CS240738B1

CS240738B1 - Deriváty kyseliny 3-alkyl-2-pyrazinkarboxylově

Info

Publication number: CS240738B1
Application number: CS847968A
Authority: CS
Inventors: Tomas Vontor; Karel Palat; Zelmira Odlerova
Original assignee: Tomas Vontor; Karel Palat; Zelmira Odlerova
Priority date: 1984-10-19
Filing date: 1984-10-19
Publication date: 1986-02-13
Also published as: CS796884A1

Abstract

Řešení se týká derivátů kyseliny 3-alkyl- -2-pyrazinkarboxylové obecného vzorce 2 R skupinu amidovou —CONH2, thioamidovou —CSNH2 nebo hydrazidovou —C0NHNH2 a A isopropyl, butyl, isobutyl a v případě, že R zhamená skupinu thioamidovou nebo hydrazidovou, značí A také methyl, ethyl a propyl. Uvedené sloučeniny vykazují biologickou aktivitu zejména proti acidoresistentním mikroorganismům, zvláště proti Mycobacterium tuberculosis a také proti atypickým kmenům mykobakteria a mohou sloužit jako výchozí látky pro výrobu například antituberkulotik.

Description

Vynález se týká derivátů kyseliny 3-alkyl-2-pyrazinkarboxylové obecného· vzorce

R skupinu amidovou — CONH₂, thioamidovou — CSNH₂ nebo hydrazidovou —CONHNH₂a

A isopropyl, butyl, isobutyl a v případě, že R znamená skupinu thioamidovou nebo hydrazidovou, značí A také methyl, ethyl a propyl.

Tyto sloučeniny vykazují významnou biologickou aktivitu zejména proti acidoresistentním mikroorganismům, zvláště proti Mycobacterium tuberculosis a také proti atypickým kmenům mykobakteria.

O funkční deriváty kyseliny 3-alkyl-2-pyrazinkarboixylové byl vyvolán zájem praktickým využíváním účinných antituberkulotik ze skupiny thioamidů, například ethionamidu, prothionamidu Libermann D., Moyeux M., Rist N., Grumbach F.: Compt. und. 242, 2409 (1956); Brit. pat. 860, 250 (1958) a hydrazidů, hlavně izoniazidu Fox Η. H.: J. Org. Chem. 17, 542, 547, 555 (1952); Bernstein J., Lott W. A., Steinberg B. A., Yale H. L.: Am. Rev. Tuberc. 65, 365 (1977) a ze skupiny pyrazinamidu.

Biologická aktivita byla zkoumána u těchto látek:

T 163 hydrazid kyseliny 3-methyl-2-pyrazinkarboxylové

T 164 hydrazid kyseliny 3-ethyl-2-pyrazin- karboxylové

T 410 hydrazid kyseliny 3-propyl-2-pyrazinkarboxylové

T 411 hydrazid kyseliny 3-isopropyl-2-pyrazinkarboxylové

T 412 hydrazid kyseliny 3-butyl-2-pyrazinkarboxylové

T 413 hydrazid kyseliny 3-isobutyl-2-pyrazinkarboxylové

T 401 amid kyseliny 3-isopropyl-2-pyrazinkarboxylové

T 402 amid kyseliny 3-butyl-2-pyrazinkarboxylové

T 403 amid kyseliny 3-isobutyl-2-pyrazinkarboxylové

T 170 thioamid kyseliny 3-methyl-2-pyrazinkarboxylové

T 420 thioamid kyseliny 3-ethyl-2-pyrazinkarboxylové

T 421 thioamid kyseliny 3-propyl-2-pyrazinkarboxylové

T 422 thioamid kyseliny 3-isopropyl-2-pyrazinkarboxylové

T 423 thioamid kyseliny 3-butyl-2-pyrazinkarboxylové

T 424 thioamid kyseliny 3-isobutyl-2-pyrazinkarboxylové

T 172 amid kyseliny 3-methyl-2-pyrazinkarboxylové

T 171 amid kyseliny 3-ethyl-2-pyrazinkarboxylové

T 400 amid kyseliny 3-propyl-2-pyrazinkarboxylové

Mikrobiologické hodnocení zkoumaných látek vyplývá z tabulky 1. Všechny látky byly zkoumány in vitro na účinnost proti Mycobacterium tuberculosis H₃₇Rv, Mýcobacterium kansasii PKG 8, Mycobacterium aviurn 16/8 a Mycobacterium fortuitum na tekuté Šulově půdě při hodnotě pH 5,4 ve srovnání s pyrazinamidem jako standardem. Z výsledků podle tabulky 1 vyplývá, že některé látky vykazují významnou aktivitu, ve které, předčí i účinnost standardu. To se týká především látky T 421, která je aktivní v koncentraci 5 ^g/ml proti M. tuberculosis H₃₇ Rv a v koncentracích 10 <ug/ml i proti ostatním kmenům Mykobakteria. Látka T 170 je aktivní v koncentraci 10 ,ug/ml proti ostatním kmenům. Vyšší účinost proti atypickým kmenům. Mykobakteria vykázala také látka T 422. Minimální inhibiční koncentrace zkoumaných látek vyplývají z následující tabulky 1.

Tabulka 1

Slouče- nina	Mycobacterium tuberculosis H₃₇Rv	Mycobacterium kansasii PKG 8	Mycobacterium avium 16/8	Mycobacterium fortuitum
T 163	50	>400	>400	>400
T 164	>400	>400	>400	>400
T 410	200	400	400	400
T 411	400	400	400	400
T 412	400	400	400	400
T 413	400	400	400	400
T 401	400	400	400	. 400
T 402	200	400	400	400
T 403	200	400	400	400
T 170	<12,5	<12,5	<12,5	25
T 420	25	200	200	200
T 421	5	10	10	10
T 422	25	100	100	100
T 423	100	200	400	400
T 424	50	200	200	400
T 172	100	400	>400	>400
T 171	>400	>400	>400	>400
T 400	200	400	400	400
Vysvětlení:	všechny hodnoty koncentrací jsou udané v /xg/ml.

Následující příklady provedení látky podle vynálezu dokládají, ale nijak neomezují·

Přikladl

Příprava amidu kyseliny 3-alkyl-2-pyrazinkarboxylové

48,6 g hořčíkových hoblin bylo přelito 100 mililitry bezvodého ethylalkoholu a přidáno 10 ml bezvodého, chloridu uhličitého, který iniciuje vznik ethylátu hořečnatého. Po průběhu reakce byl přikapán roztok 260 g (2 mol) acetoctanu ethylnatého, 200 ml bezvodého příslušného alkylalkoholu a 800 ml

Tabulka 2

Sloučenina T. v.

(A) (°C/kPa) bezvodého etheru. Po rozpuštění hořčíku byl na chlazení přikapán roztok příslušného acylchloridu (2 mol) a 200 ml bezvodého etheru. Reakční směs byla ponechána při teplotě místnosti přes noc stát. Potom za chlazení bylo do reakční směsi přidáno, 800 g ledu a 50 ml koncentrované kyseliny sírové. Vzniklá etherická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla 2x vyextrahována 150 ml etheru. Spojené etherické extrakty byly promyty vodou a vysušeny bezvodým síranem sodným. Po oddestilování etheru byl získaný produkt vakuově předestilován. Získané α-acylacetoctany ethylnaté (A) udává tabulka 2.

T. v. Výtěžek (°C/kPa lit.¹) (%)

α-propionýlacetoctan ethyl-	105 až 107/1,6	111/2,7	95,7
natý
«-butyrylacetoctan ethylnatý	112 až 114/2,1	112/2,1	90,0
a-isobutyrylacetoctan
ethylnatý	113 až 114/2,0	114/2,0	89,5
oj-valerylacetoctan ethylnatý	118 až 119/1,6	119/1,7	95,0
a-isovalerylacetoctan ethylnatý	117 až 118/1,6	118/1,6'	89

Směs 1 mol příslušného oř-acylacetoctanu ethylnatého (A) s roztokem 1,05 mol hydrolxidu draselného v 500 ml ethylalkoholu byla ponechána stát přes noc při teplotě místnosti. Potom byla reakční směs nalita na 3 kg drceného ledu s 27 ml koncentrované kyseliny sírové a extrahována 4 x 200 mililitry etheru. Spojené etherické extrakty byly promyty vodou do neutrální reakce a vysušeny bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla byl odparek vakuově předestilován. Získané acyloctany ethylnaté (B) udává tabulka 3.

Tabulka 3

Sloučenina (B)	T. v, (°C/kPa]	T. v.^ut·) (°C/kPa]	Výtěžek (%)
propionyloetan ethylnatý	90 až 92/2,3	91 až 92/2,3²	67
butyryloctán ethylnatý	98 až 100/2,3	94 až 96/2,0²	69
isobutyryloctan ethylnatý	76 až 77/2,0	76 až 78/2,0³	71
valeryloctan ethylnatý	113 až 115/2,1	110 až 112/2,1⁴	66
isovalerýloetan ethylnatý	98 až 100/2,0	97 až 99/1,9⁴	68
1 mol příslušného acyloctanu	ethylnaté-	potom byla zředěna cca 300 ml studené vo-
ho (B) byl rozpuštěn ve 400 ml	ledové ky-	dy. Získaný olejovitý produkt byl extraho-
seliny octové. K roztoku bylo po malých	ván 3 >; 100 ml etheru.	Etherická vrstva
dávkách přidáváno 450 g (1 mol]	octanu g-	byla promyta cca 50 ml 10% roztokem hyd-
lovičitého, teplota roztoku byla	udržována	rogenuhličitanu sodného,	100 ml vody a vy-
pod 45 °C. Reakce byla ukončena zahřátím	sušena síranem sodným. Získané a-aoetoxy-
reakční směsi na 70 °C po dobu	30 minut,	-acyloctany ethylnaté (C)	udává tabulka 4.
Tabulka 4
Sloučenina	T. v.	T. v.^Ht·	Výtěžek
	(°C/kPa)	(°C/kPa)	('% J
ια-acetoxy-acetoctan ethylnatý	119 až 121/2,0	120 až 122/2,0⁵	80 .
•a-acetoxy-propionyloctan
ethylnatý	127 až 128/1,9	—	79
«-acetoxy-butyryloctan			_Λ
ethylnatý	132 až 133/1,8	—	78
•a-acetoxy-isobutyryloetan
ethylnatý	132 až 132/1,7	—	74
a-acetoxy-valeryloctan
ethylnatý	137 až 138/1,7	—	71
tf-acetoxy-isovaleryloctan
ethylnatý	134 až 135/1,6	—	72
0,7 mol příslušného a-aeetoxy-aeyloctanti	odstraněn chlorovodík a	po oddestilování
ethylnatého (C) bylo rozpuštěno	v 400 ml	rozpouštědla byl odparek vakuově předesti-
0,5 mol kyseliny chlorovodíkové	v ethylal-	lován. Získané « hydroxy-acyloctany ethyl-
koholu. Reakční směs stála při teplotě míst-	naté (D) udává tabulka 5.
nosti 18 h, potom byl promýváním dusíkem
Tabulka 5
Sloučenina	T. v.	T. v.^nt·	Výtěžek
(Dj	(°C/kPa)	(°C/kPa)	(%)
ahydroxy-acetoctan ethylnatý	94 až 95/1,3	93 až 94/1,3⁶	80
a-hydroxy-propionyloctan
ethylnatý	98 až 99/1,4	—	79
-a-hydroxy-butyryloctan
ethylnatý	107 až 109/1,5	—	79
a-hydroxy-isobutyryloctan
ethylnatý	113 až 115/1,4	—	78
a-hydroxy-valeryloctan
ethylnatý	119 až 121/1,4	—	75
a-hydroxy-isovaleryloctan
ethylnatý	126 až 128/1,5	—	74

0,24 mol příslušného a-hydroxy=acyloctanu ethylnatého (Dj bylo rozpuštěnó v 500 mililitrech ethylalkoholu. K roztoku bylo přidáno 19 g (0,17 mol] kysličníku seleničitého a reakční směs byla é h intenzívně míchána. Vzniklý kovový selen byl odfiltrován a reakční směs byla 6 h vařena pod zpětným chladičem. Vzniklý selen byl opět odfiltrován a po oddestilování rozpouštědla byl odparek vakuově předestilován. Získané ethylestery kyseliny α,/J-dioxokarboxylových (E) udává tabulka 6.

Tabulka 6

240733

Sloučenina (E)	T. v. (°C/kPa)	T. v.^nt· (°C/kPa)	Výtěžek (%)
ethylester kyseliny «'jS-dioxobutankarboxylové	66 až 67/1,5	66/1,5⁶	80
ethylester kyseliny of,(S'-dioxopentankarboxylové	79 až 80/1,35	78 až 80/1,3⁷	79
ethylester kyseliny ft,i/3-dioxohexankarboxylové	85 až 86/1,6	87 až 88/1,7⁷	76
ethylester kyseliny α,/ϊ-dioxoisohexankarboxylové	84 až 85/1,6		74
ethylester kyseliny «,ι,β-dioxoheptankarboxylové	121 až 122/2,1	120 až 125/2,0⁸	76
ethylester kyseliny •a,/?-dioxoisoheptankarboxylové	199 až 122/2,1	—	71
Roztok 0,35 mol příslušného	ethylesteru 18 h	byla směs vařena pod zpětným chladí-
«,/J-dioxokarboxylové kyseliny	v 1000 ml čem.	Po přefiltrování	reakční směsi bylo z

benzenu byl přikapáván za intenzivního míchání k vroucímu roztoku 21 g (0,35 mol) ethylendiaminu ve 1 250 ml benzenu. Voda vznikající při této kondenzační reakci byla jímána do Dean-Starkova nástavce a reakce byla kontrolována chromatograficky. Jakmile přestala vznikat voda, reakční směs byla ochlazena, bylo přidáno 7,5 g katalyzátoru 10% palladium na aktivním uhlí a filtrátu oddestilováno rozpouštědlo za sníženého tlaku a odparek byl extrahován 100 mililitry vroucího petroletheru (t. v. 60 až 70 °C). Získaný elektrolyt byl 2 h chlazen na 5 °C a přefiltrován. Filtrát byl zahuštěn destilací a ponechán krystalovat. Surový produkt byl překrystalován z petroletheru. Získané ethylestery kyseliny 3-alkyl-2-pyrazinkarboxylových (FJ udává tabulka 7.

Tabulka 7
Sloučenina	T. t.
(F)	(°C)
ethylester kyseliny 3-methyl-2-pyrazinkarboxylové	51 až 52
ethylester kyseliny 3-ethyl-2-pyrazinkarboxylové	54 až 55
ethylester kyseliny 3-propyl-2-pyrazinkarboxylové	58 až 59
ethylester kyseliny 3-isopropyl-2-pyrazinkarboxylové	57 až 58
ethylester kyseliny 3-butyl-2-pyrazinkarboxyIové	61 až 62
ethylester kyseliny 3-isobutyl-2-pyrazinkarboxylové	60 až 61

0,1 mol příslušného esteru (FJ bylo rozpuštěno ve 25 ml ethanolu a přidáno 300 mililitrů 25% vodného roztoku čpavku. Reakční směs stála 3 dny při teplotě místnosT. t.^Ut· Výtěžek

Í°C) (%) až 52⁹ 32 — 33 — 31 — 29 — 29 — 30 ti. Potom byl vakuově roztok odpařen do sucha a odparek krystalován z ethanolu. Získané amidy 3-alkyl-2-pyrazínkarboxy!ových kyselin (G) udává tabulka 8.

Tabulka 8

Sloučenina (G)	Kód	T. t. (°C)	T. t.^Ht· (^pC)	Výtěžek (%)
amid kyseliny 3-isopropyl-2-pyrazinkarboxylové	T 401	95 až 96		54
amid kyseliny 3-butyl-2-pyrazinkarboxylové	T 402	68 až 69		56
amid kyseliny 3-isobutyl-2-pyrazinkarboxylové	T 403	63 až 64	—	57
amid kyseliny 3-methyl-2-pyrazinkarboxylové	T 172	165 až 166	164 až 165¹⁰	65
amid kyseliny 3-ethyl-2-pyrazinkarboxylové	T 171	120 až 121	119 až 12Ο¹⁰	58
amid kyseliny 3-propyl-2-pyrazinkarboxylové	T 400	98 až 99	98 až 99¹⁰	61

Pod čarou uvedené známé amidy T 171, T 172, T 400 jsou uvedeny jen pro úplnost. Příklad 2

Příprava thioamidů kyseliny 3-alkyl-2-pyrazinkarboxylové

0,04 mol příslušného amidu (G), připraveného podle příkladu 1, bylo suspendováno ve 400 ml bezvodého benzenu a přidáno 72 ml chloridu fosforylu. Reakční směs byla zahřívána 2,5 h na teplotu 80 až 90 stupňů Celsia. Potom byl vakuově oddestilován benzen a chlorid fosforylu, k odparku byl přidán led a roztok byl neutralizován 10% roztokem uhličitanu sodného. Reakční směs byla extrahována chloroformem a po oddestilování rozpouštědla byl odparek předestilován vakuově. Získané nitrily 3-alkyl-2-pyrazinkarboxylových kyselin (H) udává tabulka 9.

Tabulka 9

Sloučenina	T. v.	T. v.¹’¹·	Výtěžek
(H)	(°C/kPa)	(°C/kPa)	(%)
nitril kyseliny 3-methyl-
-2-pyrazinkarboxylové	93 až 94/1,9	125 až 126/6,7¹⁰	75
nitril kyseliny 3-ethyl-
-2-pyrazinkarboxylové	101 až 102/1,9	102 až 103/2,0¹°	73
nitril kyseliny 3-propyl-
-2-pyrazinkarboxylové	114 až 115/2,1	112 až 113/2,0¹⁰	71
nitril kyseliny 3-isopropyl-
-2-pyrazinkarboxylové	108 až 109/2,0	—	69
nitril kyseliny 3-butyl-
-2-pyrazinkarboxylové	125 až 126/2,1	—	72
nitril kyseliny 3-isobutyl-
-2-pyrazinkarboxylové	122 až 123/2,1	—	68
0,44 mol příslušného nitrilu	(H) bylo roz-	oddestilována rozpouštědla	a odparek byl
puštěno ve 22 ml bezvodého pyridinu a 16	krystalován z ethanolu. Získané thioamidy

mililitrech bezvodého triethylamlnu. Reakční směs byla sycena 2 h suchým sirovodíkem za chlazení. Za sníženého tlaku byla

3-alkyl-2-pyrazinkarboxylových kyselin (CH) udává tabulka 10.

Tabulka 10

Sloučenina	Kód	T. t.	Výtěžek
(GH)		(°C)	(%)
thioamid kyseliny 3-methyl-
-2-pyrazinkarboxylové	T 170	147 až 148	78
thioamid kyseliny 3-ethyl-
-2-pyrazinkarboxylové	T 420	134 až 135	79
thioamid kyseliny 3-propyl-
-2-pyrazinkarboxylové	T 421	124 až 126	76
thioamid kyseliny 3-isopropyl-
-2-pyrazinkarboxylové	T 422	121 až 122	75
thioamid kyseliny 3-butyl-
-2-pyrazinkarboxylové .	T 423	111 až 112	76
thioamid kyseliny 3-isobutyl-
-2-pyrazinkarboxylové	T 424	104 až 105	71
Příklad 3		15 ml ethanolu a k roztoku bylo přidáno 2,6
		gramů 80% hydrazinhydrátu. Reakční směs
Příprava hydrazidů 3-alkyl-2-pyrazinkar-	byla vařena pod zpětným	chladičem 17 h.
boxylových kyselin.		Potom bylo rozpouštědlo	oddestilováno za
		vakua a odparek byl krystalován z ethano-
0,01 mol příslušného amidu	(G), připra-	lu. Získané hydrazidy 3-alkyl-2-pyrazinkar-
veného podle příkladu 1, bylo rozpuštěno v	boxylových kyselin (K) udává tabulka 11.
Tabulka 11
Sloučenina	Kód	T. t.	Výtěžek
(K)		(°C)	(%)
hydrazid kyseliny 3-methyl-
-2-pyrazinkarboxylové	T 163	114 až 116	56
hydrazid kyseliny 3-ethyl-
-2-pyrazinkarboxylové	T 164	104 až 106	58
hydrazid kyseliny 3-propyl
-2-pyrazinkarboxylové	T 410	80 až 81	57
hydrazid kyseliny 3-isopropyl-	•
-2-pyrazinkarboxylové	T 411	77 až 78	55
hydrazid kyseliny 3-butyl-
-2-pyrazinkarboxylové	T 412	69 až 70	57
hydrazid kyseliny 3-isobutyl-
-2-pyrazinkarboxylové	T 413	64 až 66.	57

Poznámka k příkladům: U všech nových sloučenin byla k identifikaci provedena také elementární analýza, která ve všech případech byla v plném souladu s vypočtenými teoretickými hodnotami.

Claims

PREDMET

Deriváty kyseliny 3-alkyl-2-pyrazinkarboxylové obecného vzorce

VYNALEZU

R skupinu amidovou —CONH₂, thioamidovou —CSNH₂ nebo hydrazidovou —CONHNH₂a

A isopropyl, butyl, isobutyl a v případě, že R znamená skupinu thioamidovou nebo hydrazidovou, značí A také methyl, ethyl a propyl.

ve kterém značí