CS240385B1 - Sposob čistenia solí cefalotínu - Google Patents

Description

24038S

Vynález sa týká spQsobu čistenia solí po-losyntetického antibiotika cefalotínu akoaj sáčasnej regenerácie karboxylovej kyse-liny použitej v zmesnom anhydride. Sprie-vodné nečistoty móžu obsahovat nedokona-le odstránené východiskové látky ako ajprodukty rozkladu reakčných zložiek.

Takéto balasty sprevádzajúce požadova-ná látku často len vo velmi malých kon-centráciach sa ťažko odstraňujú. Tým do-chádza k zníženiu kvality medziproduktualebo i finálnej látky. Čistota medziproduk-tu a finálně] látky sa hodnotí podlá krité-rií tvoriacich závazné analytické hodnote-nie obsahujúcich například hodnotenie fa-rebnosti, výskyt zákalu atd. Nedodržení nie-ktorélm z kritérií vedie k nutnosti podrobitčistiacej operácii látku za cenu zníženiavýtažku alebo ju dokonca zlikvidovat.

Například pri výrobě cefalotínu podlázverejnene] přihlášky DOS 2 725 519 sa poskončení reakcie medziprodukt vo forměkyseliny izoluje po okyslení reakčnej. zmesiextrakciou vhodným rozpúšťadlom a ná-sledné prevedie na sódnu sol. Získaný me-dziprodukt však často bývá žito sfarbenýnepatrným množstvom rozkladných látok,ktoré sa nedajú odstrániť absorbciou naaktívnom uhlí pri príprave finálně] sódnejsoli.

Obdobné postupom podlá holandskéhopatentu č. 6 506 820 spočívajúceho v acy-lácii 2-tienylacetylchloridom s následnýmvytáčením sódne] sol zrážaním sa získá pro-dukt, ktorý má často farebnosť (vyjadřova-ná ako absorbancia 10% roztoku vo voděv 1 cm křemene] kývete pri 400 nm) nadhodnotu 0,3. V britskom patentu č. 1 472 966 sa na od-straňovanie nečistot antibiotika cefazolínupoužívajá neionogénne živice pri kontrolo- vanou! pH. V popise vynálezu je uvedená,a] možnost predčistenia reakčnej zmesi ex-trakciou s následnou selektívnou adsorb-ciou nečistot na polymérnych neionogen-nych živiciach chromatografiou na koloně.

Nevýhodou uvedeného patentového spisuje však velká spotřeba živíc na čistenie,nutnost izolovat cefalosporín vo formě ky-seliny a nutnost relativné dlho manipulo-vat s vodným roztokem pri eluácii, ktorýmá nepriaznivý vplyv na stabilitu látky.

Cefalotín sódnu sol možno získat dobréznámým postupom lyofilizácie, ako napří-klad uvádza US patent č. 4 029 655. Němec-ká patentová přihláška DOS č. 2 164 399uvádza vysolenie sódnej soli z vodných roz-tokov pomocou soli alkalických kovov,avšak v případe použitia zmesného anhydri-du vyzrážaná sodná sol okluduje malémnožstvo použitej kyseliny a naviac sa zís-ká produkt s nevyhovujácou farebnosťou,ktorý třeba čistit krystalizáciou alebo chita-matografiou na živiciach.

Obdobné čs. AO č. 225 196 uvádza spó-sob izolácie spočívajáci v okyselení vod-ných roztokov sódnej soli cefalotínu na pH1 až 2, vyextrahovaniu cefalotínu ako kyse-liny do organického rozpášťadla s násled-nou extrakciou do vody pósobením roztokuoctanu sodného vyzrážaním alebo vysole-ním. Nevýhodou postupu však je podrobe-nie labilného cefalotínu silné kyslému pro-strediu, velkej spotrebe extrákčného. čini-dla a opatovnému pSsobeniu zásaditéhoprostredia, na ktoré je molekula cefalotínuzvlášť citlivá pri dlhodobej manipulácii svodným roztokom.

Uvedené nevýhody odstraňuje spósob čis-tenia .roztokov soli cefalotínu všeobecnéhovzorca I,

kde M znamená sodík, draslík, amoniumalebo substituovaný amóniový kation typuR1R2R3, v ktorom R1R2R3 znamená vodík, al-kyl s 1 až 6 atómami uhlíka a cykloalkyls 3 až 6 atómami uhlíka, připravených zosolí kyseliny 7-aminocefalosporánovej areaktívneho derivátu kyseliny 2-tiofenocto-vej ako chlorid alebo zmesný anhydrid, vy-značujáci sa tým, že sa z roztokov solí ce-falotínu vyextrahujá organickým rozpúšťa-dlom nemiešatefným vodou, typu halogeno-vaných alifatických uhfovodíkov alebo este-rov karboxylových kyselin, organické ne-čistoty a karboxylová kyselina použitá k acylácii pri pH roztoku 3,6 až 5,1, v pomere0,1 až 1,5 objemového dielu extrákčnéhočinidla na 1 objemový diel roztoku, s ná-slednou izoláciou buď soli cefalotínu, ale-bo cefalotínu uvolněného z prečistenej soli,a derivátu karboxylovej kyseliny použitéhok acylácii z extraktu.

Postup podlá vynálezu sa uskutočňujetak, že ak sa reakcia uskutočňuje vo vod-nom prostředí, organické rozpášťadlo sa od-stráni z acylačnej reakcie alebo extrakcioualebo alternativně, ak sa reakcia uskutoč-ňuje v bezvodnom prostředí, vyextrahuje 240385 5 sa vodným rozíokom vhodnej soli alebo pooddestilova.nl rozpúšťadla je možné rozpus-tit reakčnú masu prídavkom vodného roz-toku soli vhodnej na vytvorenie vodného 1 roztoku solí cefalotínu.

Na čistenie roztoko v soli cefalotínu mož-no použit sof cefalotínu tvorenú s alkalic-kým kovem ako sódnu, draselná, amóniovůa mono- až trialkyl-substituovanú amóniovů.

Vhodné 11a ich přípravu sú najma rozto-ky hydroxid o v alkalických kovov, hydrogen-uhličitanov alebo soli s organickými kyse-linami s hodnotou pKa mensou ako 5, akonapříklad acetáty alebo alkylamíny ako tri-etylamín, diizopropylamín. Množstvo zlúče-niny, ktorá sa používá na vytvorenie solicefalotínu, sa voli také, aby jej prídavkomdošlo k vytvoreniu roztoku, pričom k dc-siahnutiu takéhoto účelu sa používá 0,8 až 1.5 mol. dielu soli jednosýtnej kyseliny na1 mol. dlel cefalotínu.

Koncentrácia vodného roztoku alltalickejsoli alebo aminu použitého na přípravu roz-toku cefalotínu sa volí od 5 do 60 hmotnosť-ných percent s výhodou tak, aby sa praco-valo s nasýteným rozíokom soli. HodnotapH vodného roztoku sa. upraví na' hodnotu 3.6 až 5,1 prídavkom vhodnej kyseliny ale-bo bázy. Vodný roztok sa extrahuje s orga-nickým rozpúšfadlom nemiešateíným s vo-dou.

Ako vhodné rozpúšťadlá možno použithalogenované alifatické uhlovodíky, napří-klad dichlórmetán, dichlóretán, l-chlór-bután, trichlórmetán, trichlóretylén, keto-nické zlúčeniny ako metylizopropylketón,metylizobutylketón, 3-pentanon, estery ky-selin ako eíylacetát, izopropyiacetát, izobu-tylacetát, alebo hydrozy zlúčeniny ako 1--butanol, izobutanol, 1-pentanol.

Množstvo extrahujúceho činidla, ktoré sapoužívá k dosiahnutiu účinku podlá vyná-lezů, sa volí výhodné také, aby po prvejextrakci! ostávala farebnosť vodného rozto-ku pod 0,3. V praxi to znamená použit na1 objemový dlel vodného roztoku 0,1 až 1,5objemového dielu extrahujúceho činidla. Výsledný vodný roztek sa prídavkom ne-toxickej alkalické] soli privedie k vylúčaniuzrazeniny.

Ako netoxickú alkalická sol možno po-užit s výhodou chlorid sodný alebo alkalic-ká sol' organickej kyseliny s hodnotou pKa.mensou ako 5. 1

Netoxickú alkalická, sof možno přidávatvo formě roztoku, s výhodou 20% až 60%vodný alebo vodno-alkohollcký roztok, ale-bo priamo v pevnej formě.

Množstvo netoxickej alkalické] soli, ktorása používá na vylúčenie soli cefalotínu, savolí s výhodou od 0,5 do 88 hmotnostnýchdielov na hmotnostný diel. cefalotínu v roz-toku, Vylúčená sodná sof cefalotínu sa zís-ká fílťrácíou alebo odstředěním.

Sof cefalotínu možno z vodného roztokuizolovat aj vyzrážaním prídavkom organic-kého, s vodou miešatefného rozpúšťadla.

B

Ako vhodné rozpúšťadlá možno použiťr-.iíaíické alkoholy, například etanol, izo-propanol, alebo· ketonické zlúčeniny akooeetón alebo metyletylketón. Množstvo či-nidla, ktoré sa používá na vylúčenie soli,sa volí s výhodou také, aby v roztoku ostá-valo menej ako 3% hmot. soli cefalotínu. V praxi to znamená použiť na 1 hmotnost-ný diel vodného roztoku 1,5 až 10 hmotnost-ných dielov činidla. Z přečíslených roztokov soli cefalotínujs možné uvolnit cefalotín okyslením a izo-lovat vylúčený cefalotín vo volnej forměe.itrakciou alebo filtráciou všeobecne zná-mými metodami. Belo nájdené, že postupompódia vynálezu je možné jednak kombiná-ciou selektívnéj éxtrakcie, 'pri kontrolova-nom pH, účinné odstrániť nečistoty a súčas-ne regenerovat karboxylovú kyselinu, po-užitá v zmesnom anhydride, ako aj s ná-sledným vysolením alebo vyzrážaním zís-kat sol' cefalotínu s vyššou čistotou, a alter-nativně je možné izolovat alkalická sof ce-falptínu podlá tých postupov, v kterých sapracovalo s amóniovou alebo substituova-nou amóniovou sofou. Tým sa zároveň zjednodušuje izplácia so-li cefalotínu v priemyselných měřítkách, prizachovaní i parametrov na vysokú kvalituproduktu.

Postup podlá vynálezu demonstrujú pří-,klady převedené bez toho, že by sa na tietocbmedzovali. Příklad 1 K roztoku 0,43 g kyseliny 2-tiořenoctoveja 0,43 ml trietylamínu v 6,5 ml acetonu sapřidá pri teplote —10 °C roztok 0,37 ml chlo-ridu kyseliny pivalovej v 1,5 ml acetonu.Po 30 minútach miešania sa k .přefiltrova-nému roztoku přidá roztok sodnej soli 7--amínocefalosporánovej kyseliny a 0,25 ghydrouhličitanu sodného v 10 ml zmesi ace-ton—voda [1 : 1). Reakčná zmes sa miešapri teplote —10 °G hodinu a hodinu pri tep-lete miestnosti.

Aceton sa vákuovo oddestiluje a pH rozto-ku sa upraví prídavkom kyseliny octovej nahodnotu 4. Přidá sa 5 ml dichlormetánu azmes sa mieša 15 min. Po oddělení organic-kej vrstvy sa k bszfarebnému roztoku pri-leje 15 ml izopropylalkoholu. Po nočnomstati pri teplote 5 CC sa vylúčené kryštálikyodfiltrujú a premyjú metanolem. Získá sa 0,72 g sodnej soli 7-(2-tienylacet-amido jcefalosporánovej kyseliny s ť. t. 204až 206 °C (rozklad) a farebnosťou 0,2. Příkladě 2 g sodnej soli cefalotínu s farebnosťou0,45 sa rozpustí v 7- ml. destilovanéj vody.Hodnota pH roztoku sa upraví na 4,5 a při-dá sa 5 ml éctanu etylnatého. Po 15 minú-tovom miešaní sa organická vrstva oddělí

Claims (7)

1. 240385 a přidá sa za stálého miešania 25 ml izo-propanolu. Vylúčená sodná sol' sa premyjemetanolom a vysuší. Získá sa 1,65 g sodnej soli cefalotínu s fa-rebnosťou 0,2. P r í k 1 a d 3 Připraví sa 5 ml vodného ’roztoku podl'apříkladu 1, pH roztoku sa upraví prídavkomkyseliny chlorovodíkové]' na hodnotu 4,4 aroztok sa extrahuje 2 x 2,5 ml octanu etyl-natého. Po oddělení organickej vrstvy sapH vodného roztoku upraví na hodnotu 7,0přidává sa chlorid sódny do mliečného záka-lu. Po 30 minútovom státi sa vylúčený krys-talický produkt odfiltruje a premyje acetó-nom. Získá sa 0,68 g sodnej soli cefalotínu sfarebnosťou 0,2. P r í k 1 a d 4 K roztoku 0,43 g kyseliny 2-tiofenoctoveja 0,43 ml trietylamínu v 6,5 ml dichlorme-tánu sa přidá pri teplote —10 °C roztok0,37 ml chloridu kyseliny pivalovej v 1,5mililitru dichlormetánu. Po 30 minutáchmiešania sa přidá roztok trietylamínovej so-li 7-amínocefalosporánovej kyseliny, při-pravený z 0,68 g 7-amínocefalosporánovejkyseliny a 0,51 g trietylamínu v 10 ml di-chlormetánu. Reakčná zmes sa mieša priteplote —10 °C hodinu a hodinu pri teplotemiestnosti. Reakčná zmes sa rozmieša s 10 ml nasý-teného roztoku hydrogenuhličitanu sodné-ho. po 10 minútovom miešaní sa pH rozto-ku upraví na hodnotu 4,5. Po oddělení or-ganickej vrstvy sa k bezfarebnému roztokupřidává chlorid sódny do zákalu. Po 30 mi-nútovom státi sa vylúčený krystalický pro-dukt odfiltruje a premyje acetónom. Získá sa 0,7 g sodnej soli 7-(2-tienylacet-amido jcefalosporánovej s t. t. 204 až 206 °C(rozklad) a farebnosťou 0,2. Příklad 5 K reakčne} zmesi získanej podfa příkladu 4 sa přidá 10 ml nasýteného roztoku hydro-genuhličitanu sídneho. Po oddělení orga-nickej vrstvy sa hodnota pH vodného rozto-ku upraví na 4,5 a extrahuje 5 ml octanuetylnatého. Vodný roztok sa opáť převrstvís 10 ml octanu a hodnota pH sa upraví na2. Oddestilovaním octanu etylnatého sa zís-ká 0,52 g kyseliny 7-(2-tienylacetamidoj-cefalosporánovej, ktorá prídavkom 0,15 goctanu sodného v 5 ml metanolu poskytu-je 0,6 g sodnej soli 7-(2-tienylacetamido)-cefalosporánovej s t. t. 204 až 206°C (roz-klad) a farebnosťou 0,15. Příklade Z reakčnej zmesi získanej podfa příkladu 4 sa oddestiluje dichlórmetán a přidá sa 5 ml vody a 5 ml octanu etylnatého a pHsa upraví na hodnotu 4,5. K vodnej vrstvěobsahujúcej trietylamóniovú sol' kyseliny 7--(2-tienylacetamido jcefalosporánovej sa při-dá 0,15 g octanu sodného a 15 ml izopropa-nolu. Po 30 minútovom miešaní sa vylúčenýkrystalický produkt odfiltruje a premyjeacetónom. Získá sa 0,54 g sodnej soli 7-(2-tienyl-acetamidojcefalosporánovej s t. t. 202 až205 °C (rozklad) a farebnosťou 0,2. P r í k 1 a d 7 K roztoku 5,4 g 7-aminocefalosporánovejkyseliny a 7,9 ml diizopropylamínu v 740 mldichlormetánu sa přidá pri teplote —10 °Όroztok 3,2 g tienylacetylchloridu v 15 mldichlormetánu. Po hodinovom miešaní prilaboratórnej teplote sa dichlórmetán oddes-tiluje a zvyšok sa rozpustí v 120 ml vody.Reakčná zmes sa převrství 30 ml octanuetylového a hodnota pH sa upraví na 4,2.Vodná vrstva sa opáť převrství s 50 ml octa-nu etylnatého a hodnota pH sa upraví na2,1. Extrakty octanu etylnatého sa farbia saktívnym uhlím. Získá sa cefalotín, ktorýposkytuje sednu sol' s farebnosťou 0,25. VYNALEZU PREDMET

   1. Spůsob čistenia solí cefalotínu všeobecného vzorca I

   (I) COOM 240385 kde M znamená sodík, draslík, amóniumalebo substituovaný amóniový kation typuRiRžR5N+, v ktorom R1R2R3 znamená vodík,alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyls 3 až 6 atómami uhlíka, připravených zosolí kyseliny 7-amínocefalosporánovej a-reaktívneho derivátu kyseliny 2-tiofénocto-vej ako a] chlorid alebo zmesný anhydrid,vyznačujúci sa tým, že sa z roztokov solícefalotínu vyextrahují! organickým rozpúš-ťadlom nemiešatelným s vodou, typu halo-genovaných alifatických uhfovodíkov aleboesterov karboxylových kyselin, organickénečistoty a karboxylová kyselina použitáv zmesnom anhydride, pri pH vodného roz-toku 3,6 až 5,1, v pomere 0,1 až 1,5 objemo-vého dielu extrakčného činidla na 1 obje-mový diel roztoku s následnou izoláciousoli cefalotínu alebo cefalotínu uvolněnéhoz prečistenej soli a derivátu karboxylovejkyseliny použitého k acylaci z extraktu.
2. 2. Sposob podfa bodu 1, vyznačujúci satým, že ako extrakčné činidla sa použijedichlórmetán alebo etylacetát. 10
3. 3. Sposob podfa bodov 1 a 2, vyznačujúcisa tým, že izolácia karboxylovej kyseliny zextraktu sa prevádza oddestilovaním orga-nického rozpúšťadla.
4. 4. Sposob podfa bodov 1 a 2, vyznačujúcisa tým, že izolácia solí cefalotínu sa robívysolením.
5. 5. Sposob podfa bodu 4, vyznačujúci satým, že vysolenie sa prevádza prídavkomnetoxicky alkalických solí, najmá chloridusodného alebo alkalickej soli organickejkyseliny s hodnotou pKa nižšou ako 5, vmnožstve 0,5 až 8 hmot. dielov na 1 hmot.diel soli cefalotínu.
6. 6. Sposob podfa bodov 1 a 2, vyznačujúcisa tým, že izolácia solí cefalotínu sa robívyzrážaním.
7. 7. Sposob podfa bodu 6 vyznačujúci satým, že vyzrážanie sa prevádza prídavkoms vodou miešatefného organického rozpúš-ťadla, s výhodou alifatického alkoholu, na-jma izopropanolu, v množstve 1,5 až 10hmot. dielov na 1 hmot. diel cefalotínu.