CS241061B2 - Method of glycerides' new halogenphenylesters preparation - Google Patents
Method of glycerides' new halogenphenylesters preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS241061B2 CS241061B2 CS834456A CS445683A CS241061B2 CS 241061 B2 CS241061 B2 CS 241061B2 CS 834456 A CS834456 A CS 834456A CS 445683 A CS445683 A CS 445683A CS 241061 B2 CS241061 B2 CS 241061B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- chloro
- esters
- dichlorophenoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy nových halogenfenylesterů glyceridů
Vynález se týká způsobu přípravy nových halogenfenylesterů glyceridů, přesněji nových esterů halogenfenolů glyceridů s antibakteriálními vlastnostmi, které jsou použitelné pro topíckou therapii a/nebo· profylaxi akné (acne vulgaris) a příbuzných · infekcí kůže.
Akné je onemocnění vyvolané více faktory, které se objevuje během puberty a ovlivňuje velké procento mužů ve věku 12 až 25 let. Hlavním faktorem je přítomnost bakterií v mazových lůžkách ve spojení s hormonem ovlivňujícím hyperaktivitu mazových žláz. Hlavní zúčastněnou bakterií je Propionibacterium acnes, které se nachází bezprostředně u mazových lůžek a přispívá k zánětlivé složce akné, například lipasou kata lyžovanou produkcí volných mastných kyselin z mazové sekrece. Je možné léčit akné systemickou aplikací účinných antibiotik, jako je tetracyklin. Avšak použití účinných antibiotik pro stavy neohrožující život, jako je akné, je obecně nežádoucí, vzhledem k vyvolávání zbytečné bakteriální resistence. Stále je tedy potřeba pro· jednoduchou alternativní formu terapie.
Je známo, že různé halogenfenoly jsou cennými antibakteriálními a desinfekčními činidly (anglický patent č. 1 038 185). Některé z těchto činidel jsou používány jako antibakteriální činidla v různých čisticích a desinfekčních přípravcích. Alespoň jedno takovéto činidlo 2,4,4‘-trichlor-2‘-hydroxydifenylether (triclosan), se klinicky hodnotilo při topickém léčení trudovitosti (J. Int. Med. Res., 1978, 6, 72 až 77). Avšak hlavním problémem při jakémkoli topickém antibakteriálním léčení akné je zajištění antibakteriální penetrace činidla · tak, aby se dostalo do mazových lůžek obsahujících P. acne a aby tam zůstalo zachováno. Navíc je obecně žádoucí, aby se minimalizovalo vystavení ostatních částí kůže účinkům antibakteriálního činidla. Tímto způsobem se může minimalizovat systemická absorpce. Mazové sekrety obsahující různé lipidické složky a zlepšená penetrace činidel proti akné se můžt očekávat za zvýšení jeho· lipofilních vlastností. Zlepšená persistence se může očekávat progresivním uvolňováním antibakteriálního činidla specificky v mazových lůžkách. Nyní byly nalezeny nové, lipofilní estery glyceridů s an^ba-kteRá^ími halogenfenoly, které jsou neočekávaně relativně stabilní na hydrolýzu esterázami, ale jsou labilní na hydrolýzu lipasami. Tyto· estery mohou být úspěšně použity při léčení a/nebo profylaxi akné působením progresivního· katalytického^ uvolňování antibakteriálního halogenfenolu ve vlasových mazových lůžkách v přítomnosti P. acnes.
Vynález se týká způsobu přípravy nových esterů obecného vzorce I
kde
Ra a Rb jsou na sobě nezávisle alkyl s 3 až 15 atomy uhlíku,
Rc je atom chloru,
Rd a Re jsou atomy chloru nebo bromu a
A je trlmethylen, případně nesoucí jeden nebo dva methyly.
V popisu výrazy Ra, Rb a ostatní se používají pro označení obecných substituentů a nemají další význam.
Zejména cennými významy substituentů Ra a Rb jsou například propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, undecyl nebo pentadecyl.
Výhodnou skupinou esterů, které lze připravit postupem podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Rc, Rd a Re jsou atomy chloru, Ra a Rb jsou pentadecyl a A je trimethylen, případně nesoucí 1 nebo 2 methylové substituenty.
Zejména zajímavé jsou následující estery:
2-butyryloxy-l- (butyryloxymethyl) ethyl
5-chlor-2-( 2,4-dichlorfenoxy jfenylglutarát,
5-chlor-2- (2,4-dichlorfenoxy jf enyl 2-oktanoyloxy-l- (oktanoyloxymethyl j ethylglutarát a
5-chlor-2- (2,4-dichlorfenoxy ] fenyl 2-hexadekanoyloxy-l- (hexadekanoyloxymethyljethylglutarát.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy nových halogenfenylesterů glyceridů obecného vzorce I
Ro
kde
Ra a Rb jsou na sobě nezávisle alkyl s 3 až 15 atomy uhlíku,
Rc je atom chloru,
Rd a Re jsou atomy chloru nebo bromu a A je trimethylen, případně substituovaný jedním nebo dvěma methyly, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat kyselina obecného vzorce II
241001 fosfinu a nižšího alkylesteru azodikarboxylové kyseliny, se použijí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle.
Výchozí materiály vzorce II se mohou připravit acylací fenolu vzorce V nebo její reaktivní derivát, s glyceridem obecného vzorce III
HO . CH—CH2O . CO . Ra
I CH2O . CO . Rb (HI) kde
Ra, Rb, Rc, Rd, Re a A mají význam uvedený výše.
Postup podle vynálezu je obecným esterifikačním postupem, běžně známým z literatury.
Zejména vhodnými reaktivními deriváty pro kyseliny vzorce II jsou , například halogenídy kyselin (zejména chloridy nebo bromidy), azidy kyselin, anhydridy kyselin nebo smíšené anhydridy, zejména s kyselinou mravenčí nebo trifluoroctovou.
Esterifikace se obecně provádí při teplotě v rozmezí například 0 až 100 °C a s výhodou při teplotě blízké teplotě místnosti. S výhodou se používá vhodné rozpouštědlo nebo ředidlo, jako· je chloroform, dichlormethan,
1,2-dimetlio-xyethan, tetrahydrofuran nebo diethýlether.
Rovněž tak může být přítomna vhodná báze, jako je pyridin, 2.6-lutidin nebo triethylamin a je výhodné, jestliže se jako reakční složka použije halogenid kyseliny. Alternativně, jestliže se použije reaktivní derivát kyseliny vzorce II, alkoholická složka obecného vzorce ITI se může s výhodou použít ve formě solí, jako· je sodná, draselná thalná nebo lithná sůl, která se může tvořit in sítu před přidáním zbývajících reakčních složek.
Jestliže se používají volné kyseliny vzorce II, pak kondenzační činidla, například dicyklohetylkarbediimid nebo směs trifenylTabulka I
vzorce HOOC—-A—COOH nebo její anhydridem nebo jejím, chloridem za použití běžných postupů. Glyceridy obecného· vzorce III se mohou, připravit běžnými postupy, například postupem popsaným v práci Bentley a McGrae (J. Org. Chem., 1970, 35, 2082).
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I se neočekávaně snadněji hydrolyzují lipasami než esterasami. Tento rozdíl v hydrolytické stabilitě se může prokázat běžným studiem antibakteriálních účinků (měřeno jako minimální inhibiční koncentrace MIC) samotných sloučenin a v přítomnosti přidaných esteráz a lipas na organismus Streptococcus faecalis (AO2). Výsledky získané reprezentativními estery 0becného vzorce I, uvedené níže, ve srovnání s fenolem V, kde Rc = Rd = Re = atom chloru (triclosan) jsou uvedeny v tabulce I:
| Sloučeni ny* | organismus samotný | MIC (zg/ml) na Streptococcus faecalis (AO2) | ||
| + 1 mg/ml esteráza A | + 1 mg/ml esteráza B | + 1 mg/ml lipáza C | ||
| ester 1 | NA | NA“ | NA | 6 |
| ester 2 | NA | NA | NA | 8 |
| ester 3 | NA | NA | NA | 10 |
| ester 4 | NA | NA | NA | 13 |
| Triclosan | 4 | 8 | 8 | 8 |
čísla znamenají příklady níže.
* neaktivní, MIC >256
Esteráza A:
z vepřových jater, pH8 optimum.
Esteráza B:
z vepřových jater, pH6 optimum. Lipáza C:
z Candida cylindracae.
Enzymové přípravky dostupné od Sigma
London Chemical Co., Ltd., Poole, Velká Británie.
Tyto výsledky ukazují na nepřítomnost antibakteriálních účinků esterů obecného vzorce I s tou výjimkou, kdy je přítomna přidaná lipáza, která je upravuje na speciálně použitelné při terapii a/nebo profylaxi akné, jak bylo uvedeno výše.
Penetrace a zlepšená persistence esterů obecného vzorce I do mazových lůžek ve srovnání s původním fenolem V se může stanovit za laboratorních podmínek následujícím způsobem. Vnitřní povrch uší králíků se předem zpracuje s uhelným dehtem, přičemž vznikne předkomedové poškození, které je analogické tvorbě komed při akné u lidí. Radioaktivním 14C uhlíkem značené vzorky testovaných látek se pak aplikují na tři místa vnitřního povrchu uší králíků 1, 6 a 24 hodin před zabitím. Obecně vzorky ve vhodných přípravcích (například vodně alkoholické preparáty, jako jsou vodičky Obsahující 1 °/o hmot (hmot) esteru ve směsi ethanolu, benzylalkoholu a vodě (28:30: : 42 hmot/hmot) nebo krémové preparáty, obsahující 1 % esteru (hmot/hmot) ve směsi s isopropylmyristátem, cetostearylalkoholem, „Arlacelem 165“, propylenglykolem, ethanolem a vodou 10 : 5 : 2 : 5 : 5 : 12 (hmot; /hmot), se aplikují na jedno ucho a vzorky základního fenolu V ve stejném nosiči se nanášejí na druhé ucho. Po zabití zvířete se každá aplikační plocha vyřízne, zmrazí a pak se provede biopsié. Jemným seříznutím povrchu se odstraní zbylý nosič a stratům corneum se vyjme a pak použije pro stanovení zbylé radioaktivvity na povrchu kůže. Série zmrazených sekcí (20 fzm) z biopsie se pak nařeže, nanese na lepidlovou pásku, vysuší mrazovou sublimací a provede se autoradiografie. Z těchto autoradiografů se může zjistit relativní radioaktivita v kterékoli vrstvě.
Pro ilustraci, použití tohoto postupu bylo nalezeno, že ester vzorce I, popsaný v příkladu 1 níže, penetruje do obdobné hloubky jako jeho základní fenol (triclosan), ale že v této hloubce zůstává zachován déle než základní fenol. Například po 6 a 24 hodinách ester popsaný v příkladu 1 je přítomen hluboce v lůžku v - množství větším než triclosan.
Estery vzorce I se používají ve formě různých běžných formulací vhodných pro topické aplikace. Normálně směsi, které nejsou tukovité, jsou preferovány a prostředky obecně obsahují například 0,1 až 6 % hmot/hmot a s výhodou 1 a.ž 4 % hmot/hmot esteru vzorce I.
Farmaceutické prostředky se mohou připravit běžně známými metodami známými z literatury pro přípravu topických formulací za použití běžných farmaceuticky vhodných přísad.
Prostředky mohou také obsahovat jednu nebo více jiných aktivních známých složek používaných pro terapii a profylaxi akné.
Při použití pro- léčení akné se uvažuje, že ester obecného vzorce I se bude aplikovat tak, aby denní dávka v rozmezí 10 až 100 }ug/cm2 se aplikovala na ovlivněnou plochu kůže a v případě potřeby se aplikovala v rozdělených dávkách. Avšak rozumí se, že celková - aplikovaná denní dávka esteru vzorce. I závisela na stavu a vážnosti onemocnění léčeného.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech, které vynález žádným způsobem neomezují. V popisu, pokud není jinak uvedeno, znamená:
i) petrolether (t. v. 60 až 80 °C) se uvádí „petrol 60 až 80“, ii) odpařování se provádí na rotační odparce ve vakuu až do odstranění veškerého těkavého rozpouštědla, iii) veškeré operace se provádějí při teplotě místnosti, to je v rozmezí 18 až 27 °C, iv) NMR data se týkají protonů a byly stanoveny při 60 nebo 90 MHz a uvedené chemické posuny (δ — hodnoty) jsou vztaženy relativně k vnitřnímu standardu tetramethylsilanu. Používají se běžné zkratky pro popis absorpčních signálů s — singlet, d ~ — dublet, t = triplet, m -==- multiplet, br — = široký pás,
v) veškeré estery obecného vzorce I mají odpovídající elementární mikroanalýzy a vi) výtěžky (kde jsou uvedeny] jsou pouze pro objasnění a neznamenají maximální dosažené výtěžky.
Příklad 1
K roztoku 2-hydroxy-3-oktanoyloxypropyl oktanátu (7,0 g) a pyridinu (1,5 g] v chloroformu (100 ml) se přikape při 0 až 5‘C roztok 5-chlor-2-(2,4-dichlorfenoxy jfenyl
4-chlorformylbutyrátu (A) (8,4 g). Reakční směs se pak míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, žředí se etherem . (300 ml) a vodou (200 ml). Organická fáze se oddělí, postupně promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), nasyceným roztokem kyselého· uhličitanu sodného (3 x 50 ml) a pak vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbylý olej se čistí chromatograflí na silikagelu (50 g) za použití směsi petroletheru a etheru (70 : 30 obj/obj) jako elučního činidla. Získá ' se 5-chlor-2- (2,4-dichlorfenoxyjfenyl 2-oktanoyloxy-1-(oktanoyloxymethyí) ethyl glutarátu ve formě oleje (9,1 g).
NMR (CDC13):
0,9 (6H, t, J = 4,0 Hz, CH5),
1.1 — 1,7 (20H, komplexní m, CH2),
1,98 (2H, m, CHz),
2.2 — 2,7 (8H, komplex, CO.CH2), 4,0 — 4,5 (4H, komplex, CH2O),
5,25 (1H, br. t. J = 4,5 Hz, CH),
6,75 — 7,55 (6H, komplex, aromatické H) PPm;
hmotové spektrum (hlavní diagnostické píky), m/e
585 (16 %) [M—O . CO(CH2)6CH3],
441 (21 %),
385 (12 %),
327 (100 %),
288 (10 %),
201 (10 %),
127 (46 %).
Chlorid kyseliny (A) se připraví následujícím způsobem:
Roztok 5-chlor-2-(2}4-dichlorfenoxy)fenolu (triclosan) (56,8 g) a glutaranhydridu (90 gramů) v tetrahydrofuranu (THF) (500 ml) se zahřívá 3 dny к varu pod zpětným chladičem. Tetrahydrofuran se odpaří a zbytek se smísí s etherem (200 ml). Nerozpustné pevné podíly (nezreagovaný glutaranhydrid] se vyhodí a etherický roztok se odpaří. Oddělený olej při rozmělnění se směsí etheru a petroletheru vykrystaluje a získá se 5-chlor-2-(2,4-dichlorfenoxy) fenyl hydrogenglutarát (39,0 g), t. t. 84 až 85 °C.
(Krystalizace z petrol 60 — 80/ether).
Směs 5-chlor-2-(2,4-dichlorfenoxy)fenyl hydrogen glutarátu (16,0 g) a thionylchloridu (100 ml) se zahřívá к varu pod zpětným chladičem dvě hodiny. Thionylchlorid se pak odpaří a získá se surový chlorid kyseliny (A) ve formě oleje (17,0 g).
IC 1 800 cm”1, který se použije bez dalšího čištění.
Příklady 2 až 4
Použitím postupu p: psaného v příkladu 1, ale použitím příslušného glyceridu vzorce III (Ra = Rb) se připraví následující estery vzorce IX
OXOJCH^CO.O.CH-CU O.CO.R^
I
CH.O.CH. Rb
>· ve výtěžku 40 — 60 %.
Příklad 2
Ra = propyl; olej,
NMR (CDC13):
0,85 (6H, t, J = 6,6 Hz, СНз),
1,4 — 2,0 (6H, m, CH2),
2.1 — 2,6 (8H, m, COCH2),
4.25 (4H, m, OCH?),
5.25 (1H, m, CH),
6,7 -- 7,5 (6H, komplex, aromatické H) ppm;
Příklad 3
Ra = undecyl; olej,
NMR (CDCls):
0,85 (6H, br. s, СНз),
1.25 (38H, br. s, CH2),
2,0 — 2,6 (8H, m, CO . CH2),
4.2 (4H, m, OCH2),
6,7 — 7,5 (6H, komplex, aromatické H) ppm;
Příklad 4
Ra = pentadecyl; olej,
NMR (CDCI3):
0,85 (6H, br. s, СНз),
1.25 (54H, br. s, CH2),
2,0 — 2,7 (8H, m, CO . CH2),
4.25 (4H, m, OCH2),
5.25 (1H, m, CH),
6,7 — 7,5 (6H, komplex, aromatické H) PPm;
vuskovitá pevná látka, t. t. 36 — 38 °C, (t. t. 43 — 44 °C po rekrystalizaci z ethanolu).
Příklad 5
Použitím stejného postupu popsaného v příkladu 1, se z 2-hydroxy-3-(hexadekanoyloxy )propylhexadekanoátu (1,3-dipalmitm) a
5-chlOr-2-(2,4-dichlorfenoxy)fenyl 4-chlorformyl-2,2-dimethylbutyrátu (C), získá 5chlor-2- (2,4-dichlorfenoxy)-fenyl 4-[ 2-hexadekanoyioxy-l-(hexadekanoyloxymethyl)ethoxykarbonyll^^-dimethylbutyrát (příklad 5) ve formě oleje, výtěžek 33 %,
NMR (CDCI3):
0,6 --- 1,1 (6H, m, CH3CH2),
1.1 — 2,1 [60H, m, CH2CH2 + (C.Hj)2),
2.2 — 2,5 (6H, m, CH2CO),
4,0 — 4,4 (4H, m, CH2O),
5,1 — 5,3 (1H, m, CHO),
6,7 — 7,5 (6H, m, aromatický H) ppm.
Nutný výchozí materiál (C) se získá postupem popsaným pro chlorid kyseliny v příkladu 1 z příslušné kyseliny (Cs], která se připraví následujícím způsobem:
Směs triclosanu (29.0 g), triethylaminu (15 ml) a 2,2-dimethylglutaranhydridu (20 gramů), se zahřívá na 80 CC pět hodin. Pak se přidá další množství (2,0 g) anhydridu a triethylaminu (1 ml) a v zahřívání se pokračuje 24 hodin. Směs se ochladí na teplo241061 tu místnosti, promyje se 2M kyselinou chlorovodíkovou [100 ml), pak vodou (3 x 80 mililitrů) a vysuší [MgSOd). Získaný roztok se odpaří. Hnědý zbylý olej se rozpustí v horkém cyklohexanu. Roztok ochlazením poskytuje bílé krystalky, které se rekrystalují ze směsi cyklohexanu a petroletheru. Získá se 5-chlor-2-(2,4-dichlorfenoxy)fenyl 4-karboxy-2,2-dimethylbutyrát [ C‘) [12,7 g) t. t. 125 — 128 °C.
Příklady 6 až 8
Použitím postupu popsaného v příkladu 1, se připraví estery:
(Příklade): *
5-chlor-2- (2,4-dichlor! enoxy) f enyl-4- [ 2-hexa.dekanoyloxy-l-( hexadekanoyloxymethyl) ethoxykarbonyl ] -3-—τlethylЪLι tyrát pevná látka, t. t. 28 — 29 °C,
NMR (CDC13):
0,7 — 0,95 (6H, in, CH2CH3),
0,95 — 1,05 (3H, d, СНСНз),
1,10 — 1,80 (52H, m, CH2),
2.1 — 2,4 (8H, m, CH2CO),
2,5 (1H, m, CHCHs),
3,9 — 4,2 (4H, ' m, CH2O),
5.1 — 5,3 (1H, m, CHCO),
6,7 — 7,45 (6H, m, aromatické H) ppm; 7% výtěžek z 1,3-dipalmitinu a 5-chlor-2-(2,4-dichlorfenoxy) fenyl 4-chlorformyl-3-methylbutyrátu.
[Příklady 7 až 8):
5-chlor-2-(2,4-dichlorfenoxy)fenyl 4-[2-hexadekanoyloxymethyl) ethoxykarbonyl ]-2-ηιβΗιylbutyrát (příklad 7) a 4-methylbutyrát (příklad 8) dohromady ve formě oleje;
hH-NMR (CDC13):
0,75 — 1,0 (6H, t, CH2CH3),
1.1 — 2,2 (57H, m, CHCH3 + CH2),
2.2 — 2,9 (7H, m, CH2CO + CHCO),
6,76 — 7,5 [6H, m, aromatické H) ppm; [Poznámka: 13C-NMR (CDCI3): 22,25 MHz] rozlišuje karbonyl skupiny dvou isomerních uspořádání 2--m^e;hylglutarové kyseliny a indikuje, že směs obsahuje 72 dílů 2-methylbutyrátu (příklad 7) (fenolický karbonyl 171,52 ppm, glycerídový karbonyl 172,76 ppm) a 28 dílů 4-ηιοΗ^16ι^ΓίΠ+ι (příklad 8), (fenolický karbonyl 169,94 ppm, glyceridový karbonyl 174,39 ppm)]; v 83% výtěžku z 1,3-dipalmitinu a směsi 5-chlor-2-(2,4-dichlorfenoxy]fenyl 4-chlorformyl-2-me~ thylbutyrátu a 4-methylbutyrátu.
Výchozí chlorformylové sloučeniny se připraví z odpovídajících kyselin použitím analogického postupu popsaného pro chlorid kyseliny v příkladu 1. Samotné kyseliny se získají následujícím způsobem:
(a) 5-chlor-2-( 2,4-dichlorf enoxy )f enyl 4-karbO'xy-3-IΏethylbutyrát (D)
Směs triclosanu (22,3 g), 3-methylglutaranhydridu (15,0 g) a triethylaminu [J.5 ml) v etheru (250 ml) se míchá 20 hodin a pak se promyje nejprve 2M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a pak vodou (3 x 150 ml). Etherická fáze se vysuší (MgSOá) a odpaří. Část zbylého oleje (20 g) se čistí chromatografií na silikagelu použitím methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se sloučenina methylenchloridu jako nadpisu ve formě bezbarvého, oleje (7,4 g);
NMR (CDCló):
0,8 — 1,3 (3H, d, CHs),
2.1 — 2,8 (5H, m, CH2CO + CII5CH),
6.7 — 7,6 (6H, m, aromatické H),
11,25 (1H, s, COzH) ppm.
(b) 5-cli]or-2’[2,4-dichlorfenoxy)fenyl 4-karboxy-3 methyl-(a -4-^-m^ei^^^y)butyrát (E)
Použitím stejných podmínek popsaných v (a) výše, se z triclosanu (33,9 g], 2-methylglutaranhydridu (22,6 g) a triethylaminu (30 ml) a směsi kyselin (E) připraví olej (26,7 g) (po chromatografli);
NMR (CDCló):
1.1 -- 1,3 [3H, dd, 1,43 “ 1), CH3CH],
1.7 — 2,2 [2H, m, CHCH2CH2),
2,3 — 2,9 (3H, m, CHCO + CH2CO),
6.7 — 7,6 (6H, m, aromatické H),
10,0 (1H, br. s, COxH) ppm;
(Poznámka: oblast 2,3 — 2,9 obsahuje 2 překryté multiplety asi 2,3 — 2,6 ppm a asi 2,5 až 2,9 ppm přiřazené 2-im^ethyl a 4-methylbutyrátům.)
Příklad 9
Postupem podle příkladu 1 se z výchozího 5-chlor-2-(2,4- dibromfenoxyjfenyl 4-chlorformylbutyrátu (A) a 2-hydroxy-3-(hexadekanoyloxy]propyl hexadekanoátu připraví 2-(2,4-dibromf enoxy) -5-chlorfenyl 2-hexadekanoyloxy-l-(hexadekanoyloxymethyl) ethyl glutarát ve formě oleje v 16% výtěžku.
Claims (4)
1. Způsob přípravy nových halogenfenyl-esterů glyceridů obecného vzorce I
CO.A.CO.O. CH - CH,O-CO.Rčl, l L
CHβ· CO.Rb kde
Ra a Rb jsou na sobě nezávisle alkyl s 3 až 15 atomy uhlíku,
Rc je atom chloru,
Rd a Re jsou atomy chloru nebo bromu a
A je trimethylen, případně substituovaný jedním nebo dvěma methyly, vyznačený tím, že se nechá reagovat kyselina obecného vzorce II
HO . CH—CH2O . CO . Ra
I
CH20 . CO . Rb kde
Ra, Rb, Rc, Rd, Re a A mají význam uvedený výše.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako reaktivní derivát kyseliny obecného vzorce II použije derivát vybraný ze skupiny zahrnující chlorid kyseliny, bromid kyseliny, azid kyseliny, anhydrid kyseliny a smíšený anhydrid s kyselinou mravenčí nebo kyselinou trifluoroctovou a reakce se provádí v přítomnosti vhodné báze při teplolotě od 0 do 100 °C.
3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 5-chlor-2- (2,4-dichlorfenoxy)fenyl 2-hexadekanoyloxy-1- (hexadekanoyloxymethyl) ethyl glutarátu, vyznačený tím, že se 5-chlor-2-(2,4-dichlorfenoxy)fenyl
4'ChlorfDrinylbutyrát nechá reagovat s 2-hydroxy-3-[hexadekanoyloxyjpropyl hexadekanoátem v přítomnosti vhodné báze při teplotě od 18 do 27 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS843943A CS241088B2 (en) | 1982-06-18 | 1983-06-17 | Method of new glycerides' halogenphenylesters' preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP82401119 | 1982-06-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS445683A2 CS445683A2 (en) | 1985-07-16 |
| CS241061B2 true CS241061B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=8189916
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS834456A CS241061B2 (en) | 1982-06-18 | 1983-06-17 | Method of glycerides' new halogenphenylesters preparation |
| CS843943A CS241088B2 (en) | 1982-06-18 | 1983-06-17 | Method of new glycerides' halogenphenylesters' preparation |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS843943A CS241088B2 (en) | 1982-06-18 | 1983-06-17 | Method of new glycerides' halogenphenylesters' preparation |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4587262A (cs) |
| EP (1) | EP0099177B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5951240A (cs) |
| KR (1) | KR840005068A (cs) |
| AT (1) | ATE21686T1 (cs) |
| AU (1) | AU562207B2 (cs) |
| CA (1) | CA1221983A (cs) |
| CS (2) | CS241061B2 (cs) |
| DD (1) | DD210029A5 (cs) |
| DE (1) | DE3365634D1 (cs) |
| DK (1) | DK278283D0 (cs) |
| ES (3) | ES523376A0 (cs) |
| FI (1) | FI832227A7 (cs) |
| GB (1) | GB8313634D0 (cs) |
| GR (1) | GR79196B (cs) |
| HU (1) | HU191531B (cs) |
| IE (1) | IE55531B1 (cs) |
| IL (1) | IL68950A (cs) |
| NO (1) | NO832203L (cs) |
| NZ (1) | NZ204625A (cs) |
| PH (1) | PH20587A (cs) |
| PL (1) | PL242535A1 (cs) |
| PT (1) | PT76889B (cs) |
| ZA (1) | ZA834135B (cs) |
| ZW (1) | ZW12983A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8313634D0 (en) * | 1982-06-18 | 1983-06-22 | Ici Plc | Halogenophenyl glyceride esters |
| US4642366A (en) * | 1984-03-05 | 1987-02-10 | Stauffer Chemical Company | Process for preparing methyl phosphonamides |
| CN1237151A (zh) * | 1996-11-12 | 1999-12-01 | 塔马尔金药物革新有限公司 | 治疗皮肤疾病的方法 |
| JP4226324B2 (ja) | 2000-11-10 | 2009-02-18 | 学校法人早稲田大学 | カルボン酸型脂質 |
| FR2839448A1 (fr) * | 2002-05-07 | 2003-11-14 | Oreal | Utilisation d'esters de triclosan, de piroctone et de tropolone dans une composition a liberation controlee |
| US8026285B2 (en) | 2007-09-04 | 2011-09-27 | Bezwada Biomedical, Llc | Control release of biologically active compounds from multi-armed oligomers |
| US8048980B2 (en) | 2007-09-17 | 2011-11-01 | Bezwada Biomedical, Llc | Hydrolysable linkers and cross-linkers for absorbable polymers |
| US8053591B2 (en) | 2007-09-26 | 2011-11-08 | Bezwada Biomedical, Llc | Functionalized biodegradable triclosan monomers and oligomers for controlled release |
| WO2012177986A2 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Vyome Biosciences | Conjugate-based antifungal and antibacterial prodrugs |
| JP6749890B2 (ja) * | 2014-08-12 | 2020-09-02 | モナッシュ ユニバーシティ | リンパ指向プロドラッグ |
| WO2017041139A1 (en) | 2015-09-08 | 2017-03-16 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
| AU2018324037A1 (en) | 2017-08-29 | 2020-04-16 | Monash University | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
| US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
| WO2022140458A1 (en) * | 2020-12-21 | 2022-06-30 | The Research Foundation For The State University Of New York | Penetrating cryoprotection agents and methods of making and using same |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3506720A (en) * | 1963-02-22 | 1970-04-14 | Geigy Chem Corp | Halogenated hydroxy-diphenyl ethers |
| NL133434C (cs) * | 1963-02-22 | 1972-02-15 | ||
| CH431780A (de) * | 1963-02-22 | 1967-03-15 | Geigy Ag J R | Reinigungsmittel |
| FR1441499A (fr) * | 1964-02-14 | 1966-06-10 | Geigy Ag J R | Nouveaux esters phényliques doués de propriétés antimicrobiennes, utilisables en particulier pour la protection des matériaux organiques |
| GB1051823A (cs) * | 1964-02-14 | |||
| GB8313634D0 (en) * | 1982-06-18 | 1983-06-22 | Ici Plc | Halogenophenyl glyceride esters |
-
1983
- 1983-05-17 GB GB838313634A patent/GB8313634D0/en active Pending
- 1983-06-06 US US06/501,758 patent/US4587262A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-07 ZA ZA834135A patent/ZA834135B/xx unknown
- 1983-06-08 ZW ZW129/83A patent/ZW12983A1/xx unknown
- 1983-06-08 PH PH29022A patent/PH20587A/en unknown
- 1983-06-09 GR GR71595A patent/GR79196B/el unknown
- 1983-06-09 AT AT83303339T patent/ATE21686T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-09 DE DE8383303339T patent/DE3365634D1/de not_active Expired
- 1983-06-09 EP EP83303339A patent/EP0099177B1/en not_active Expired
- 1983-06-10 AU AU15698/83A patent/AU562207B2/en not_active Ceased
- 1983-06-10 IL IL68950A patent/IL68950A/xx unknown
- 1983-06-15 PL PL24253583A patent/PL242535A1/xx unknown
- 1983-06-15 HU HU832121A patent/HU191531B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 DK DK2782/83A patent/DK278283D0/da not_active Application Discontinuation
- 1983-06-17 ES ES523376A patent/ES523376A0/es active Granted
- 1983-06-17 PT PT76889A patent/PT76889B/pt unknown
- 1983-06-17 CS CS834456A patent/CS241061B2/cs unknown
- 1983-06-17 NZ NZ204625A patent/NZ204625A/en unknown
- 1983-06-17 CA CA000430604A patent/CA1221983A/en not_active Expired
- 1983-06-17 JP JP58107998A patent/JPS5951240A/ja active Pending
- 1983-06-17 CS CS843943A patent/CS241088B2/cs unknown
- 1983-06-17 FI FI832227A patent/FI832227A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-06-17 DD DD83252126A patent/DD210029A5/de unknown
- 1983-06-17 NO NO832203A patent/NO832203L/no unknown
- 1983-06-17 IE IE1435/83A patent/IE55531B1/en unknown
- 1983-06-18 KR KR1019830002729A patent/KR840005068A/ko not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-03-16 ES ES530745A patent/ES530745A0/es active Granted
- 1984-03-16 ES ES530744A patent/ES530744A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS241061B2 (en) | Method of glycerides' new halogenphenylesters preparation | |
| US4423071A (en) | Polyol derivatives, processes for preparing the same and their uses in therapeutics | |
| US5451596A (en) | Cycloalkyl amine bis-aryl squalene synthase inhibitors | |
| US5847128A (en) | Water soluble derivatives of cannabinoids | |
| US4066782A (en) | Antimicrobial (2-nitro-3-benzofuranyl)phenylacetic acids | |
| JP2911239B2 (ja) | スクアレンエポキシダーゼの抑制剤としてのスクアレンのジ−及びテトラ−フルオロ類似体類 | |
| JP2024122966A (ja) | 芳香族化合物およびその医薬用途 | |
| US4461775A (en) | Hydroxythioether fatty acid derivatives | |
| AU6935900A (en) | Fatty acid synthase inhibitors | |
| US4451474A (en) | T-Butyl-phenoxy-alkylene esters of benzoic and nicotinic acids, compositions containing same and their antihistaminic method of use | |
| JPS6110554A (ja) | 置換−３−（２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−１ｈ−ピロ−ル−２，５−ジオン，その同族体及び塩 | |
| US4469705A (en) | Saturated leukotriene derivatives as antiallergens | |
| US4442124A (en) | Valproic acid ester with antiepileptic and anticonvulsant activity and pharmaceutical compositions therefrom | |
| US4230626A (en) | 25-Halocholest-5-ene-3β,22-diols and esters thereof | |
| US4275068A (en) | Lipid lowering alkylene glycols and ester derivatives thereof | |
| CA1060020A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la dibenzo/b,c/ thiepine et leurs sels | |
| US4939139A (en) | 7-chloro-5,6-dihydro-3-(5-(1,2-dihydroxy-isopropyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5A][1,4]benzodiazepine | |
| JP7220940B2 (ja) | レゾルビンｅ２の安定等価体 | |
| US4124605A (en) | 2-Nitro or 2-bromo-(3-cyanomethylphenyl)benzofurans | |
| JPH01165562A (ja) | アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物 | |
| EP0094738B1 (en) | Pharmaceutical benzodioxane compounds and process for their manufacture | |
| US4543362A (en) | P-Alkyl or cycloalkyl phenoxy alkanols and alkanol esters and process for the treatment of allergic conditions | |
| US4208336A (en) | Certain 3-bromomethylphenyl-2-bromo-benzofurans | |
| EP0238982A1 (en) | Anticholinergic compounds, pharmaceutical compositions and method of treatment | |
| EP0210885B1 (fr) | Dérivés d'alcools primaires halogéno biphényles utiles en thérapeutique dans le traitement de l'athérosclérose |