CS240623B1 - Způsob čištění vápenaté soli kyseliny 2,5-dihydroxybenzensulfonové - Google Patents

Abstract

Způsob čištění známého venofarmaka, vápenaté soli kyseliny 2,5-dihydroxybenzensulfonové s ohledem na jeho jednoduchost při vysoké kvalitě produktu řeSi uvedený vynález. Čištění se provádí krystalizaci z vodného roztoku,, nasyceného za horka za přítomnosti roztoku toluenu a ethanolu v objemovém poměru 2:1.

Description

Vynález se týká způsobu čištění vápenaté soli 2,5-dihydroxybenzensulfonové kyseliny, klinicky používané jako venofarmakum (clrhóza, hypertenze, arterioskleróza, difusní krvácení atd.) pod různými názvy.

Dosud známé způsoby výroby solí kyseliny 2,5-dihydroxybenzensulfonové je možno zhruba rozdělit do dvou skupin. Prvé skupina zahrnuje reakce substituční, druhá ediční.

Výrobní postupy prvé skupiny, které jsou založeny na substitučních (elektroflíních, nukleofilních) reakcích jsou nevýhodné tím, že pracují buS při vysokých teplotách nebo v autoklévech, či manipuluji s agresivními chemikáliemi, jako je dýmavá kyselina sírová apod. Za těchto podmínek jsou obtížné izolace a čistění finálních látek. Výrobní zařízení je nákladné a poměrně rychle se opotřebuje.

Druhé skupina výrobních postupů, která je založena na edičních reakcích hydrogensulfitů na chinon, je provozně schůdnější a nevyžaduje složité zařízení. Přes tyto nesporné výhody jsou zmíněné postupy zatíženy některými nedostatky, které vedou k nižším výtěžkům, žhoršené kvalitě a tím k obtížnému čištění a izolaci čistých látek,

Izolace a čištění soli kyseliny 2,5-dihydroxybenzensulfonové a zvláště pak soli vápenaté je jedním z klíčových problémů výrobních postupů. V řadě citovaných prací jsou příslušné údaje velmi stručné nebo vůbec chybí. Je však například popsán způsob čištění vápenaté soli kyseliny 2,5-dihydroxybenzensulfonové z 80½ etanolu, filtraci s uhlím a zahuštěním na malý objem. Stejný pramen uvádí izolaci vápenaté soli této kyseliny zahuštěním vodných roztoků za vakua a vysrážením směsi etanolu s éterem v poměru 1:1 (čs. patent č. 140525).

Experimentálně bylo zjištěno, že tyto způsoby čištění jsou nedokonalé a značně ztrátové, pokud se má získat chromatograficky čistá látka.

Uvedené nedostatky odstraňuje z velké části způsob výroby vápenaté soli 2,5-dihydroxybenzensulfonové kyseliny (podle čs. autorského osvědčení č. 218384) adiční reakcí benzochinonu s dvojsiřičitanem sodným v prostředí vodného etanolu o koncentraci 90% obj., izolací příslušné sodné soli kyseliny 2,5-áihydroxybenzensulfonové, její rozklad plynným chlorovodíkem v etanolu a po opařeni etanolu a neutralizaci vodného roztoku této kyseliny uhličitanem vápenatým se izoluje surové vápenatá sůl kyseliny 2,5-dihydroxybenzensulfonové.

Krystalizace této kyseliny se provádí z nasyceného vodného roztoku za horka (hmotnostní poměr asi 3:1) a za přísady ditloničnanu sodného a směsi éteru, etanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 10:4:1. Uvedený postup čištění je výhodný tím, že jim lze získat konečný produkt, obvykle již bez dalšího opakovaného čištěni v předepsané čistotě s dobrými výtěžky.

Nevýhodou uvedeného postupu je věak použití éteru, což vyžaduje z bezpečnostních důvodů oddělenou výrobu v nevýbuěném provedení. Další nevýhody jsou poměrně značné ztráty éteru při izolaci produktu.

Dosavadní uvedené nevýhody jsou odstraněny způsobem čištěni vápenaté soli kyseliny 2,5-dihydroxybenzensulfonové, vyrobené adiční reakcí benzochinonu s dvojsiřičitanem sodným, znečištěné látkami vznikajícími v průběhu reakce a popřípadě nedokonale oddělen,'mi výchozími sloučeninami, krystalizací z vodného roztoku nasyceného za horka. Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se krystalická substance, získaná ochlazením nasyceného vodného roztoku nebo odpařením vody z tohoto roztoku, promývá při teplotě 0 až 10 °C směsí toluenu s etanolem v objemovém poměru 1,5 až 2,5 ku 1,0 ve dvoj- až čtyřnásobném hmotnostním přebytku, vztaženo na hmotnost krystalické substance, načež se získá chromatograficky čistá vápenatá sůl kyseliny 2,5-dihydroxybenzensulfonové.

Způsob čištění podle vynálezu spočívá v tom, že se surový produkt překryšteluje z vodného roztoku nasyceného za horka (hmotnostní poměr asi 3:1) a po ochlazení na 10 °C se přidá roztok toluenu a etanolu v objemovém poměru 2:1 v trojnásobném hmotnostním přebytku. Po rozmícháni se vylouSená látka odsaje, promyje uvedenou směsí rozpouštědel a vysuší na obsah vlhkosti, odpovídající 1 mol krystalové vody. Promývací roztok toluenu a etanolu se regeneruje oddělením v dělicí nádobě a frakíní destilací.

Ve srovnání s dosavadními způsoby čištění vápenaté soli kyseliny 2,5-dihy droxy benzensulfonové je tento způsob výhodný tím, že zaručuje dobré výtěžky i kvalitu produktu, bezpečnost provozu a efektivnější využití.regenerace použitých rozpouštědel toluenu a etanolu.'

Podrobnosti způsobu podle vynálezu jsou patrné z následujících příkladů provedení, které způsob podle vynálezu pouze ilustrují, ale nijak neomezují.

Příklad 1

Vodný roztok vápenaté soli 2,5-dihydroxybenzensulfonové kyseliny, připravený z 3',8 g sodné soli této kyseliny podle známého způsobu (čs. a.o. č. 218 334) se za mírného vakua vodní vývěvy zahustí ke krystálizaci. Po vychlazení na 5 °C se vyloučené látka odsaje a promyje 20 ml roztoku toluenu s etáholem v objemovém poměru 2:1,

Získaný surový produkt se rozpustí za horka v 10 ml vody, zfiltruje a po ochlazení na 5 °C se vyloučená látka odsaje a promyje 15 ml roztoku toluenu a etanolem v objemovém poměru 2:1.

Po vysušení při 60 až 65 °C bylo získáno 10 g chromatograficky čisté vápenaté soli kys. 2,5-dihydroxybenzensulfonové. Z matečných louhů bylo získáno analogickým postupem dalších 5 g čisté látky.

Příklad 2

Analogickým postupem jako u příkladu 1, s tím rozdílem, že se vodný roztok vápenaté soli kyseliny 2,5-dihydroxybenzensulfonové odpaří téměř k suchu, přidá ae roztok toluenu a etanolu v objemovém poměru 2:1 (20 ml). Vyloučená látka se po ochlazení roztoku na 5 °C odsaje. Surový produkt se za horka rozpustí v 10 ml vody, zfiltruje a po ochlazení na 5 °C se vyloučené látka odsaje a promyje roztokem toluenu a. etanolu v objemovém poměru 2:1 (15 ml).

Po vysušeni při 60 až 65 °C bylo získáno 9,5 g chromatograficky čisté vápenaté soli kyseliny 2,5-dihydroxybenzensulfonové. Z matečných louhů bylo analogickým způsobem získáno 5,2 g čistá látky.

Claims (1)

1. Způsob Ciětění vápenaté soli kyseliny 2,5-dihydroxybenzensulfonové, vyrobené adiční reakcí benzochlnonu s dvojsiřlčitanem sodným, znečištěné látkami vznikajícími v průběhu reakce a popřípadě nedokonale oddělenými výchozími sloučeninami, krystalizací z vodného roztoku nasyceného za horka, vyznačující se tím, že se krystalická substance, získané ochlazením nasyceného vodného roztoku nebo odpařením vody z tohoto roztoku, promývá při teplotě 0 až ,0 °C směsí toluenu s etanolem v objemovém poměru 1,5 až 2,5 ku 1,0 ve dvoj- až čtyřnásobném hmotnostním přebytku, vztaženo na hmotnost krystalické substance, načež se získá chromatograficky čistá vápenatá sůl kyseliny 2,5-dihydroxybenzeneulfonová.