CS240385B1 - Sposob čistenia solí cefalotínu - Google Patents

Abstract

Čistenie solí cefalotínu vo vodných roztokoch extrakciou pri kontrolovanom pH na zabezpečenie vysokej čistoty solí cefalotínu, substancie pre výrobu injekčnej formy antibiotika. Z vodných roztokov sa selektívne extrahujú nečistoty organickým rozpúšťadlom a roztok sa spracuje zrážaním alebo vysolením.

Description

2

Čistenie solí cefalotínu vo vodných roztokoch extrakciou pri kontrolovanom pH na zabezpečenie vysokej čistoty solí cefalotínu, substancie pre výrobu injekčnej formy antibiotika.

Z vodných roztokov sa selektívne extrahujú nečistoty organickým rozpúšťadlom a roztok sa spracuje zrážaním alebo vysolením.

Vynález sa týká spósobu čistenia solí polosyntetického antibiotika cefalotínu ako aj súčasnej regenerácie karboxylovej kyseliny použitej v zmesnom anhydride. Sprievodné nečistoty móžu obsahovať nedokonale odstránené východiskové látky ako aj produkty rozkladu reakčných zložiek.

Takéto balasty sprevádzajúce požadovaná látku často len vo velmi malých koncentráciach sa ťažko odstraňujú. Tým dochádza k zníženiu kvality medziproduktu alebo i finálnej látky. Čistota medziproduktu a finálnej látky sa hodnotí podfa kritérií tvoriacich závazné analytické hodnotenie obsahujúcich například hodnotenie farebnosti, výskyt zákalu atd. Nedodržaní niektorého· z kritérií vedie k nutnosti podrobit čistiacej operácii látku za cenu zníženia výtažku alebo ju dokonca zlikvidovat

Například pri výrobě cefalotínu podfa zverejnenej přihlášky DOS 2 725 519 sa po skončení reakcie medziprodukt vo formě kyseliny izoluje po okyslení reakčnej. zmesi extrakciou vhodným rozpúšťadlom a následné prevedie na sódnu sol'. Získaný medziprodukt však často bývá žito sfarbený nepatrným množstvom rozkladných látok, ktoré sa nedajú odstrániť absorbciou na aktívnom uhlí pri príprave finálnej sódnej soli.

Obdobné postupom podfa holandského patentu č. 6 506 820 spočívajúceho v acylácii 2-tienylacetylchloridom s následným vylúčením sódnej sol zrážaním sa získá produkt, ktorý má často farebnosť (vyjadřovaná ako absorbancia 10% roztoku vo vodě v 1 cm křemenej kývete pri 400 nm) nad hodnotu 0,3.

V britskom patentu č. 1 472 966 sa na odstraňovanie nečistot antibiotika cefazolínu používajú neionogénne živice pri kontrolovanou! pH. V popise vynálezu je uvedená, aj možnosť predčistenia reakčnej zmesi extrakciou s následnou selektívnou adsorbciou nečistot na polymérnych neionogennych živiciach chromatografiou na kolóne.

Nevýhodou uvedeného patentového spisu je však vel'ká spotřeba živíc na čistenie, nutnosť izolovat cefalosporín vo formě kyseliny a nutnosť relativné dlho manipulovat s vodným roztokem pri eluácii, ktorý má nepriaznivý vplyv na stabilitu látky.

Cefalotín sódnu sol' možno-získat dobré známým postupom lyofllizácie, ako například uvádza US patent č. 4 029 655. Německá patentová přihláška DOS č. 2 164 399 uvádza vysolenie sódnej soli z vodných roztokov pomocou soli alkalických kovov, avšak v případe použitia zmesného anhydridu vyzrážaná sodná sol' okluduje malé množstvo použitej kyseliny a naviac sa získá produkt s nevyhovujúcou farebnosťou, ktorý třeba čistit kryštalizáciou alebo chi/omatografiou na živiciach.

Obdobné čs. AO č. 225 196 uvádza spósob izolácie spočívajúci v okyselení vodných roztokov sódnej soli cefalotínu na pH 1 až 2, vyextrahovaniu cefalotínu ako kyseliny do organického rozpúšťadla s následnou extrakciou do vody pósobením roztoku octanu sodného vyzrážaním alebo vysolením. Nevýhodou postupu však je podrobenie labilného cefalotínu silné kyslému prostrediu, vefkej spotrebe extrakčného, činidla a opatovnému pósobeniu zásaditého prostredia, na ktoré je molekula cefalotínu zvlášť citlivá pri dlhodobej manipulácii s vodným roztokom.

Uvedené nevýhody odstraňuje spósob čistenia .roztokov soli cefalotínu všeobecného vzorca I,

kde M znamená sodík, draslík, amonium alebo substituovaný amóniový kation typu R1R2R3, v ktorom R1R2R3 znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, připravených zo solí kyseliny 7-aminocefalosporánovej a reaktívneho derivátu kyseliny 2-tiofenoctovej ako chlorid alebo zmesný anhydrid, vyznačujúci sa tým, že sa z roztokov solí cefalotínu vyextrahujú organickým rozpúšťadlom nemlešatefným vodou, typu halogenovaných alifatických uhfovodíkov alebo esterov karboxylových kyselin, organické nečistoty a karboxylová kyselina použitá k acylácii pri pH roztoku 3,6 až 5,1, v pomere 0,1 až 1,5 objemového dielu extrakčného činidla na 1 objemový diel roztoku, s následnou izoláciou buď soli cefalotínu, alebo cefalotínu uvolněného z prečistenej soli, a derivátu karboxylovej kyseliny použitého k acylácii z extraktu.

Postup podfa vynálezu sa uskutočňuje tak, že ak sa reakcia uskutočňuje vo vodnom prostředí, organické rozpúšťadlo sa odstráni z acylačnej reakcie alebo extrakciou alebo alternativně, ak sa reakcia uskutočňuje v bezvodnom prostředí, vyextrahuje sa vodným roztokom vhodnej soli alebo po oddestilovaní rozpúšťadla je možné rozpustit reakčnú masu prídavkom vodného roztoku soli vhodnej na vytvorenie vodného ¹ roztoku solí cefalotínu.

Na čistenie roztokov soli cefalotínu možno použit sof cefalotínu tvorenú s alkalickým kovem ako sódnu, draselná, amóniovů a mono- až trialkyl-substituovanú amóniovů.

Vhodné 11a ich přípravu sú najma roztoky hydro.ddov alkalických kovov, hydrogenuhličitanov alebo soli s organickými kyselinami s hodnotou pKa mensou ako 5, ako například acetáty alebo alkylamíny ako trietylamín, .diizopropylamín. Množstvo zlúčeniny, ktorá sa používá na vytvorenie soli cefalotínu, sa volí také, aby jej prídavkom došlo k vytvoreniu roztoku, pričorn k dosiahnutiu takéhoto účelu sa používá 0,8 až

1.5 mol. dielu soli jednosýtnej kyseliny na 1 mol. dlel cefalotínu.

Koncentrácia vodného roztoku alkalickej soli alebo aminu použitého na přípravu roztoku cefalotínu sa volí od 5 do 60 hmotnosťných percent s výhodou tak, aby sa pracovalo s nasýteným roztokom soli. Hodnota pH vodného roztoku sa. upraví na' hodnotu

3.6 až 5,1 prídavkom vhodnej kyseliny alebo bázy. Vodný roztok sa extrahuje s organickým rozpúšfadlom nemiešateíným s vodou.

Ako vhodné rozpúšťadlá možno použit halogenované alifíitické uhlovodíky, například dichlórmetán, dichlóretán, l-chlórbután, trichlórmetán, trichlóretylén, ketonické zlúčeniny ako metylizopropylketón, metylizobuíylketón, 3-pentanon, estery kyselin ako eíylacetát, izopropyiacetát, izobutylacetát, alebo hydroxy zlúčeniny ako 1-butanol, izobutanol, 1-pentanol.

Množstvo extrahujúceho činidla, ktoré sa používá k dosiahnutiu účinku podlá vynálezu, sa volí výhodné také, aby po prvej extrakcii ostávala farebnosť vodného roztoku pod 0,3. V praxi to znamená použit na 1 objemový dlel vodného roztoku 0,1 až 1,5 objemového dielu exirahujúceho činidla.

Výsledný vodný roztek sa prídavkom netoxickej alkalickej soli privedie k vylúčaniu zrazeniny.

Ako netoxickú alkalická sol možno použit s výhodou chlorid sodný alebo alkalická sol' organickej kyseliny s hodnotou pKa. mensou ako 5. ¹

Netoxickú alkalická sof možno přidávat vo formě roztoku, s výhodou 20% až 60% vodný alebo vodno-alkohollcký roztok, alebo priamo v pevnej formě.

Množstvo netoxickej alkalickej soli, ktorá sa používá na vylúčenie soli cefalotínu, sa volí s výhodou od 0,5 do 88 hmotnostných dielov na hmotnostný diel. cefalotínu v roztoku, Vylúčená sodná sof cefalotínu sa získá fílťrácíou alebo odstředěním.

Sof cefalotínu možno z vodného roztoku izolovat aj vyzrážaním prídavkom organického, s vodou miešatefného rozpúšťadla.

B

Ako vhodné rozpúšťadlá možno použit r-.iíaíické alkoholy, například etanol, izopropanol, alebo· ketonické zlúčeniny ako oeeíón alebo rrietyleíylketón. Množstvo činidla, ktoré sa používá na vylúčenie soli, sa volí s výhodou také, aby v roztoku ostávalo menej ako 3% hmot. soli cefalotínu.

V praxí to znamená použit ra 1 hmotnostný diel vodného roztoku 1,5 až 10 hmotnostných dielov činidla.

Z přečištěných roztokov soli cefalotínu js možné uvolnit cefalotín okyslením a izolovat vyléčený cefalotín vo volnej formě e hrakeiou alebo flltráciou .všeobecne známými metodami. Bolo nájdené, že postupom podta.vynálezu je možné jednak kombináciou selektívnéj éxtrakcie, pri kontrolovanom pH, účinné odstrániť nečistoty a súčasno regenerovat karboxylovú kyselinu, použité v zmesnom anhydride, ako aj s následným vysolením alebo vyzrážaním získat sol' cefalotínu s vyššou čistotou, a alternativně je možné izolovat alkalická sof cefaloíínu podlá tých postupov, v ktorých sa pracovalo s amóniovou alebo substituovanou amóniovou sofou.

Tým sa zároveň zjednodušuje izolácia soli cefalotínu v priemyselných měřítkách, pri zachovaní i parametrov na vysokú kvalitu produktu.

Postup podlá vynálezu demonštrujú pří-, klady převedené bez toho, že by sa na tieto cbmedzovali.

Příklad 1

K roztoku 0,43 g kyseliny 2-tiořenoctovej a 0,43 ml trietylaminů v 6,5 ml acetonu sa přidá pri teplote —10 °C roztok 0,37 ml chloridu kyseliny pívalovej v 1.5 ml acetonu. Po 30 minútach míešania sa k .přefiltrovanému roztoku přidá roztok sodnej soli 7-amínocefalosporánovej kyseliny a 0,25 g hydrouhličitanu sodného v 10 ml zmesi aceton—voda [1 : 1). Reakčná zmes sa mieša pri teplote —10 °G hodinu a hodinu pri teplote mlestnosti.

Aceton sa vákuovo oddestiluje a pH roztoku sa upraví prídavkom kyseliny octovej na hodnotu 4. Přidá sa 5 ml dichlormetánu a zmes sa mieša 15 min. Po oddělení organickej vrstvy sa k bezfarebnému roztoku prileje 15 ml izopropylalkoholu. Po nočnom stati pri teplote 5 ^CC sa vylúčené kryštáliky odfiltrujú a premyjú metanolem.

Získá sa 0,72 g sodnej soli 7-(2-tienylacetamido jcefalospóránovej kyseliny s t. t. 204 až 206 °C (rozklad) a farebnosťou 0,2.

Příkladě g sodnej soli cefalotínu s farebnosťou 0,45 sa rozpustí v 7- ml. destilovanéj vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 4,5 á přidá sa 5 ml Octanu etylnatého. Po 15 minútovom miešaní sa organická vrstva oddělí a přidá sa za stálého miešania 25 ml Izopropanolu. Vylúčená sodná sol' sa premyje metanolom a vysuší.

Získá sa 1,65 g sodnej soli cefalotínu s farebnostou 0,2.

Příklad 3

Připraví sa 5 ml vodného ’roztoku podlá příkladu 1, pH roztoku sa upraví prídavkom kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 4,4 a roztok sa extrahuje 2 x 2,5 ml octanu etylnatého. Po oddělení organickej vrstvy sa pH vodného roztoku upraví na hodnotu 7,0 přidává sa chlorid sodný do mliečného zákalu. Po 30 minútovom státi sa vylúčený krystalický produkt odfiltruje a premyje acetónom.

Získá sa 0,68 g sodnej soli cefalotínu s farebnosťou 0,2.

P r í k 1 a d 4

K roztoku 0,43 g kyseliny 2-tiofenoctovej a 0,43 ml trietylamínu v 6,5 ml dichlormetánu sa přidá pri teplote —10 °C roztok 0,37 ml chloridu kyseliny pivalovej v 1,5 mililitru dichlormetánu. Po 30 minutách miešania sa přidá roztok trietylamínovej soli 7-amínocefalosporánovej kyseliny, připravený z 0,68 g 7-amínocefalosporánovej kyseliny a 0,51 g trietylamínu v 10 ml dichlormetánu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote —10 °C hodinu a hodinu pri teplote miestnosti.

Reakčná zmes sa rozmieša s 10 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. po 10 minútovom miešaní sa pH roztoku upraví na hodnotu 4,5. Po oddělení organickej vrstvy sa k bezfarebnému roztoku přidává chlorid sódny do zákalu. Po 30 minútovom státi sa vylúčený kryštalický produkt odfiltruje a premyje acetónom.

Získá sa 0,7 g sodnej soli 7-(2-tienylacetamido jcefalosporánovej s t. t. 204 až 206 °C (rozklad) a farebnosťou 0,2.

Příklad 5

K reakčne} zmesi získané) podía příkladu sa přidá 10 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sódneho. Po oddělení organickej vrstvy sa hodnota pH vodného roztoku upraví na 4,5 a extrahuje 5 ml octanu etylnatého. Vodný roztok sa opat převrství s 10 ml octanu a hodnota pH sa upraví na

2. Oddestilovaním octanu etylnatého sa získá 0,52 g kyseliny 7-(2-tienylacetamidojcefalosporánovej, ktorá prídavkom 0,15 g octanu sódneho v 5 ml metanolu poskytuje 0,6 g sodnej soli 7-(2-tienylacetamidojcefalosporánovej s t. t. 204 až 206°C (rozklad) a farebnosťou 0,15.

Příklade

Z reakčnej zmesi získanej podťa příkladu sa oddestiluje dichlórmetán a přidá sa ml vody a 5 ml octanu etylnatého a pH sa upraví na hodnotu 4,5. K vodnej vrstvě obsahujúcej trietylamóniovú sol' kyseliny 7-(2-tienylacetamido jcefalosporánovej sa přidá 0,15 g octanu sódneho a 15 ml izopropanolu. Po 30 minútovom miešaní sa vylúčený kryštalický produkt odfiltruje a premyje acetónom.

Získá sa 0,54 g sodnej soli 7-(2-tienylacetamidojcefalosporánovej s t. t. 202 až 205°C (rozklad) a farebnosťou 0,2.

P r í k 1 a d 7

K roztoku 5,4 g 7-aminocefalosporánovej kyseliny a 7,9 ml diizopropylamínu v 740 ml dichlormetánu sa přidá pri teplote —10 °Ό roztok 3,2 g tienylacetylchloridu v 15 ml dichlormetánu. Po hodinovom miešaní pri laboratorně] teplote sa dichlórmetán oddestiluje a zvyšok sa rozpustí v 120 ml vody. Reakčná zmes sa převrství 30 ml octanu etylového a hodnota pH sa upraví na 4,2. Vodná vrstva sa opáť převrství s 50 ml octanu etylnatého a hodnota pH sa upraví na 2,1.

Extrakty octanu etylnatého sa farbia s aktívnym uhlím. Získá sa cefalotín, ktorý poskytuje sednu sol' s farebnosťou 0,25.

Claims (7)

1. PREDMET

   1. Spůsob čistenia solí cefalotínu všeobecného vzorca I

   VYNALEZU

   COOM (I) kde M znamená sodík, draslík, amónium alebo substituovaný amóniový kation typu RiRžR5N⁺, v ktorom R1R2R3 znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, připravených zo solí kyseliny 7-amínocefalosporánovej a. reaktívneho derivátu kyseliny 2-tiofénoctovej ako aj chlorid alebo zmesný anhydrid, vyznačujúci sa tým, že sa z roztokov solí cefalotínu vyextrahují! organickým rozpúšťadlom nemiešatelným s vodou, typu halogenovaných alifatických uhlovodíkov alebo esterov karboxylových kyselin, organické nečistoty a karboxylová kyselina použitá v zmesnom anhydride, pri pH vodného roztoku 3,6 až 5,1, v pomere 0,1 až 1,5 objemového dielu extrakčného činidla na 1 objemový diel roztoku s následnou, izoláciou soli cefalotínu alebo cefalotínu uvolněného z prečistenej soli a derivátu karboxylovej kyseliny použitého k acylaci z extraktu.
2. 2. Sposob podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že ako extrakčné činidla sa použije dichlórmetán alebo etylacetát.
3. 3. Sposob podlá bodov 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že izolácia karboxylovej kyseliny z extraktu sa prevádza oddestilovaním organického rozpúštadla.
4. 4. Sposob pódia bodov 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že izolácia solí cefalotínu sa robí vysolením.
5. 5. Sposob podlá bodu 4, vyznačujúci sa tým, že vysolenie sa prevádza prídavkom netoxicky alkalických solí, najmá chloridu sodného alebo alkalickej soli organickej kyseliny s hodnotou pKá nižšou ako 5, v množstve 0,5 až 8 hmot. dielov na 1 hmot. diel soli cefalotínu.
6. 6. Sposob podlá bodov 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že izolácia solí cefalotínu sa robí vyzrážanlm.
7. 7. Sposob podlá bodu 6 vyznačujúci sa tým, že vyzrážanie sa prevádza prídavkom s vodou miešatefného organického rozpúštadla, s výhodou alifatického alkoholu, najma izopropanolu, v množstve 1,5 až 10 hmot. dielov na 1 hmot. diel cefalotínu.