CS236144B1 - Deriváty 1Η-(1)benzothiepino(2,3,4-ed)isochinolinu a jejich maleináty - Google Patents

Abstract

Vynález spadá do oboru synthetických léčiv. Jeho předmětem jsou deriváty 1H - (1)benzothyepino(2,3 ,4-ed)isochinolinu obecného vzorce. I, i ve kterém R znáči atom vodíku nebo methyl, a jejioh maleináty. Tyto látky se vyznačují antireserpinovou účinností v testu ptosy u myší a lze pro né předpokládat therapeutiekó použití jako antidepresiv. Působí také protikřečové av testech ln vltro antimikrobiálně, takže mají také vlastnosti potenciálních ohemotherapeutik. jejich příprava výoházi z 12, 12a-dihydro1H—(l)benzothiepino(2,3,4-ed)esochinolin (hydroohloridu), který redukci natřiumborohydrldem poskytuje látku I, R = H. Tato methylaci, nejlépe formaldehydem a kyselinou mravenči, poskytuje látku I, R a CHa. Báze se převáděj! neutralizací kyseliny malelnovou na krystalické hydrogenmaieináty.

Description

Vynález se týká derivátů 1H-(1)benzothiepino(2,3,4-ed)isochinolinu obecného vzorce I,

ve.kterém R značí atom vodíku nebo methyl, a jejich maleinátů.

• látky vzorce I podle vynálezu a jejich maleináty se vyznačují antireserpinovou účinností v testu ptosy u myší a lze pro ně předpokládat therapeutické použití jako antidepresiv. Působí též protikřečově a v testech in vitro antimikrobiálně, takže mají též vlastnosti potenciálních chemotherapeutik.

2,3,12,12a-Tetrahydro-1H-(1)benzothiepino(2,3,4-ed)iso— chinolin (I, R » H) byl testován jako hydrogenmaleinát. Jeho akutní toxicita u myší se pohybuje mezi dávkami 200 a 500 mg/kg orálně (první dávka je letální jen pro 10 % myší, druhá pro 1.00 % zvířat)· V orální dávce 50 mg/kg má signifikantní antireserpinový účinek v testu ptosy u myší. V testu elektrθ’šoku u myší působí protikřečově; střední ochranná dávka je 43 mg/kg orálně· Má antimikrobiální účinek vůči dále uvedeným mikroorganismům v uvedených minimálních inhibičních koncentracích (v^^ig/ml) : Streptococcus β -haemolyticus 50, Streptococcus faecalis 50, Staphylococcus pyogenes aureus 25, Bscherichia coli 50, Próteus vulgaris 50, Saccharomyces pasterianus 50, Trichophyton mentagrophytes 50.

236 144

2-Methy1-2,3,12,12a-tetrahydro-1H-( 1 )benzothiepino( 2,3,4ed)isochinolin (I, R = CH^) byl testován rovněž jako hydrogenmaleinát, Rovněž u této látky leží hodnota střední akutní toxicity (LD^q) u myší při orálním podání mezi 200 a 500 mg/kg (první uvedené dávka nepůsobí vůbec letálně, vyšší uvedená dáv ka je letální pro 60 % zvířat)· V dávce 50 mg/kg orálně má podobně jako předešlá látka signifikantní antireserpinový účinek v testu ptosy u myší» Působí rovněž protikřečově v testu elektrošokuj orální dávka 100 mg/kg působí protektivně u 40 % myší, Antimikrobiální efekty in vitro s Streptococcus faecalis 100, Staphylococcus pyogenes aureus 100, Trichophyton mentagrophytes 25«

Látky podle vynálezu jsou syntheticky přístupné z 12,12a-dihy dro-1H-(1)benzothiep ino(2,3,4—ed)iso chinolinu vzorce II*

Hydrochlorid látky II poskytuje redukcí natriumborohydridem v methanolu látku I, R « H, Tuto látku lze potom převést methylací na látku I, R CH^· Methylaci lze s výhodou provést formaldehydem a kyselinou mravenčí, jak je to popsáno v příkla du, Výchozí látka II je látkou novou a způsob její přípravy je rovněž popsán v příkladu· Base látek I lze převést na hydrogenmaleináty neutralisací kyselinou maleinovou. Na rozdíl od basí vzorce I, které jsou olejovité, jsou hydrogenmaleináty krystalické. Všechny nové látky, které jsou v tomto vynálezu uvedeny, byly zajištěny po stránce identity analyticky i spekt rálními metodami» Dále uvedené příklady představují jen ilustraci možností vynálezu a není jejich úkolem všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.

Příklad 1

236 144

2,3,12,12a-Tetrahydro-1H-( 1)benzothiepino(2,3,4-ed)isochinolin (I, R « H)

K míchanému roztoku 1,44 g 12,12a-dihydro-1H-(1)benzothiepino(2,3,4-ed)isochinolin(hydrochloridu) v 50 ml methanolu se pomalu přidá 0,40 g natriumborohydridu. Směs se míchá 6 h při teplotě místnosti, ponechá stát 48 h v klidu a odpaří se za sníženého tlaku* Zbytek se rozloží 5 ml vody a extrahuje se benzenem, extrakt se zfiltruje, vysuší a odpaří. Zbytek se neutralisuje roztokem kyseliny maleinové v etheru. Získá se 1,8 g hydrogenmaleinátu žádané látky, který krystaluje ze směsi acetonu a ethanolu a taje při 163 až 164 °C.

Výcho zí 12,12a-dihydro-lH-(1)benzothiepino(2,3,4-ed)is ochinolin(hydrochlorid) je látkou novou a lze jej připravit např. způsobem dále uvedeným :

K míchané suspensi 3,8 g lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml etheru se přikape během 5 min v dusíkové atmosféře roztok 10 g chloridu hlinitého ve 100 ml etheru a směs se míchá 10 min. K vzniklému roztoku hydridu hlinitého se za míchání přikape během 20 min roztok 11,85 g 10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinv

10-karbonitrilu (Šindelář K. a spol., Collect.Czech.Chem.

Commun. 48. 1187, 1983) ve směsi 100 ml etheru a 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem, po ochlazení se rozloží vodou a přidá se 150 ml 3M-H₂SO^. Vodná kyselá vrstva se oddělí, zalkalisuje 20% roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje směsí benzenu a chloroformu. Extrakt se zfiltruje, vysuší a odpaří. Získá se 11,8 g (98 %) homogenního olej ovitého 10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-methylaminu. Neutralisací vzorku chlorovodíkem v etheru vznikne hydrochlorid, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a taje při

220,5 až 223 °C_e

Směs 39,4 g acetanhydridu a 17,8 g 100% kyseliny mravenčí se míchá 2 h při 60 °C a.potom ponechá v klidu 48 h. K vzniklému směsnému anhydridu kyseliny mravenčí a kyseliny octové se přidá 36,4 g předešlého aminu, směs se míchá 7 h při teplotě místnosti a potom ponechá v klidu přes noc. Nalije se do směsi 350 g ledu a vody, zneutralisuje se 10% roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje směsí etheru a benzenu.

236 144

Extrakt ae vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek krystaluje po smísení se 70 ml etheru; 29,4 g (72 %) N-(10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-ylmethyl) formamidu, t.t. 89 až 93 °C. Rekrystalisací ze směsi benzenu a petroletheru se získá vzorek čisté látky tající při 93 až 96 °C.

Směs 400 g kyseliny polyfosforečné a 33,2 g předešlého formamidu se míchá a zahřívá 4 h na 160 až 170 °C. Po ochlazení se nalije na led, zalkalisuje se roztokem 430 g hydroxidu sodného v 500 ml vody a extrahuje se chloroformem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným, odpaří a nehomogenní zbytek se chromatografuje na koloně 1 kg neutrálního oxidu hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se odstraní 0,5 g méně polárních znečištěnin a směsí benzenu a chloroformu se eluuje 10,5 g homogenní olejovité base 12,12a-dihydro-1H-(1)benzothiepino(2,3,4-ed)isochinolinu. Elucí ethanolem se získá 13,3 g směsi, která kromě žádané látky obsahuje dvě další komponenty. Tato frakce se rechromatografuje na 400 g silikagelu a elucí chloroformem poskytne ještě 3,66 g jmenované žádané base. Obě frakce base s-e spojí a společně převedou působením chlorovodíku v etheru na potřebný krystalický hydrochlorid, který se získá ve výtěžku 12,6 g. Krystaluje z ethanolu a taje při 223 až 225 °C (malá část až 280 °C).

Příklad 2

2-Methyl-2,3,12,12a-tetrahydro-1H-(1)benzothiep ino(2,3,4ed)isochinolin (I, R » CH^)

Směs 2,3,12,12a-tetrahydro-1H-(1)benzothiepino(2,3,4-sd)isochinolinu (base uvolněná z čistého hydrogenmaleinátu, jehož příprava je popsána v příkladu 1), 6 ml 35% formaldehydu a 5 ml 98% kyseliny mravenčí se zahřívá 9 h v lázni o teplotě 120 °C. Přidá se 2,5 ml kyseliny chlorovodíkové, roztok se promyje etherem, vodná vrstva se zalkalisuje Vodným amoniakem a base se extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se neutralisuje kyselinou maleinovou v etheru. Získá se 5,37 g (91 %) žádaného hydrogenmaleinátu, t.t. 167 až 168 °C (aceton-ethanol).

Claims (1)

1. Deriváty 1H-( 1)benzothiepino(2,3,4-ed)isochinolinu obecr ve kterém R značí atom vodíku nebo methyl, a jejich maleináty.