se přidá k ochlazenému roztoku 1,3-dipalmitinu (1,4 g) v methylenchloiridu (25 ml) obsahujícímu pyridin (0,32 ml).

Směs se míchá dvě hodiny při 0 až 5 °C a pak 46 hodin při teplotě' místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a 'odparek se rozdělí mezi ether (70 ml) a vodu (3 X 25 ml). Organická fáze se promyje 2 M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (2 X 25 ml) a nakonec vodou (2 X 25 ml) a pak · se suší (MgSOd) a odpaří.

Zbylý olej krystaluje 'po zpracování s ethanolem a získá se 2-hexadekanoyloxy-l-(hexadekanoyloxymethyl)ethyl 4-benzyloxykarbonyl-3,3-dimethylbutyrát jako· bílá pevná látka (2,5 g).

Tento materiál se rozpustí v horkém ethanolu (50 ml), smísí se s 10 % hmot./hmot. paládia na uhlí · (0,5 g) a hydrogenuje se za atmosferického tlaku. Katalyzátor se odfiltruje ze zahřáté směsi.

Odpařením filtrátu se získá 2-hexadekanoyloxy-1- (hexadθkanoyloxymethyl) ethyl hydrogen 3,3^1106^^1^3^ 've formě oleje (1,5 g), který se převede na chlorid · kyseliny (F) reakcí s thionylchloridem v dimethylformamidu postupem popsaným výše pro benzyl 4-chlorformyl-3,3-dimethylbutyrát. Chl-orid kyseliny (F) se získá jako olej, který se ihned použije v reakci s triclosanem.

Příklad 4

Použitím postupu popsaného v příkladu · ·1, ale záměnou triclosanu za 2-(2,4-dibromfenoxy)-5-chlorfenol, se získá 2-(2,4-dibromfenoxy)-5-chlorfenyl 2-hexadekanoyloxy-l-(hex-adekanoyloxymethyl) ethyl glutarát jako olej v 1,tí% výtěžku;

NMR (CDC13):

0,7 až 1,05' (6H, t, CH3),

I, 05 až 1,86 ( 52H, m, CH2),

1,86 až 2,2 (2H, m, COCH2CH2CH2CO),

2,2 až 2,7 (8H, m, CH2CO), “

3,94 až 4,42 (4H, m, CH2O),

5,1 až 5,4 (1H, m, CHO),

6,7 až 7,8 (6G, m, aromatické H) ppm.

Příklady 5 až 10

Použitím postupu popsaného v příkladu 1 nebo 2 se z příslušné kyseliny vzorce IV a triclosanu připraví následující estery vzorce I (Rc = 'Rd' = Re) ve výtěžku 20 až 40 ' %.

(Příklad 5): R a = Rb = propyl;

A = (CH2)3; olej,

NMR (CDC13):

0,65 (6H, t, J = 6,6 Hz, CH3),

1.4 až 2,0 (6H, m, CH2),

2.1 až 2,6 (8H, m, COCH2),

4.25 (4H, m, OCH2),

5.25 (1H, m, CH),

6,7 až 7,5 (6H, komplex, aromatické H) ppm;

(Příklad 6): Ra = Rb = undecyl;

A = (C^!H2)3; olej,

NMR (CDC13):

0,85 (6H, široký s, ' CH3),

1.25 (38H, široký s, CHz),

2,0 až 2,6 ' (8H, m, COCH2),

4.2 (4H, m, OOH2),

6,7 až 7,5 (6H, komplex, aromatické H) Ppm;

(Příklad 7): Ra = Rb = pentadecyl;

A = CH2CH2C(CH3)2.; olej,

NMR (CDCI3):

0,6 až 1,1 (6H, m, CH3CH2),

1.1 až 2,1 (60H, m, CHžCtH+ (CH3)2C),

2.2 až 2,5 (6H, m, CHžCO), ‘

4.0 až 4,4 (4H, m, CH2O),

5.1 až 5,3 (1H, m, CHO),

6,7 až 7,5 (6H, m, aromatické H) ppm;

(Příklad 8): Ra = Rb = pentadecyl;

A = CHaC'l^i(CH3)CH2;

pevná látka t. t. 28 až 29 °C,

NMR (CDC13):

0,7 až 0,95 (6H, m, CH2CH3),

0,95 až 1,05 (3H, d, CHCH3),

1,10 až 1,80 (52H, m, CH2),

2.1 až 2,4 (8H, m, CH2CO),

2.5 (1H, ' m, CHCH3),

3,9 až 4,2 (4H, m, CH2O),

5.1 až 5,3 (1H, m, CHCO),

6,7 až 7,45 (6H, m, aromatické H) ppm;

(Příklad 9): Ra = Rb = pentadecyl;

A = CH[CH3)CH2CH2.

4 1 Ο 8 8

14 (Příklad 10): Ra = Hb — pentadecyl;

Λ = CHflCHsCHÍCHs). .

Produkty izolovány dohromady ve formě oleje.

H-NMR (CDC13):

0,75 -až 1,0 (6H, t, CH2CH5),

1.1 až 2,2 (57H, m, CHČH3 + - CH2),

2.2 až 2,9 (7H, m, CH2CO ' - - CHCO),

6,76 až 7,5 (6H, m, aromatické H) ppm;

Poznámka:

1’C—NMR (CDC13):

22,25 MH2 rozlišuje atomy uhlíku dvou i-

Příklad číslo	Ra. CO (= Rb . 03)’	Rd (- Re)	A
1	oktanoyl	chlor	—CH2CH2CH2—
2	hexadekanoyl (palmitoyl)	chlor	—CH2CH2CH2—
3	hexadekanoyl	chlor	—CH2’C(CHó)2CH2—
4	hexadekanoyl	brom	—CH2CH2CH2—
5	butyryl	chlor	—CH2CH2CH2—
6	dodekanoyl	chlor	—CHSCH2CH2—
7	hexadekanoyl	chlor	—C(CH3)2CH2CH2—
8	hexadekanoyl	chlor	— CH2^H(CH3) CH2—
9	hexadekanoyl	chlor	—- CH(CH3)CH₂CH2—
10	hexadekanoyl	chlor	—CH2CH2CH(CH3)~

Ve všech uvedených esterech Rc = chlor a jestliže A je asymetricky substituovaný substituent, je atom uhlíku -uvedený na levé

Claims

PREDMET VYNALEZU

1. Způsob přípravy nových halogenfenylest-erů glyceridů obecného vzorce I kde

Ra a Rb jsou na sobě nezávisle alkyl s 3 až 15 atomy uhlíku,

Rc je atom chloru,

Rd a Re jsou atomy chloru nebo bromu a

A je trimethylen, případně substituovaný jedním .nebo dvěma methyly, vyznačený tím, že se nechá reagovat kyselina obecného vzorce IV zomerních seskupení části molekuly 2-methylglutarové kyseliny a ukazuje, že směs obsahuje 72' dílů 2-methylbutyrátu (příklad 9) (fenolický karbonyl 171,52 ppm, glyceridový atom uhlíku 172,76 ppm) a 28 dílů 4-methylbutyrátu (příklad 10) (fenolický karbonyl 169,94 ppm, glyceridový karbonyl 174,39 ppm).

Požadované výchozí materiály vzorce IV se získají reakcí příslušného 1,3-diesteru glycerolu s příslušným, anhydridem glutanové kyseliny použitím postupu popsaného pro analogické výchozí materiály v příkladech 1 a 2.

straně připojen k aromatické esterové skupině.

HOaC . A . CO . O . CH — CH2O . CO . Ra

CH2O . CO . Rb (IV) nebo její reaktivní derivát s fenolem obecného vzorce V ť

kde Ra, Rb, Rc, Rd, Re a A mají význam uvedený výše.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako reaktivní .derivát kyseliny vzorce IV použije derivát vybíraný ze skupiny zahrnující chloridy kyselin, bromidy kyselin, azidy kyselin, anhydridy kyselin a smíšené anhydridy s kyselinou mravenčí nebo trifluoroctovou a reakce se provádí v přítomnosti vhodné base při teplotě od O do 100 ”C.

.
3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 5-chlor-2-( 2,4-d.ichlorfenoxyjfenyl 2-hex-adekanoyloxy-1- (hexadekanoyloxymethyl) ethyl glutarátu, vyznačený tím, že se nechá reagovat chlorid 2-hexadekanoyloxy-l-( hexadekanoyloxymethyl ) ethyl .hydr ogenglutarátu nebo smíšený anhydrid této kyseliny a trifluoroctové kyseliny s 5-chlor-2- (2,4-dichlorfenoxyjfenolem při teplotě 10 až 35 °C.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se použije chlorid nebo bromid kyseliny a reakce se provádí v přítomnosti vhodné base, jako je pyridin, 2,'6-lutidin nebo trlethylamin.