CS235956B2 - Method of absorbable,by radiation sterilizable,normally solid polymer production - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby vstřebatelného, zářením sterilizovatelného, normálně tuhého polymeru sestávajícího z jednotek níže uvedeného obecného vzorce l_t z kteréhožto polymeru lze vyrábět vstřebatelné chirurgické pomůcky sterilizovatelné ozářením.

Již řadu let se chirurgické pomůcky, jako jsou například chirurgická hedvábí, vyrábějí z různých synthetických vstřebatelných materiálů. Jeden příklad takovýchto synthetických vstřebatelných hedvábí je popsán v patentovém spisu USA δ. 3 297 033· Jiné příklady vstřebatelných polymerů, jichž je možno použít k výrobě chirurgických pomůcek, jsou popsány v patentových spisech USA δ. 3 044 942, 3 371 069, 3 531 561, 3 636 956, 4 052 988 a RE 30 170.

Chirurgické pomůcky, jako jsou hedvábí, protézy, implantáty apod., jsou zpravidla sterilizovatelné. U všech dosavadních vstřebatelných synthetických chirurgických pomůcek je možno sterilizaci provádět normálním použitím tepla nebo ethylenoxidovou sterilizací nebo jinými typy sterilizace; pravděpodobně však Žádný z dosavadních synthetických vstřebatelných materiálů není v praxi sterilizovatelný ozářením, například paprsky gama, vycházejícími z Isotopu kobaltu ⁶⁰Co jakožto zdroje záření. V dosavadní literatuře se uvádí, že synthetický vstřebatelný materiál je možno sterilizovat ozařováním nebo zářením, bylo však zjištěno, že sterilizace ozářením dosavadních synthetických vstřebatelných materiálů v jakékoliv prakticky použitelné míře degraduje vytvarovaný vstřebatelný materiál v takovém rozsahu, že se stane nepoužitelný· Sterilizace dosavadních syntetických vstřebatelných hedvábí ozářením vede k zřetelnému zhoršení mechanických vlastností a ke klinicky nepřijatelnému zachování pevnosti in vivo.

Třemi s úspěchem používanými syntetickými vstřebatelnými polymernimi materiály, z nichžse vyrábějí chirurgické potřeby včetně hedvábí, jsou polyglykoOid, 10-90 poly-(1-ltktid-koglykolid) a poly-p-dioxanon. Výsledky zkouěrk ukázaly, že tyto produkty jsou strrilizivatelaé pouze ethylenoxidem a že sterilizace ozářením má za následek výrazné zhoršeni fysikálních a na . 'pevnootl závisejících biologických vlastností těchto ma^^álů. Tyto účinky jsou uvedeny v článku od Pitmanna a spoo., který vyšel v časopisu Jouroal of Polymer Science /Polymer Chemiitry Edition, sv. 16, str· 2722, 197Q. Pokusy sterilizovat tyto polymery účinnějšími a ^^^άΓ^^ΙοΙ způsoby, jako například ozářoním garnahaprsky za použití i-sotopu kobaltu ^uCo ja^ko^žto zdroje záření se utózaly orv^řoⁿaými vzWLedem к nepřijate^ému zhoršení pevnootnlch vlastností a chování těchto polymerů in vivo po ozáření gama-paprsky· Tento výsledek není neočekávaný, PvVái-li se podobnost chemické struktury těchto polymerů se strukturou polyoχymetřyleaů velmi citlivých na záření. Je proto velmi pravděpodobné,. že . mooekulové řetězce tvořící tyto polymery budou velmi citlivé na záření. NaproH tomu poly-(θtřd.θnOtrirfatát), kterého se používá k výrobě aevstřebatelných chirurgických potřeb, se so^oo s^tjri^lizpSj ozářením gama-paprsky za pouští isotopu ^kobaltu ČSco jak^to zdr^e záření bez poditatnёjšíhl zhorSeaí pevaootaích vlastností· Toto nepřekvapme, poněvadž aroéétická povaha polymerní^ řetězce je často spojena s ochranou proti degradaci následkem ozáření gama-paprsky·

Až dosud se zřejmě nikdo nepotku!! kombinovat trcřn>looii přípravy poly(rtřplrntereftclátu) s technologií přípravy poly(laktiip) za účelem získání hybridního oa^elálu, který by byl nejen vstřebatelný, ale též stabilní vůči ozářeni, a to vzhledem k různému způsobu, jakým se tyto polymery získává^, a pro nedostatek společných katalyzátorů, jichž by bylo možno účinně pouuít při obou typech polymerace· Mimoto by vstřebatelné po^lakt-ony při teplotách, kterých je třeba pro .syntézu poly(rtřrt·enOeeietalátu), utrpěly tepelnou degradaci. Dále by podle názoru vynálezců mohlo včlenění croéaCickýcř jednotek do vstřebatelného řetězce snížit žádoucí fysikální a biologické vlastnosti vstřebatelného polymeru.

V patentovém spisu USA č. 2 516 955 se popisuje několik zmizelých polymerů. Uvedená změkkovadla jsou estery kyseliny p-feayleanilxydilctlvé· Polyestery této k/sciiny o nízké molekulové ЫоиаШ byly prý připraveny Španielem a Caro^^nsem, jak se o tom zéiňují ve svém článku uveřejněném v časopisu Jouroal of А^ог^Г-ссп Chemlial Society, sv. 57, str. 935 až 936, 1935.

Nyní byly připraveny nové syathetické polymerní πβ^οΤΑΙ/, které je možno stjielZzovct ozářením, přičemž si podrží žádoucí hodnoty fyzikálních a biologických vlastností. U některých výhodných polymerů, získaných způsobem podle vynálezu, jde o synthetické, ozářením steielizovctjloé_> vstřebatelné polymery, jichž lze pouuít k výrobě sterilních, vstřrictrlrýcř chirurgických pomécek, jako je například hedvábí, hedvábí s připevněnou jehlou, tvarované předměty apod. Při sterilizaci nových polymerů, připravených způsobem podle vynálezu, ozářením se uplatní všechny ekonomické a bezpečnostní výhody, které skytají sterilizaCní postupy pouu^vařcí ozáření. ‘ iNové vstřebatelné, ozářením зигШатиШ, normálně tuhé polymery,. jež lze připravit způsobem podle vynálezu, sestávají z jednotek obecného vzorce I

O R RO

I III

-O~G-O-C-C-O-Ph-O-C-CII

RR ve kterém

G znamená zbytek dvojmocného alkoholu se 2 až 16 atomy uhlíku bez obou hydroxylových skupin, každý ze symbolů R znamená aezávvsle oa ostatních symbolech R vodík nebo methylovou skupinu a

Způsob podle vynálezu k výrobě vstřebatelných, zářením sterilizovatelrých, tuhých polymerů sestávajících z jednotek obecného vzorce I spočívá v tom, že se (oxyacetát) obecného vzorce II ? ? ? O (II)

Pii znamená fenylenovou skupinu vázanou v poloze 1,2-, 1,3- nebo 1,4-.

normálně fenylen-bis

R—O~Č —Č—O — Ph-O-Č-Č-O- R'

I I

R R ve kterém

Ph a 8 mají výše uvedený význam a každý ze symbolů R' znamená nezávisle · na druhém symbolu R'metulovou nebo ethylovou nebo fenylovou skupinu, nechá . reagovat s dvojmocným alkoholem o 2 až 16 ' atomech uhlíku, jako je· například ethylenglykol, v přítomnou katalyzátoru 2a teploty 120 až 240 °C v inertní atmosféře za vzniku polymeru o nízké molekulové hmotnost, načež se zvýšením teploty na teplotu 160 až 240 °C za současného snížení tlaku na hodnotu nižší než 667 Pa vyrobí polymer o vyšší molekulové hmotmající logaritmické viskozní číslo alespoň 10 ml/g, měřené při teplotě 25 °C při koncentraci 1 g/litr v hexaflulrisc>prlpylalklhslu.

Jedno z provedení způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se dimethhl-fenylen-bis^xyacetát) nechá reagovat s alifaiccýým diolem o 2 až 16 atomech uhlíku.

Pi jiném provedení způsobu podle vynálezu se k výrobě vstřebatelného, zářením titrSlZsovatelnéhs, normálně tuhého polymeru sestávajícího z jednotek obecného vzorce Ic

-ch₂-o

y (Ic), ve · kterém y znamená číslo, jehož průměrná hodnota udává stupeň polymerace, nechá · dimetthl-ftlnlL^eln~Ы’S(sxyacetát) reagovat s ethylenglykolem v přítomnou katalyzátoru při teplotě 120 až 220 °C v atmooféře dusíku za vzniku polymeru o nízké molekulové hmotnost, načež· se tento · reakční produkt zahřívá na teplotu 160 až 240 °C, přičemž se·současně sníží tlak na méně než 666,6 Pa, za vzniku polymeru o vyšší molekulové hmotnost, maicího logaritmické viskozní číslo alespoň 30 ml/g, měřené při teplotě 25 °C při koncentraci 1 g/litr v hexrflUlгSsopropylalkoholu· · Jako katalyzátoru se pouUje dibutylcínoxidu nebo ok^toátu cínatého. Dcášího zvýšení polymeračního stupně tj. mooekilové hmotnoU vzniklého polymeru lze dosáhnout další polymerací v tuhém staVu mletého krystalického polymeru při teplotě pod jeho teplotou tání, avšak nikoliv nižší než 80 °C, výhodně za sníženého tlaku.

Výhodným dialCylftonylonτbis(sχlacttáttra), použitým pro výrobu polymerů způsobem podle vynálezu, je dimetl’hlfern’let-bis(oзχrlccttt), který lze . snadno přeečstit, snadno krystalovat e polymerovat k přípravě polymerů o vysoké molekulové ^о^ти s logaritmůým iisklzitním číslem větším než 30 ml/g, měřeným při teplotě 25 °C při konoetl0з?aci ·1 g/litr v hexafluorSsspropylalklholu.

Chirurgické pomůcky, sterilizovatelné zářením o vysoké energii, je možno vyrobit způsobem podle- vynálezu z různých kopolymerů obsahujících jednotky obecného vzorce I spolu s laktddo\ými a/nebo glykolddovými jednotkami. Takové kopolymery je možno znázornit obecným vzorcem III

O R RO ii i 1ii , (C- C-O-Ph-O-C-C-O-G41)_a---iI

RR

--- (é-ÍH-O)_b--(III), ve kterém

G znamená - - zbytek dvojmocného alkoholu po odstranění hydropylových skupin, maaícího až - 16 atomů Uhlíku,

Ph znamená fenylenový zbytek vázaný v poloze 1,2-, 1,3- nebo - 1,4-,

R znamená vodík nebo methylovou skupinu,

Rznjmená vodík - nebo methylovou skupinu g a b znameenjí- čísla, jejichž průměrné hodnoty představují poměrná množžtví obou jednotek uvedených v závorkách v kopolymeru, a y znamená číslo, jehož průměrná hodnota udává polymerační stupeň polymeru.

Jednotky, uvedené v závorkách s indexem a, budou v dalším nazývány fenylen-bis(oxyacetátovýmd) jednotkami, zatímco jednotky, uvedené v závorkách s indexem b, budou v dalším nazývány glykolddovýmd a/nebo laktddoiýmd jednotkamd.

Tyto nové kopolymery je možno připravit reakcí samsi glykolddu a/nebo laktidu, fenylen-bis( oxyacetátu) (jak byl výše popsán) a dvojmocného alkoholu v přítomnou vhodného katalyzátoru přd zvýšené teplotě, například v rozmezí 120 °C až 240 °C, v inertní atmooféře, například dusíku, a následnou reakcí této směsi při zvýšené teplotě, například v rozmezí 160 - °C až 240 °C, za tlaku nižšího než 667 Pa po dostatečně dlouhou dobu k získání tuhého polymeru o logaritmickém viskozitním čísle alespoň 30 ml/g, měřeném při teplotě 25 °C při koncentraci 1 g/1 v hex^luorisopropylalkoholu.

Polymery obecného vzorce III je též možno připravit reakcí polymeru, sestávajícího v podstatě z opalujících se jednotek obecného vzorce I s glykolddem a/nebo laktddem s hydroxylojým regulátorem molekulové hmoonnoti nebo bez něho, při teplotě 120 až 240 °C, s výhodou buá nižší než 205 °C nebo vyšší než 215 °C, po dostatečně dlouhou dobu, aby se získal tuhý polymerní maaeerál o logaritmickém viskozitním čísle alespoň 30 ml/g, měřeném při teplotě 25 °C při 1 g/1 v hezafluorisopropylalkoholu.

Jiné nové kopolymery podle vynálezu, vyrobené z fenylen-bisíoxyacetátu) nebo vhodných derivátů, maaí obecný vzorce IV ^{O R} R O O O ^(IV) ,

-y^^C-O-RKhO-Č-C-O-Ar-Ola----A-fCH^rr^C-

R R kde

Ar znamená fenylenovou skupinu, vázanou v poloze 1,3 nebo 1,4

Ph a R mmaí výše uvedený význam, n znamená číslo mající průměrnou hodnotu 4 až 10, a a b znamenají čísla, jejichž průměrné hodnoty představují poměrná množství těchto složek v polymeru, a у znamená číslo, jehož průměrná hodnota udává stupeň polymerace, projevující se ~ získáním tuhého polymeru o logaritmickém viskozitním čísle alespoň 30 mí/g, měřeném při teplotě 25 °C při koncentraci 1 g/1 v hexafluorisopropylalkoholu.

Tyto nové kopolymery o nepravidelném rozložení, sterilizované zářením o vysoké energii, je možno připravit reakcí kyseliny fenylen-bis(oxyoctové) nebo jejího esteru s alifatickou dikyselinou nebo se směsí této dikyseliny s diesterem hydrochinonu nebo resorcinolu v přítomnosti katalyzátoru za zvýšené teploty, například v rozmezí 200 až 280 °C, po dostatečně dlouhou dobu к získání tuhého polymeru o logaritmickém viskozitním čísle alespoň 30 ml/g, měřeném při teplotě 25 °C při koncentraci 1 g/litr v hexafluorisopropylalkoholu. Jako alifatické dikyseliny se výhodně použije kyseliny sebakové a jako katalyzátoru dibutylcínoxidu nebo oktoátu cínatého.

Příprava monomeru

Ve výhodném monomeru výše uvedeného obecného vzorce II, jehož lze použít pro přípravu nových polymerů způsobem podle vynálezu, znamenají symboly R a R' methylové skupiny a benzenový kruh je substituován v poloze 1,2-, 1,3- nebo 1,4-.

Výhodou methylesterového monomeru je, že jej lze snadno přečistit a snadno krystalovat. Tím, že tyto monomery je možno snadno přečistit a krystalovat, lze je polymerovat к získání polymerních materiálů o vysoké molekulové hmotnosti v dobrých výtěžcích a vyhovující čistotě, což je důležité pro výrobu chirurgických potřeb. Jak již bylo výše uvedeno, jsou p- am-formy kyselin fenylendiglykolových známé, právě tak jako diethylfenylen-bis(oxyacetát), a byly prý připraveny Spanagelem a Carouthersem, jak již bylo výše uvedeno. Polymery popsané Spanagelem a Carouthersem byly viskozní pryskyřice a zřejmě neměly vysokou molekulovou hmotnost a nebylo jich možno použít pro výrobu ozářením sterilizovatelných, vstřebatelných chirurgických potřeb. Při polymerování kyseliny, jak to asi zřejmě udělali Spanagel a Carouthers, neměl výsledný polymer dostatečně vysokou molekulovou hmotnost, aby byl vhodný pro výrobu chirurgických potřeb. Tyto diestery se připravují reakcí hydrochinonu s kyselinou chloroctovou v přítomnosti hydroxidu sodného za vzniku dikyseliny, která se esterifikuje standardní esterifikací.

Přikladl

Příprava výchozího dimethyl-fenylen-bis(oxyacetátu)

Do baňky o objemu 5 litrů se 3 hrdly a s kulovým dnem se vnese ochlazený roztok 581,1 g (6,15 molu) kyseliny chloroctové ve 450 ml vody, načež se opatrně přidá ochlazený vodný roztok 246 g (6,15 molu) hydroxidu sodného ve 450 ml vody. Banka je opatřena zpětným chladičem, plnící nálevkou, teploměrem a topným pláštěm. Do jiné baňky, obsahující ochlazený vodný roztok 204 g hydroxidp'sodného (6 molů) v 900 ml vody, se opatrně a pomalu přidá 330,3 g (3 moly) hydrochinonu. Teplota se udržuje na konstantní výši vnějším chlazením. Tento druhý roztok se přenese do plnicí nálevky první baňky. Za intenzivního míchání obsahu baňky se z plnicí nálevky přidá roztok hydrochinonu, přičemž se obsah baňky zahřívá na teplotu 100 °C. Jakmile se dosáhne této teploty (100 °C), topení se přeruší a opatrně, avšak rychle se přidá koncentrovaný vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (37% kyselina chlorovodíková, 640 ml, (7,7 molu)). Pak se roztok ponechá zchladnout na teplotu místnosti. Vyloučené krystaly dikyseliny se odfiltrují, třikrát promyjí chladnou vodou a vysuší. Získá se 450 g (výtěžek 63 %) kyseliny p-fenylen-bis-oxyoctové. Surová dikyselina se přemění v příslušný dimethylester takto: 450 g suché dikyseliny se vnese do baňky o objemu 5 litrů s kulovým dnem a jediným hrdlem spolu s 2 500 ml methanolu, 450 ml chloridu uhličitého a 7 g kyseliny p-toluensulfonové; do banky se rovněž vnese magnetické oíchadlo. Banka je opatřena Dean-Starkovým . nástavcem s výpustí ve dně opatřenou kohoutem, zpětným chladičem a topným pláštěm. Reakční směs se zahřívá k varu 19 hodin, načež se část (700 ml) rozpouštědel odstraní výpustí ve dně Dean-Starkova nástavce. Roztok se za horka zfiltruje a filtrát se za míchá- . ní ponechá pomalu zchladnout, čímž se vyloučí diester. Směs se ocWLadí na teplotu pod teplotou oíзSnesti, aby se farystalizace dokcm-ila. Vzn-klé krystaly se odffltrsSÍ, promyjí studerým oothaeolem a vysuší při teplotě místnosti za sníženého tlaku. Získá se 400 g dioetty^,S-p-feχlen-bit(sχtcetátu). Vzneoiý diester se třikrát přeloystaluje z i^pTOpa-olu, přičemž se použije 4 ml isopropanolu ' na 1 n testeru; při přelomy spalování se aktivním uhlím ods^ae! zbarvení. Vzn^lý diester má t-eplo^ ^táeí v rozooeí ⁹⁹ až 101 °⁰. ZísW se v imefotvi 280 n, což odpovídá celkovému výtěžku 36,7

Popsaného způsobu je též možno pouuit k výrobě ethylesteru, ačkooiv eth^lester není zdaleka tak vhodný jako oečtySester pro výrobu nových polymerů způsobem podle vynálezu. EthhSester nelze tak snadno čistit jako oečtySester a co je možná ^Ιβζϋέ^δί, není tak reaktivní jako oečtySester, zejména při nízkých Oolrcenetrac:£ch katalyzátoru. Okooneot, že oečtySester je při nízkých OoJecenr.trιэc:ích katalyzátoru velmi reakoivní, je důležitá, aby bylo možno vyrobit mnohé z požadovaných kopolymerů podle vynálezu.

Příprava homopolymeru

Homooolymery vyrobené způsobem podle vynálezu jsou pols-ffe—Sen-bi^oxacetáty)] obecného vzorce VI

(VI) kde

G, R a Ph ooíí výše uvedený význím a y znamená číslo, jehož průměrná hodnota udává polyoerační stupeň.

Nové homopolymery podle vynálezu jsou s výhodou krystalické ooatriáls o moek^lové hmotnosti vyšší ee^ž 5 ⁰⁰⁰ a o ^gjariHn^okéo visZzitním ⁱísle alespoň ¹ Vg. ^Ja^o j^ tylo dMve uvedeno, když se Spia-í^el a Carouthers po^usii vyrobit pols(tlkslee-fenslee-bit-sχtcetátsvé) polymery, získali použitím svých monomerů hnědé vis^kozní maerrí^J-y, což naznačuje, že nezískali Orystalsvateleé_J přečistiteleá monomery a tudíž eemooii vyrobit homopolymery podle vynálezu o vysoké oooetaulové hmoSeesti.

Tyto polymery se získají reakcí kyseliny feeslee-bis(oχsctsvé) nebo (výhodně) jejího di.esteru s dvojmocným alkoholem v přítsonesti malého katalytického m-oživí vhodného katalyzátoru, jako je například dibutylcíesxld nebo oktoát cíeatý. Výhodnou fenylteiovou reakční složkou je dioeteyS-p-feneSen-bbs(sχstctttt. Jiné fensl-erové reakční složky zahrnují difenyl-p-feeslee-bis^xyaactát), dioettyS-ImffneSenebbl(oχstctet), dioettyS-o-feeylee-bis^xaccčát), dloettyS-p-feχlen-bit-(2-sχprspPsnet), dioeteyS-p-feϊnSenebbl-(sχ-2,2-diщettySacetet), diethyl-p-f eeslee-bit(sχatcttá), jejich deriváty alkylované na jádře, jejich soOsi ^apod. ^příklad^y dvojmocnýc^h altoho!^ ^které lze ^bu^á samotné ee^bo ve vzáijemnýc^h soOsích, jsou: alOsleenlsOsls se 2 až 16 atomy uhlíku, jako je ettyle—nlsOol, 1,2- a

1.3- propySenglykoo, 1,4-bstsleegls0ol, 1,6-hexleeglyOol apod., polyalksleeglsOoly, jako je dieehslennLykoS, eriethsleenlsOol, pols(sχeeertoottySen)glsOol apod., cskloatifteic0é diols, jako je 1,4~cy01ohexte-dloethaneS, apod., a aroositické dvojooceé alkoholy, jako je

1.4- bit(2-tydrsxsθthoxs)-beezee apod.

Následují specifické příklady výroby hooopolymerů způsobem p<xlle vynálezu

Příkl ad 2

Do nad plamenem vysušeného skleněného reaktoru o objemu 1 litru, opatřeného mechanickým míchadlem a vhodného pro polykondenzační reakce, se vnese 127,1 g (0,5 molu) dimettyl-í^-fenylen-bis(oxyacetátu), 62,1 g (1,0 mol) ethylenglykolu a 9,0 mg (0,0071 % hmotnosti, vztaženo na očekávanou hmoonost polymeru) dibutylcínoxidu. Po propláchnutí reaktoru dusíkem se reaktor ponoří do lázně silioonového oleje a spojí se zdrojem plynu, aby se dusík udržel na tlaku 0,1 MPa Za míchání se směs zahřívá a ponechá postupně při teplotě 160 °C, 190 °C a 210 °C po dobu 2,1 resp. 2 hodin, během kteréžto doby se jímá met hano! spolu s malým mnoství ethlleoglliolu. Pak se reaktor ponechá zchladnout na teplotu ϊйístnotti_¢ Po určité době se pak reaktor evakuuje a zahřívá; teploty 190 °C, 210 °C resp. 220 °C se udržují po dobu 1, 1 resp. 2 hodin. V jímání destilátu se pokračuje během nízkotlaké (méně než asi 13,3 Pa) fáze polymerace. Teplota se během 30 minut zvýěí z 220 °C na 240 °C, na níž se pak udržuje 3 hodiny. Reaktor se vyjme z olejové lázně a ponechá zchladnout. Vznniý polymer se isoluje, rozemele a suší. Jeho logaritmické viskožitní číslo je 13,1 1/g, jak se„zjistí při stanovení v- hldroflutristprtρylalkthtlu při teplotě 25 °C a při 1 g/1.

Polymery o nižší mooeku»ové hmotnosti lse snadno připravit zkrácením reakční doby při teplotě 240 °C nebo snížením konečné polymerační teploty. Tyto postupy jsou dobře známé pro polykondenzační reakce. Tyto polymery je rovněž možno připravit třítuiapnovou polymerací, při níž se složka, diol a katalyzátor zadívají v roztaveném stavu při atmooférlckém tlaku (v atmosféře dusíku), načež následuje reakce v roztaveném stavu za sníženého tlaku, čímž se získá typ polymeru o poměrně nízké moo.ekulové hmotnotSi. Tento polymer o nízké molekulové hmotnos! se peletizuje nebo mele a krystaluje. Ve třetí - fázi se polymer zahřívá ' za sníženého tlaku při teplotě, která je OLžší než jeho teplota tání. Tento poslední stupeň polymerae© v tuhém stavu značně stySÍ jeho molekulovou hmotnos,.

Příklad y 3

Do plamenem vysušeného reaktoru o objemu 250 m., opatřeného mechanickým míchadlem a - vhodného pro polykondenzační reakce, se vnese 60,0 g /0,236 molu) dime^^y-l14^feoyleo-bis-txlscetátu, 31,6 g (0,509 molu) ©thlleogllktlu a 11,7 mg (0,0197 % hmotnosti vztaženo na očekávanou hmoonost polymeru) dibulcínoxldu. Po propláchnutí reaktoru dusíkem se reaktor ponoří do lázně - silionnového oleje a napojí na zdroj plynu, aby se tlak dusíku udržel na 0,1 MPa. Směs se za míchání zalhtaje na - teplotu 190 °C,₃při níž se udržuje 7 hodin, během kteréžto doby se jímá vzniklý meth&wl spolu s malým toioosSvío ethlleogllitlu. Tlak v reaktoru se sníží a teplota 190 °C se udržuje po další 3 hodiny za vysokého vakua. směs se za míchání udržuje za sníženého tlaku při teplotě 200 °C a 220 °C po 2 resp. 7 hodin, přičemž se destilát stále odstraňuje. Vzniklý - polymer. - ae poMchá při teplotě 100 °6 3 hodiny, během kteréžto doby polymer krystaluje. Pak se polymer isoluje, mele (na velikost částic metní než 3 mm) a suší. Polymer má logaritmické viskožitní číslo 76 ml/g, měřené v hydroflutrioQprtpllalktholu při teplotě 25 °C a při ko]tnentn?ιsc:i 1 g/1.

Jemně rozmělněný krystalický polymer se vnese do suché baňky s kulovým dnem. Tlak v-baňce se sníží na hodnotu nižší než asi 0,1 Pa a baňka se ponoiř do siliOnnovéht oleje o ^plo^ 135 °^C na dobu celkem ³⁴ hodiny. tagtaritaicto vistozittí čísUo- pol^eru se ztyší na 104 ml/g.

Para-isomer nového homopolymeru vyrobeného způsobem podle vynálezu je obzvláště vhodný pro výrobu vláknotvorných polymerů a chirurgického hedvábí.

Příklad 4

Polymer z příkladu 3 se vytlačuje při teplotě 160 °C za použití kapilárního rheometru Inatron, majíeíbo hubici o průměru 1 mm a smykovou rychlost 213 ^e”\ Viskožita teiv^i^ při této teplotě j® 360 Pa.s. Extrudát se dlouži v glycerinové dloužící lázni ve dvou stupⁿíc^h: 6x při ^te^pL°t^{ě 52 0}C, pak 1,5x při teplota ⁹⁰ °C. Průměr, přímá pevnost v tahu a tainost (prodloužení při přetržení) mooooilního vlákna jsou 0,147 mm, 618,4 MPa a 24 % Monfilní vlákno se pak stabilizuje v napjatém stavu po dobu 16 hodin při teplotě 65 °C.

Po této stabilizaci mmjí průměr, přímá pevnost v tahu, pevnost v tahu v uzlu, tainost a modul pruž met i v tahu moonoilního vlákna hodnoty 0,143 mm, 637,01 M?a, 517,06 MPa, 26 % a 16 536 MPa.

Příklad 5

Moonfilní vlákno, vyrobené z póly ethУLen-1,4-feoyIeo-biз(oxyacetátu) se sterilizuje ^dávkou 2,5 Hradu gamaazzfriní za použití isotopu bobiOLtu ^°Co jakoHo zdroje záření. Mez peroneti; přímá pevnost v tahu, tainost a průměr moonoilního vlákna se měří před sterilizací a po ní. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:

původní hodnota po ozáření dávkou

2,5 M»adu mez pevn(>ati (kg) 0,793 přímá pevnost v tahu (MPa) 363,32 tainost (%) 47

0,676

299,89 průměr (mm)

0,165

0,168

Příklad 6

Do plemenem vysušeného skleněného reaktoru o objemu 1 000 ml, opatřeného mechanickým míchadlem a vhodného pro polykondenzafiní reakce, se vnese 12*7,1 g (0,50 molu) dimettyl-1,4-ieoyleo-bis(oxyacetátu), 75,7 g (0,525 molu) trans-1,4-cýklohexamdimethanolu a 9,0_ mg (0,036 mamlu) (0,0054 % z očekávané hmotnnoti polymeru). Po propláchnutí reaktoru dusíkem se reaktor ponoří do lázně silktonovéht oleje, načei se napoj na zdroj plynu k udržení tlaku dusíku na hodnotě 0,1 MPa Reakční směs se za míchání zahřeje na teplotu 160 °C, 190 °C a 230 °C, při níi se udriuje 2,1 resp. 2 hodiny, během kteréito doby se jímá vzniklý methannl. Pak se reaktor ponechá zchladnout přes noc na teplotu místnc^si. Druhého dne se tlak soíží na hodnotu přibliině 13'3 Pa a reaktoru se znovu zahřeje a udržuje na teplotě 190 °C, 210 °C, 220 °C resp. 240 °C po dobu 1 1,3 resp. 1,5 hodiny, čími poly-kondenzace polkraéujé· Během této doby se jímá destilát. Vzniklý polymer se isoluje, mmle a suší za sníieného tlaku při teplotě mí^t^ř^o^ttiL. Logaritmické viskožitní číslo vzniklého polymeru je přibližně 93 ml/g, měřeno při teplotě 25 °C při koncentraci 1 g/1 v hexιmfluoristprtpylaIktholu. Při souběžném' pokusu se tato v příkladu 6 popsaná polymerace provádí tak, ie se místo trans-1_J4-Clklohex£OdioenhaoQlu pouuije 72,5 g (0,525 molu) p-feoylendioonhanolu.. Získá se podobný polymer.

Příklad 7

Do plamenem vysušeného skleněného reaktoru o objemu 1 000 m, opatřeného mechanickým m míchadlem (vhodného pro polykondenzační reakce), se vnese 127,1 g (0,500 molu) dimmtthy.-1,4-ftOlleo-bit(txyaaetátu), 76,8 g (0,525 molu) 1,8 oktandiolu a 9,0 mg (0,036 mumlu) (0,0054 % ' z očekávané ^о^оШ polymeru) dibutylcínoxidu. Reaktor se propláchne dusíkem a ponoří do lázně silkoonového oleje. Pak se reaktor napoj na zdroj plynu, aby se tlak dusíku udržel na 0,1 MPa НеакбпХ směs se za míchání zahřeje na teplotu 160 °C, 190 °C resp. 210 °C, na nichž se udržuje po dobu 2, 1 resp.· 2 hodin, během kteréžto doby se vzniklý methanol jímá. Pak se reaktor ponechá přes noc zchladnout na teplotu místnooSi. Příštího dne se tlak v reaktoru sníží na přibližně 13,3 Pa a reaktor se znovu zahřeje a udržuje na teplotě 190 °C, 210 °C, 220 °C resp. 240 °C po dobu 1,1,2 resp. 2 hodin, aby polykondenzaění postup pokračoval. Během této doby se jímá dessilát. Vzniklý polymer se isoluje, rozemele a suší za sníženého tlaku při teplotě ms^t^x^c^otiL. Logaritmické viskožitní číslo polymeru je 78 ol/g, měřeno při teplotě 25 °C při koncentraci 1 g/1 v hexrfluorisopropylalkoholu.

Příklad 8

Do plamenem vysušeného skleněného reaktoru o objemu 500 ml, opatřeného mechanickým míchadeo (vhodného pro polykondenzační reakce) se vnese 89,0 g (0,35 molu) dimetthl-l^-fenylso-bit(oxyacetátu), 43,4 g (0,70 molu) ethylenglykolu a 6,3 mg (0,025 ornou) (0,0071 % z očekávané hmoonnoti polymeru) dibutylcínoxidu. Reaktor se propláchne dusíkem, ponoří do lázně siHoonového oleje. Ponořený reaktor se napooí na zdroj plynu, aby se tlak dusíku udržel na 0,1 M?a. Reakční směs se za míchání zahřeje na teploty 160 °C, 190 °C resp. 210 °C, na nichž se udržuje po dobu 2, 1 resp. 2 hodin, během kteréžto doby se vzniklý oothono! jímá. Reaktor se pak ponechá přes noc zchladnout na teplotu mistrnsi. Pišti den se tlak - v reaktoru sníží na asi 13,3 Pa a reaktor se znovu zahřívá na teploty 190 °C, 210 °C resp. 220 °C, na nichž se udržuje po dobu 1, 2 resp. 6 hodin. Během této doby se destilát jímá. Vzniklý polymer se isoluje, mele a suší za sníženého tlaku při teplotě oístnnosi. Log8a'itoic^ké v^kozitní ^čís!o ^polymeru je při^^ně 84 °/g, měřeno při teplot ²⁵ °C při koncentraci 1 g/1 v hexiafluorisopropylalkoholu.

Ačkdiv ortho-loomeru poly[feoyLto-bis(o]yгacetát(vých)J - polymerů podle vynálezu nelze obecně použít k výrobě chirurgických potřeb vláknového typu, je teroooPa8ticlý a je možno vyrobit tuhý polymer o m^o^ekulové hmotnost alespoň 5 000 a o logaritmickém visko z i tni и čísle alespoň 10 ol/g. Meta-forma, ačkoliv je vláknotvorná, skýtá obvykLt rozměrově nestálá vlákna vzhledem k malé nebo žádné krysSaaioině polymeru. Avšak mota-formu tohoto polymeru je možno tvarovat a lisovat obvyklými postupy za získání použitelných chirurgiclých potřeb, ^ι^ΐ^σναΐ^^^ zářením o vysoké 10огг11.

Vzhledem k chemické struktuře nových homopolymerů podle vynálezu by bylo možno očekávat, že etherová vazba na jádro bude pružná a že st proto získá oaatriál o nízkém modulu. Překvapivě a neočekávaně bylo zjištěno, že nový homopplymorní oaatriál podle vynálezu má vysoký modul přesto, že obsahuje etherové vazby, jak js patrné- -- ε příkladů 4 a 5.

Je možno teoreticky usuzovat, že m^a^i^ia^l o vysokém modulu vzniká z kapalné krystalové oporologie nového oatteiálu podle vyn&ezu, která - skýtá vysoký stupeň řetězové orientace, jež souvvsí s taveniny. Jt tomu obzvláště tak u para-formy nového - polymeru podle vynálezu, který jt dostatečně anisotropní a lzs jtj zvlátaiit na oaatriál o jemném průměru. Jt veloi pevný a lzs jsj pouužt na různé chirurgické potřeby, jako jsou uoOlé výztuže apod. Nové homopolymery vyrobené způsobem podle vynálezu jsou sntiilioovantloé zářením o vysoké tnetⁱii^, ja^ko jo oz^tní gama-paprsky za pobití isotopu tobídAu ^ý®Co jako^o zdroje z^tní.

Příprava kopolymerů s glykolddeo

Prvním typem kopolymerů, uvažovaným vynálezem, jt kopolymer, který se získá reakcí kyseliny fLOУlLo-bis-octové (nebo výhodně jejího disste^), s dvoj mocným alkoholem a s glykolddeo a/nebo laktddeo. Tyto kopolymery jsou znázorněny výše uvedeným vzorcem III. Bis-ferylLenových sloučenin a ddolů, kterých st používá k výrobě homopplyoeru, st rovněž používá k výrobě těchto kopolymerů. Popis těchto reakčních sIožlí, jak byl výše uveden, platí i zde.

U některých aspektů vynálezu je důležité poměrné možství glykolidu a/nebo laktidu v kopolymeru. Například, jestliže se kopolýmer připravuje přímo z monornmrů, když poměrné možství laktidového a/nebo glykolidového zbytku v polymeru převyšuje přibližně 20 % hmotnoeSi, je vzniklý polymer méně vhodný pro vytvoření vlákna, protože teplota, při níž se napětí v orienoovirném polymeru uvolňuje a polymer počíná ztrácet orientaci, se začíná blížit okolní teplotě. Takových polymerů je možno použžt k výrobě tvarovaných předmětů apod., avšak nejsou výhodné pro výrobu vláknitých maatriáll, jako je například hedvábí.

Dále uvedené příklady přípravu těchto kopolymerů:

Příklad 9

Do plamenem vysušeného skleněného reaktoru o objemu 250 ml, opatřeného mechanickým míchadlem a vhodného pro polykondenzační reakce, se vnese 25,0 g (0,0983 molu) dioottyl-1,4-froyleo-bis(·txyacetátu), 13,2 g (0,213 molu) ethyleoglykolu, 2,17 g (0,0187 molu) glykolidu a 9,7 mg (0,036 % z očekávané hmotnotSi polymeru) dibutylcínoxidu. Reaktor se propláchne dusíkem, načež se ponoiří do lázně siHoonového oleje a napoj na zdroj plynu, aby se v něm udržel tlak vodíku 0,1 MPa. směs se za oíchácí zalhřeje na teplou ¹⁸⁰ °C, na oí^ž se pak udrí^uje 7 hodin, ^po ^ktertu^žtt dobu se vznikaaící methanol jímá. Reaktor se pak ponechá zchladnout na teplotu mÍ8tnotti a po nějaké době se evakuuje a začne znovu zahřívat; teploty 180 °C, 190 °C resp. 200 °C se udržují po dobu 2, 0,5 resp. 8 · hodin. Během této nízkotlaké (měně než 13,3 Pa) fáze polymerace jímání destilátu pokračuje. Teplota se pak sníží na 80 °C, na kteréžto hodnotě se udržuje 3 hodiny, aby vzorek polymeru vykřesalo val. Teplota olejové lázně se pak zvýší na 130 °C, na níž se udržuje 4 hodiny, aby se vzniklá hmota pryskyřice temperovala. Pak se polymer isoluje, mole a suší. Polymer má logaritmické viskozitoí číslo 60 ol/g. Jemně rozmělněný polymer se pak vnese do baňky s kulovým dnem. Tlak v baňce se sníží na hodnotu nižší než 13,3 Pa, baňka se ponoří do lázně silrtonovéht oleje, kde se ponechá 2 hodiny při teplotě 80 °C a pak 41 hodin při teplotě 135 °C. Logaritmické visko žitní číslo vzniklého polymeru je 122 ol/g. VznOkiý ^polymer se vyznačuje výraznějším rndtthermním přechodem při teplotě . 159 °C (DSC; 20 °C/min.) a 30% Глг^в!^^^, stanovenou pooocí rentgenových paprsků. Výsledný polymer vykazuje glykolidové zbytky v molárním množsví přibližně 16 % (odpovídá hmoonostnímu množlv! 8 %).

Přikladlo

Do plamenem vysušeného skleněného reaktoru o objemu 500 O, opatřeného mechanickým míchadleo a vhodného pro polykondenzační reakce, se vnese za suchých podmínek v nepřítomnoti kyslíku 63,6 g dLmethl-1 ,4-froylrn-bis(txypcrtátu) (0,250 ooou), 41,7 g (0,289 molu) tipns-1,4-cyкlohexandioethaoolu, 1,53 g (0,0132 molu) glykolidu a 6,2 mg (0,025 mmlu) (0,0073 % z očekávané hmotnos! polymeru) dibutylcínoxidu. Reaktor se pak propláchne dusíkem a p^j^oo^íí do lázně silrtonovéht oleje. Ponořený reaktor se napoj na zdroj dusíku, čímž se v něm udržuje tlak 0,1 MPa. Reakční směs se za oíchácí zaseje na teploty 160 °C, 190 °C resp. 210 °C, na nichž se udržuje po 2, 1 resp. 2 hodiny, během kteréžto doby se vznikapící oothanol jímá. Pak se reaktor ponechá přes noc zchladnout na teplotu oístnoosi. Příští den.se tlak v reaktoru sníží na přibližně 13,3 Pa a obsah reaktoru se zahřeje np teploty 190 °C, 210 °C resp. 220 °C, na nichž se udržuje po dobu 1, 1 resp. 7 hodin, čímž polymerát Během polymerování se deetilát jíoá. Vzniklý polymer se isoluje, oole p suší za sníženého tl^a^ku při teplotě oístnoosi. Ljgaaitoické viskožitní číslo vzniklého polymeru je přibližně 10,7 g/1. Výsledný polymer obsahuje glyrtlidtvé jednotky v molárním množiv! přibližně 5,0 % (odpovídá hmotnostnímu obživí 1,8 %.

Příklad 11

Do plamenem vysušeného skleněného reaktoru o objemu 500 O, opatřeného mechanickým miehadlem a vhodného pro polykondenzační reakce, se za suchých podmínek bez přítomnosti kyslíku vnese 76,3 g (0,300 molu) diíettyl-1,4~fenylen-bis(sxyaaetátu), 27,9 g (0,449 molu) ethylenoxidu, 23,2 g glykolidu (0,200 molu) a 6,2 mg ' (0,025 molu) (0,0063 % z hmoonoosi očekávaného polymeru) dibutylcínoxidu· Pak se reaktor propláchne dusíkem a ponoří do lázně ΠΙ^οπο^^ oleje· Ponořený reaktor se napojí na zdroj plynu, aby se tlak dusíku v reaktoru udržel na 0,1 MPa· Reakční směs se pak za míchání zahřeje na teplotu 160 °C, 190 °C resp· 210 °C, na nichž se udržuje po dobu 2, 1 resp· 2 hodin, během kteréžto doby se vznikaaící oothanol jímá. Pak se reaktor ponechá přes noc zahlednout na teplotu оХ^пс^!· Píští den se tlak v reaktoru sníží na přibližně 13,3 Pa a obsah reaktoru se zahřeje oa teploty 190 °C, 210 °C resp· 220 °C, oa nichž se ponechá po dobu 1, 1 resp· 6 hodin· Běheo této doby se destilát jímá· Vzniklý polymer se isoluje, mole a suší za sníženého tlaku při teplotě oístnoosi· Vzniklý polymer obsahuje glykolidové jednotky ' v molárním moožtví 40 % (odpovídá hrnoonostoímu OLoožtví 23,5 %) a jeho logaritmické viskozitoí číslo je přibližně 133 ol/g·

Příklad 12

Do plemenem vysušeného skleněného reaktoru o objemu 100 O, opatřeného mechanickým míchadlem a vhodného pro polykondenzační reakce, se vnese 25,0 g.(0,0983 molu) dioothl-1,4-feoyleo-bis(sχyacθtátu), 12,2 g (0,197 molu) ethyleoglykolu, 1,56 g ' (0,0134 molu) glykolidu a - 4,9 O! '(0,019 % z hmoonooti. očekávaného polymeru) dibutylcínoxidu· Pak se reaktor propláchne dusíkem a do lázně silioonového oleje· Ponořený reaktor se oapoo^ oa zdroj plynu, aby se tlak dusíku v reaktoru udržel oa 0,1 MPa· Reakční směs se za míchání zahřeje na teplotu 180 -°C, na níž se udržuje po - dobu 7 hodio, během kteréžto doby se vznikající oethenol jímá· - Poté se reaktor ponechá zchladnout oa teplotu Oí^t^oott.) načež se zoovu zahřeje v atmooféře dusíku oa teplotu 300 °C, přičemž polymerace pokračuje a část nadbytku ethylenglykolu se odstraní· Pak se teplota sníží na 200 °C a rovněž se sníží tlak v reaktoru· Teploty 200 °C, 220 °C resp· 240 °C se v reaktoru udržují po dobu 0,5, 1,5 resp· 2 hodin, přičemž pokračuje odstraňování destilátu za sníženého tlaku· Vzniký polymer se isoluje, mele a suší za sníženého tlaku p^i teplotě oístnoosi· Vznilký polymer obsahuje glykolidové jednotky v oolároio ooožtví přibližně 12 % (odpovídá hmotnostnímu mLooství 5,9 %· mické viskositní číslo vzniklého - polymeru je 95 O/g· Podle termální mikroskopické analýzy blokového polymeru leží teplota zvratu II· řádu pod 140 °C· Vzniklý polymer se vytlačuje tapHáoiío rheometrem tas^oo ¹ mm hibloí ^při teplot ¹⁶⁰ °C a s^o^l^<^'v^é rychlooti 2¹3 s”¹· Viskozita taveoioy při této teplotě je 220 Pa.s· VznikLé vlákno se protahuje ledovou vodou, načež se vylouží ve dvou stupních za p)užStí glycerinové dloužící lázně osmkrát při teplotě 53 °C a následně 1,25x při teplotě 65 °C· VLákno, dloužené v uvedených dvou stupních, se pak stabilizuje za napětí p^i teplotě 63 °C po dobu 2 hodin·

V dále uvedené tabulce jsou - sestaveny hodnoty fysikálních т^^пое^Х, měřené na dlouženém vlákně před a po stabilizování a po vystavení gamsa-záření v dávce 2,5 Mradů·

Tabulka

před	po	po sVabiinlování
stabbli-	stabi	а ozáření gama-
nováoíl	Užíváni	zářením

průměr (mm)	0;i37	0,139	0,139
přímá pewnost v tahu (MPa)	295,58	305,23	307,99
pevnost v tahu
v uzlu (MPa)	277,67	279,0	263,2
tažnost (96)	55	40	40
íoungův ooHíuL pruž-
nosti v tahu (MPa)	7303,4	10955,1	10403,'

Příprava kopoljraerů reakcí homopolymeru s glykolidem

Tento druhý typ kopolymeru se připraví reakcí homopolymeru obecného vzorce VI s glykolidem a/nebo laktidem v přítulnost vhodného katalyzátoru. Tento kopolymer Je rovněž znázorněn obecným vzorcem III. Dále uvedené příklady dokládají přípravu těchto kopolymerů reakcí homopolymeru s glykolidem e/nebo laktidem.

Příkl ad 13

Do plamenem vysušené baňky s kulovým dnem o objemu 1 000 ml, opatřené vakuově těsiý! mechanickým míchadlem z nerezavějící oceli a přípojem pro hadici, se za suchých podmínek v nepřítomnost kyslíku vnese 313,4 g (2,7 molu) glykolidu a 75,7 g jemně rozmělněné, (o velikosti zrn přibližně 1,5 až 2 mm) amorm, suché poly[ethyleo-1,4-feryrlen-bis(o:yyaletátlvé)] pryskyřice, připravené v přítoMnoU dibutylcínoxidu v hrnco-noslním m^tví 0.,01974 % jakožto katalyzátoru až po logaritmické viskožitní číslo 63 m./g. Banka se pak propláchne dusíkem a ponoří do lázně silkoonového oleje, načež se nappoí na přívod plynu k udržení tlaku dusíku na hodnotě 0,1 MPa. Reakční směs v reaktoru se pak zadívá přibližně půl - hodiny při teplotě lázně 120 °C k roztavení glykolidu a započetí rozpouštění polyesteru. Pak se teplota zvyšuje rychhostí 1,8 °C/rnin., až dosáhne 150 °C, na níž se udržuje 8 minut, Čímž rozpouštění polyesteru pofraěuje. Teplota zahřívací lázně se zvýší na 195 °C průměrnou rychlostí 1,5 °C/min. Mchání je přerušeno před dosažením teploty 195 °C vzhledem k visk^ní povaze reakční s^ěs. Vznnkaajcí polymer krystaluje a udržuje se na teplotě 195 °C po dobu 8 hodin. - Pak se polymer isoluje, mmle a suší přes noc za sníženého tlaku při teplotě matnosti. Malé umrtví nezreagovaného glykolidu se odstraní zahříváním mletého polymeru při teplo-tě 110 °C za tlaku 13,3 Pa po dobu 16 hodin. Dochází ke ztrátě na ^о^оШ přibližně 0,2 % což naznačuje vysoký stupeň konverze. Rozemletý polymer se prošije k odstranění částic o průměru nižším než 1 mu. Získá se 225 g polymeru zbaveného jerných poddlů. Vzorky polymeru se a podle NMR spektra má vzniklý polymer chemickou strukturu ^polymeru výše uvedeného obecného vzorce III. Podle NMR spektra obsahuje vzniklý kopolymer glykolidové jednotky ' v Dlárním m^tví 89,5 % (odpovídá hmoonostnímu ho^íví 79,7 96) a polyethylen-1,4-f enУleo-bis(oxyvcetátové)] jednotky v mo^rním m^tví 10,5 96 (odpovídá hmotnostnímu m^tví 20,3 96. Lnggvitmické viskožitní číslo získaného polymeru po prodlouženém zahřívání při teplotě 50 °C k rozpuštění polymeru je 169 ml/g.

Příklad 14

Do plamenem vysušeného reaktoru o objemu 100 ml, opatřeného míchadlem, se vnes· 7,8 g suchého, amorfního, jemné rozmělněného poly[ethylen-1,4-fenyl-bis(oxy acetátu )J , (připraveného v přítomnosti dibutylcínoxidu v hmotnostním množství 0,02 %, o logaritmickém viskozitním čísle 91 ml/g), 29,0 g (0,250 molu) glykolidu, 4,0 g (0,028 molu) L(-) laktidu a 10,5 mg (0,138 mmolu) kyseliny glykolové. Po propláchnutí a naplnění reaktoru dusíkem se tlak dusíku v reaktoru udržuje na hodnotě 0,1 MPa po zbytek polymerace. Pak se reaktor ponoří do lázně silikonového oleje a zahřeje na teplotu 105 °C к roztavení glykolidu а к zahájení rozpouštění polyesterové pryskyřice. Teplota se zvýší na 120 °C, aby se rozpuštění pryskyřice dokončilo. Pak se teplota zvýší na 200 °C, na kteréžto hodnotě se udržuje 4 hodiny. Míchání se ukončí, když viskozita polymerující hmoty se tak zvýší, že prakticky zabrání dalšímu míchání. Vzniklý polymer se isoluje, mele a vysuší za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Malé množství nezreagovaného monomeru se odstraní zahříváním rozemletého polymeru při teplotách 80 °C a 110 °C vždy po dobu 16 hodin za tlaku přibližně 13,3 Pa. Dochází ke ztrátě na hmotnosti ve výši 2,5 %. Vzniklý terpolymer má logaritmické viskozitní číslo 152 ml/g a obsahuje laktidové jednotky v molárním množství 9 % a glykolidové jednotky v molárním množství 81 %, přičemž zbytek tvoří ethylen-1,4-fenylen-bis-oxyacetátové jednotky.

Příklad 15

Do plamenem vysušeného skleněného reaktoru, tvořeného bankou s kulovým dnem o objemu 250 ml, se za suchých podmínek vnese v nepřítomnosti kyslíku 22,0 g amorfního, jemně rozmělněného póly[ethylen-1,4-fenylen-bÍ8(oxyacetátu)] (připraveného v přítomnosti dibutylcínoxidu v hmotnostním množství 0,0044 $, o logaritmickém viskozitním čísle 90 ml/g). Tlak v reaktoru se sníží a reaktor se ponoří do lázně silikonového oleje, v níž se zahřeje na teplotu 40 °C, 63 °C, 77 °C, 86 °C reep. 100 °C, na nichž se udržuje po dobu 1 hodiny, 3/4 hodiny, 1 hodiny, 1 hodiny, respe 6 hodin pro další vysušení a vykrystalování pryskyřice. Pak se banka vyjme z lázně a ponechá zchladnout. Studená banka se propláchne dusíkem. V suchých podmínkách se za nepřítomnosti kyslíku do banky vnese 9Í,1 g glykolidu a banka se opatří adaptorem s přípojem pro hadici a suchým mechanictym míchadlem.

Po propláchnutí se reaktor naplní dusíkem, který se pak udržuje na tlaku 0,1 MPa po zbytek polymerace. Pak se banka ponoří do lázně silikonového oleje, předehřáté na teplotu 70 °C. Regulace teploty lázně se nastaví na 120 °C, kteréžto teploty se dosáhne za přibližně 5 minut, a glykolid se roztaví za přibližně 25 minut. Míchadlo se spustí hlouběji do reakčních složek a uvede v činnost. Po 5 minutách mírného míchání při teplotě 120 °C se regulátor teploty nastaví na 228 °C, kteréžto teploty se dosáhne za přibližně 30 minut. Jakmile teplota dosáhne 200 °C, spustí se míchadlo tak, že plně zasahuje do reakčních složek. Teplota lázně ve výši 228 °C se udržuje po dobu 2,5 hodiny. Výsledný polymer se isoluje, mele a vysuší za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Logaritmické viskozitní číslo polymeru je 110 ml/g.

Malé množství nezreagovaného glykolidu se odstraní zahříváním rozemletého polymeru při teplotě 110 °C za tlaku 13,3 Pa po dobu 16 hodin. Dochází ke ztrátě hmotnosti ve výši 1,2 %, což naznačuje vysoký stupeň konverze. Získaný polymer obsahuje glykolidové jednotky v molárním množství 90 % (odpovídá hmotnostnímu množství 80,5 %).

Příklad 16

Do plamenem vysušené baňky s kulovým dnem o objemu 250 ml se za suchých podmínek za nepřístupu kolíku vnese 22,0 g jemně práškového, jako troud suchého poly[etřylja-1,3-froyloo-iislo]yccrtátuJ (připraveného v přítoonooti niiutylcínoxinu v hmotnostním oooožtví 0,0071 % až k získání logaritmického vitčozitaířl čísla 84 ol/g) a 91,1 g (0,785 molu) glyčoliiu. Banka je opa třena nástavcem s přípojem pro řadici a se suchým mechanickým mí Madlem. Po propláchnutí a naplnění reaktoru dusíkem se tlak dusíku v reaktoru udržuje oa 0,1 MPa po zbytekpolyoeгace· Pak se reaktor ponoří do lázně sieOOonovéřl oleje, předehřáté oa teplotu 70 °C, které se dosáhne v lázai přibližnýma 5 minut. Po asi 25 minutách je glyk^lid roztaven a oíchadlo se zCt^ž^-^ri ponoří, do reakCních složek a uvede . v Činnost. Asi po 5 minutách mírného míchání 'při teplotě 120 °C se regulátor teploty nastaví oa *225 °C, kteréžto teploty se dosáhne asi za 25 minut. Když teplota dosáhne 160 oinut, ponoří se odhadlo úplně do reakCních složek. Teplota lázně 225 °C se udržuje po dobu 2j'5 hodiny. Vzniklý polymer se isoluje, mole a vysuší za sníženého tlaku při teplotě místnos!. Logaritmické visko žita! číslo polymeru je 126 ol/g. Malé mooasví nezreagovaného glyk^^Li^du se odstraní zahříváním rozemletého polymeru při teplotě 110 °C za tlaku 13,3 Pa po dobu 16 hodin. Dochází ke ztrátě oa hmootaoti 1,1 %, což naznačuje vysoký stupeň konverze.

Příklad 17

Polymerace se provádd, jak popsáno v příkladu 16, s tou výjimkou, že se do* baňky vnese 29,3 g rozmělněného, jako troud suchého poly[OčtcInojtřlθra1,4-fenyleo-iis(oэyccetátu)j (připraveného v přítomnost niiutylcínoxidp v řmolnostoíé moožsví 0,0054 %, o logaritmickém viskozitnío čísle 78 ol/g) a 91,1 (0,785 molu) glyčllinp·

Po zpolymerování se vzniklý polymer isoluje, mole a vysuší za sníženého tlaku při teplotě oií SunoU. Polymer má logaritmické viskozitaí číslo 121 ol/g.

Příklad 18

Do plamenem vysušené baňky s kulovým dnem o objemu 250 ml se za suchých podmínek v aepříirniodi kysl^íku vnese 29,2 g rozmělněném poly^[ticnз-1,⁴-cy^čll^řr^χflendⁱkoaⁱⁱn^oy-1,4-^fra^ylro-ii8loJyracotátu)J (připraveného v přítomooti niiutylcíalxinu v hodnostním moožtví 0,0054 % až do logaritmického visčozitoířo čísla 93 ol/g). Tlak v baňce se sníží a obsah baňky se zahřívá oa teplotu vyšší než teplota k dokonalému vysušení pryskyřice. Po vpuštění dusíku se do reaktoru za suchých podmínek v nepřítomnost kolíku vnese 91,1 g (0,785 molu) glyčoleiu· Reaktor se opatří nástavcem s přípojem pro hadi i a se suchým mechanickým míchačem. Po propláchnutí reaktoru a po jeho naplnění dusíkem se tlak dusíku v reaktoru pak udržuje oa 0,1 Pa po zbytek polymerace. Poté se reaktor poitoří do lázně sel00onovéhl oleje, předehřáté oa teplotu .70 °C. Regulátor teploty se nastaví na 120 °C a glyčolii se ponechá Míchadlo se částečně spudí do reakCních složek a uvede v čiooost. Pak se, teplota zvýší oa 230 °C, oa kteréžto hodnotě se udržuje po dobu 2 hodin. Když teplota dosáhne 220 °C, oíchadlo se úplně spudí do reakCní soěěi.

Vzniklý polymer se isoluje, mole a suší za sníženého tlaku při teplotě oístnooti. Získaný polymer má logaritmické viskozitaí číslo 135 ol/g. Malé moožtví nezreagovaoého glyčllinp se odstraní zahříváni mletého polymeru při teplotě 110 °C za tlaku 13,3 Pa po dobu 1,6 hodiny. Pozoruje se ztráta oa hmotnost ve výši 2,0 %, což oczj^i^<^i^;3o vysoký stupeň konverze. Získaný polymer obsahuje glykllinové jednotky v molároi onoožtví 90 % (odpovídá hmdnootnímu množství 75,7 %.

Příklad 19

Do plamenem vysušené baňky s kulovým dnem o objemu 100 ml, opia třené vakuově těsrým mechanickým míchadlem z nerezavějící oceli a přípojem pro hadičku, se vnese 19,4 g (0,167 molu) glykolidu a 10,6 g jemně rozmělněné (o velikosti zrn v rozmezí 1,5 až 2,0 mm), amoofní, jako trou^d suc^{hé p}o^tl£et^hylec-^1,4-fen^ylen-bi((o^yvaoe^áá^těvé)^J potyes^terové prystyřice ^Mpravené v přítominoti dibutylcínoxidu v hmotnostním mnoství 0,02 % až do logaritmického viskozitního čísla 91 mllg). Baňka se pak propláchne a naplní dusíkem, ponoří do lázně silikonového oleje a připojí ke zdroji plynu, aby se tlak dusíku v baňce udržoval na 0,1 M?a. Reakční smě· se zaseje na 'teploto ¹²⁰ °^C pro roztovení gtytoltou a nabobtni^ií a případnému rozpuštění potyestorové pryslk^ice. Pak se teplota zvýší na 17° °С na kter^to todnoto se udržuje po 20 hodin (míchání se přeruší, jakmile se polymer stane příliš vlskozní, aby jej bylo možno míchaat, během kteréžto doby vznikající polymer krystaluje. Pak se polymer isoluje, mmle a suší za sníženého tlaku při teplotě ms^t^t^ooti. Malé nezreagovaného gtytoltou se odstraní za^ívtaím rozemletoho ^polymeru ^při teptoto ⁸⁰ °C po dobu 16 hodin za sníženého tlaku: (dochází ke ztrátě na hmoonnosi v hodnotě 0,1 %. Polymer zbavený těkavých podílů má logaritmické ' viskozitní číslo 168 ml/g a 37 %ní k^j^ss^t^]^:init^u (mě^řeno difratoí rentgenovým ^paprsků)^, toptoto ^tání ²²⁴ °C Měřeno pomoc:! DSC, 2⁰ °C/rnin.) .

a složení (stanovené podle NMR spektra ¹ ethylen-1,4-fecylen-iis-O5yrvcetáttět jednotky v molárním mlntství 20,1 + 0,9 % (odpovídá hmotnostnímu množtví přibližně 35,3 %) a glykooidové jednotky v molárním množtví 79,9 + 0,9 % (odpovídá hmotoostnímu množtví přibližně 64,7 %).

Získaný polymer zbavený těkavých podílů se vytlačuje rheometrem Instron sm/kovou rychlostí ²¹³ s^-1 hubicí o průměru 1 mm. Rctrudát se ochladí v ^dové vodě, nače^ž se ^dlou^í ve dvou stupních, SestkMt ^při te^plotě ⁵3 °C a nástodně ^1,5x ^při to^otš 7⁰ °C. . Dlou^žené vtokno mé průměr 0,135 mm, pevnost v tahu v hladkém stavu 847,97 M?a, pevnost v tahu v uzlovatém stavu 723,88 MPa, prodloužení při přetržení 20 % a Youngův modul 12478,3 M?a. Vlákno se pak temperuje za napětí ^při teptoto ¹¹³ °^C po doto ⁹ hodin. Logaritmicto čisto temperovaného motntflníht vlákna před a po sterilizaci ozářením gama-paprsky v dávce

2,5 Mradu ' je 130 ml/g resp. 118 ml/g.

ИЧ výr^ě kopolymerů v tomto aspkto vynálezu je ^poly [^feⁿylen-ⁱit⁽toyvce^tát)] výhodně zakončen hydrooytovými skupinami, tj. připravuje se za použití stechiooetficktht nadbytku diolu, má však rovněž výhodně mít dostatečnou oo0ekutoěou hIDo0nltt, aby byl om^i^en počet OH skupin přítomných v polymerační reakční směsi., poněvadž tyto OH skupiny budou určovat polymeraSní stupeň. S výhodou má homo polymer logaritmické ^^skos^it^^ čísl.o alespoň 10 ml/g. V případě, že se má připravit homopolymer o nízkém polymeračnío stupni, je možno přidat hydroxytový regmátor řetězce o nízké molekulové hmotnost, · jako je k/selina glykolová nebo lvžfylvlkthol. Výhodnými kopolymery jsou ty, které · obví logaritmické viskozitní číslo atosp^ ^{30 1 m}/g, ^měřen^é při toptoto ²⁵ °C při . . koncentraci 1g/l v hexιV^flžtfⁱso^pr opy Iv¹ tohoto. Výhodné je logaritmické viskozitní číslo· nových koptlyoefů podle vynálezu v rozmezí 60 až 160 ml/g nebo i trochu vyšší. Kekkoiv se v tomto popisu uvádí logaritmické viskozitní čisto, je vyj^ádřeno rozm^em ml/g a stanoveno ^při teplotě 25 °^{C p}ři kornentraci 1 g/1 v hex^ fluorittpropylalktholž.

ИЧ tyroW vý^še popsaným top^yme^ si. ^původní ^poly [^fenylen-iis(oxyvcetát)] ne^držu^ ^svou . p^ůvodní ^dé^lku a ^do poly[fenylen-bi((oxyace^áátového^{J p}o^lymerového ^tozce se začleňují glyktláttět jednotky za vzniku krátkých, sekvencí ·poly-toyvcetáttětht polymeru spojených polyglykolátovými řetězci. Poměrná délka obou těchto polymerových segmentů je dána složením původní reakční sočs! a rea^ními podmínkami. Um08tSnío těchto nových stabilizujících jednotek poly^^nirl^“^^o^qm^^toíj p^o celém ^tozcL· poly^glykttoě^t tyseltoy je nový ^lymer ^podle vynálezu ttviilZtOěán proti záření o vysoké eneerii,. jako jsou gama-paprsky z isotopu kobalto ⁶%^o a ^získaj^í se vstfetato¹^ mtoei-ály, t^tefⁱl^ztoěatelc^t oz^ením.

Př výrobě různých těchto kopolymerů reaguje glykolid s novým homopolymrrrm podle vynálezu nebo se směsí diolu a nepravidelrým způsobem za vzniku výše popsaných vstřrbatrlrýcl mattriálů. Tyto kopolymery mají lepší ooehiaiické vlastnosti, pevnost v tahu a rychlej se vstřeb^n^v^ají než méně pravidelné kopolymery. Toto je v souladu s ' očekáváním, poněvadž čím větší možssví polyglykolové kyseliny je přítomno v polymeru, tím vstřebatelnější jsou výsledné produkty.

Kopolymery vyrobené v souladu s tímto aspektem vynniirz, tt. z hooopplymeru a glykolidu a/nebo laktidu obseaují poly[froylro-bi8(oJyjcrtáttvé)] jednotky v hmotnostním mtoossví s výhodou nižší nrž 40 % a glykolidové jednotky v hmotnostním oioossví vyšším než 60 %. Tyto kopolymery jsou obzvláště vhodné pro výrobu tvarovaných, vstřebatelných, 810^1^(:^ných chirurgických potřeb oeaícícl dobrou pevnot, poněvadž sr tyto kopolymery snadno ^ΙολΟ^Ι. Jsou proto tyto kopolymery obzvláště vhodné pro pobití k výrobě sterilního chirurgického hedvább, zejména hedvábís připojenou jehlou.

Kopolymery obestmuioí ^^^гоу^о-^зС ojQracrtá^vé^J je^ot^y v hmotnostním ón^ttrí 41 až 79 % a glykolidové jednotky v Imoonostním množní 21 až 59 %, i když nejsou obzvláště vhodné pro výrobu velmi pevného, orientovaného chirurgického hedvább, jsou pouužtelné pro výrobu tvarovaných, vstřebatelných chirurgických potřeb, steriiitvvаtθnrýcl zářením o vysoké rnnerii.

Vlákootvoroých polymerů podle vynálezu je možno pouužt pro výrobu výztužných vláken na částečně nebo zcela vstřebatelné sestavy, kterých se používá pro podpírání i.m^p-o^¹tátů a protetických pomůcek. Polymerů podle vynálezu je rovněž možno pou^t v práškové podobě jako . vstřebatelrých plniv v částečně vstřebatelných nebo ve zcela vstřebatelných implantátech nebo protetických pomůckách.

Příprava nepravidelných ^polymerů

Nepravidelnými kopolymery podle vynálezu jsou nepravidelné kopolymery strrilitovttelné zářením, které jsou znázorněny obecným vzorcem IV

R R (I7), kde

Ar znamená fenylenovou skupinu vázanou v poloze 1,3 nebo 1,4

Ph a R meTí význam uvedený pod vzorcem I,

Π znamená číslo o průměrné hodnotě 4 až 10, ů a i znamenal čísla, jejcclž· průměrné hodnota představuje poměrná mnnossví obou složek polymeru, a y znamená číslo, jehož průměrná hodnota udává polymerační stupeň při vytvoření tuhého ~ polymeru oeaícílo logaritmické visko žitní číslo alespoň 30 ol/g, měřené při teplotě 25 °C př konneenraci 1 g/1 v 10X6^1^^

Zpravidla tyto polymery vzn^sa! reakcí d^^tátu lydrochlnoou s kyselinou srbakovou a feoylrn-bi8(olyracrtátsvýoi) monomory postupem podle vynálezu. Dále jsou uvedeny . spercfické příklady přípravy takovýchto kopolymerů. '

Příklad 20

Do reaktoru - o objemu 100 ml, vhodného pro polykondenzační reakce, se vnese 3,6 g (0,0159 molu) kyseliny 1,4-feoyleo-Sis(oχyoctcvé), 3,3 g (0,0163 molu) kyseliny sebakové, .

6,5 g (0,0335 molu) diacetátu hydrochinonu a 4,2 mg (0,027 mamou) dibutylcínoxidu. Reaktor se pak propláchne a naplní dusíkem a ponoří do lázně siMon^vého oleje, oačež se zadívá v ataooféře ^dus^íku 5 hodin při te^plo^{tě 235} °C. Κ^Ι.οι octová^, vzni-lcaa^ci během polymerace se jímá a odstraňuje. Pak se tlak sníží na přibližně 13,3 Pa a v zahřívání se ^k^ačuje po ^da^aŠí 3 ^hodiny ^při te^plo^tě 235 °^C, ^př^ičemž se nadále ^deetilát odstraňuje. Výsledný polymer má logaritmické viskozitní číslo 59 ml/g v hexHuori.sopropylalkoholu. '

Příklad 21

Do reaktoru o objemu 100 ml, opatřeného míchadlem a vhodného pro provádění polykoodenzačních reakeí, se vnese 6,0 g (0,026 molu) kyseliny 1,4-feoylen-Sit(oxyoctové), 2,7 g (0,013 molu) kyseliny sebakové, 1,9 g (0,013 molu) kyseliny adipové, 10,8 g (0,0557 molu) diacetátu hydrochinonu a 6,6 mg (0,027 mmmlu)-dibutylcínoxidu.- Reaktor se propláchne a naplní dusíkem a ponoří do ^lázn^ě si^knoovéto oleje, naěe^ž se zaseje na teplotu ²35 °^C» na níž se udržuje 3 hodiny· Kselina octová, vznikající během polymerace, se jímá a - odstraňuje. Pak se tlak sníží na přibližně 13,3 Pa a v zahřívání se pokračuje po další 3 hodiny při teplotě ²³⁵ °^C, př^emž se ^etilát odstraňuje. Výsle^doý pol^er je nerozpustný v hθxa^fljogⁱзo^pgcpylalkoholu.- Polymer - je ze 40 % krystalický (zjištěno rentgenovou difrakcí) a má teplotu tání ²²⁵ °C (měřené pomocí DSC). ^Mooofilní v^lákno ter^polymeru ztrácí ⁴⁷ % sv^é hno0nooti po - zahřívání k varu v pufrovém roztoku o pH 7,25 po dobu 23 hodin.

Výsledný - polymer je pomalu se vstřebávajícím mmteriálem a může být zpracován z taveniny. Je krystalický a lze jej pouuít pro výrobu chirurgických pomůcek, které jsou stegilizovateloé zářením o vysoké energ^

Výroba steri-l^ovateC^^ chirurgických zařízení

NásSeddjící příklady poppsují jednodivé žádoucí vlastnosti chirurgického hedvábí a jiných chirurgických zařízení, vyrobených z nových polymerů podle vynálezu. V těchto příkladech jsou uvedeny hodnoty různých parametrů, jako je pevnosX v tahu a absorpční charakteristika apod. Měěení hodnot těchto parametrů se provádí takto:

Získáni údajů o vstřebáteloosti

Za aseptických podmínek se vzorky hedvábí o délce 2 cm ^ρ^ηΟ^ί do levého a pravého hýž3^ového svalu samičky ^k^;^ys^y Long-Evacs. Tyto vzorty se vž^dy dvěma krysám pro každý zkoumaný časový úsek. Se zkušebními zvířaty se při těchto zkouškách zachází v souladu s úředními předpisy. Krysy se pak usmrtí v daný okamžik udušením pomooí kysličníku uhičitého, načež se jejich hýžáové svaly vyjmou a fixují v piufrované formaai. Podle standardních histologických postupů se připraví obarvené (H a E) řezy svalové tkáně a implantovaného hedvábí pro mikroskopické pozorování. Použitím okulárového mikrometru se určí přibližný průřez hedvábí z obou míst. Průřezová plocha po 5 dnech implantace se pouuije jako referenční hodnota pro určení průřezové plochy (v %, ibývvtící po dalších časových intervalech.

Odezva tkání na implantované hedváb! se stanoví níže popsanou metodou. Pro zjištění odezvy na implantované hedvábí se pouužje mmtody, vzniklé upravením metody popsané Sewwllem, Wlandem a Craverem (Surg., Gyoecl. and Obstte., 100. str. 493-494, 1955). Při této metodě se přiřadí šířce zóny, v níž dochází k rea^c^c., kterážto šířka se měří podél poloměru od středu průřezu hedvábí, určitý stupeň:

šířka zóny	stupeň
0 až 25 gm	0,5
25 až 50 ' gm	1,0
50 až 200 gm	2,0
200 až ' 400 - gm	3,0
400 až 600 gm	4,0

Buněčná odezva se hodnotí měřítkem 0 až 4 na základě vzrůstající koncentrace buněk v zónách, v nichž dochází k reakci. Stupeň 0,5 je přiřčen tam, kde pouze někotik málo buněk.je Široce'rozptýlené v reakční zóně, zatímco stupeň 4 je přiřčen' tam, kde dochází k vysoké OonccnOraci buněk.

ИЧ určování míry reakce se reakční zóoě a zánětllým buňkám přiřadí činitelé závažoosti takto:

cheaakktei s tika činitel závažnosti šířka zóoy 5 celková hustota buněk 3 oeetrofily 6 olbří buňky 2 lJm^,ocyty/pkazmflé buňky 1 maloOfágy 1 eoBinofágy 1 fibrtplktty/fibrocyty 1

Míra reakce na vzorek se vypočte takto:

parametr stupeň x činitel závažnou! - míra reakce zóna hustota buněk 2 malkOfágy2 obří buňky1

Г1Ьг<]Ф1мГу2

Míru reakce lze dále zařadit do určitých Oategoorí s tímto rozmezím: 0 - žádná, 1 - 8 minimálnO, 9-24 elabá, 25 - 40 mírná, 41 - 56 výrazná, nad 56 velmi značná.

Tažnost a modul pružno^i se stanoví standardními zkušebními metodami 1о^гоо používanými v průmslu.

Zachování mezi pevnosti:

Mez pevnosti vzorku se stanoví implantací dvou pruhů vzorku pod hřbetní kůži každé z dvanácti krys Long-Evans. Tím se implantuje 24 pruhů každého vzorku pro celkem tři časové úseky implantace, osm příkladů každého vzorku na každý časový úsek implantace. Časové úseky ponechání vzorku in vivo jsou 7, 14 a 21 dní. Hodnota poměru průměrné (z osmi stanovení) hodnoty meze pevnosti (určené pomocí přístroje Instron na měření pevnosti v tahu podle standardního zkušebního postupu) při každém z uvedených Časových úseků к průměrné (z osmi ; stanovení) hodnotě meze pevnosti, získané na vzorku před implantací, představuje mez pevnosti pro příslušný časový úsek.

Většinu polymerů zde popsaných je možno snadno vytlačovat kapilárním rheometrem Instro nebo šnekovým vytlačovacím strojem při teplotě zpravidla převyšující teplotu tání polymeru o 10° až 70 *C. Vzniklý extrudát je možno dloužit v jednom nebo dvou stupních použitím sady horkých válců nebo glycerinové lázně nebo kombinací obou těchto prostředků. Poměr dloužení může být v rozmezí od asi 300 do 900 %. Některé z polymerů podle vynálezu skýtají orientovaná vlákna, vyznačující se výjimečnými pevnostními vlastnostmi. Typické provaze© o tloušťce 0,20 až 0,25 mm z těchto materiálů mohou mít pevnosti v tahu v rozmezí 275,6 až 826,8 MPa a přímé pevnosti v tahu v rozmezí 344,5 až 1 171,3 MPa a moduly pružnosti v tahu vyšší než 6 890 MPa. Podle složení polymeru je tažnost (prodloužení při přetržení) v rozmezí od asi 3 do 30 %. Údaje o vstřebatelnosti in vitro a in vivo typických polymerů podle vynálezu naznačují tendenci polymerů, mají být vstřebány při použití jako chirurgické pomůcky po uplynutí 90 dnů až déle než 1 rok. Polymery podle vynálezu se dají snadno vytlačovat jako pevná vlákna použitelná při výrobě vstřebatelných monoflíních chirurgických šicích nití. Polymeru vyrobeného způsobem podle vynálezu je možno použít pro výrobu chirurgických šicích nití o extrémně malém průměru, jako jsou například šicí nitě používané při operacích oka. Monofilní vlákna je možno stabilizovat při teplotě v rozmezí 60 až 130 °C po dobu 2 až 20 hodin pro zlepšení jejich pevnostních vlastností a konvenční stability, přičemž podmínky závisí na tom kterém polymeru a lze je pokusně stanovit.

Příklad 22

Polymer, vyrobený jak popsáno v příkladu 13, se zvlákní z taveniny v rheometru Instron při teplotě 245 °C za použití trysky 1 mm o poměru délky к šířce 24 : 1 a o smykové rychlosti 213 a¹. Extrudát se vede ledovou vodou a následně se dlouží v glycerinové dloužící lázni ve dvou stupních. První stupeň je dloužen 5x při teplotě 49 °C, nqčež následuje dloužení 1,5x při teplotě 92 °C. Logaritmické viskozitní číslo extrudátu je 152 ml/g, měřeno při teplotě 25 °C při koncentraci 1 g/1 v hexafluorisopropylalkoholu. Podle zjištění jsou vlákna z 33 % krystalická a po stabilizaci v napjatém stavu při teplotě 112 °C po dobu 9 hodin jsou krystalická z 36 %· Výsledné vlákno má průměr 0,179 mm. Vlastnosti vláken jsou uvedeny v následující tabulce:

	dloužení 5x	dloužení 5x následované dloužením 1 ,5x	dloužené vlákno po stabilizaci
pevnost v tahu (MPa)	831,62	1185,1	1198,9
pevnost v tahu v uzlu (MPa)	505,73	716,56	806,13
tažnost (%)	53	12	11
modul pružnosti v tahu (MPa)	5305,3	11781,9	16673,8

Příklad 23

Polymery vyrobené, jak popsáno v příkladu 13, se vytlačují vytlačovacím strojem se zvlák· novací tryskou o šestnácti otvorech o průměru 0,3 mm za použití zvláknovacího maziva, čímž se vyrobí 6 400 m příze s denier 56,8 g (denier jednoho vlákna = 3,55 g). Podmínky při vytlačování jsou tyto:

teplota taveniny v bloku	: -500	°c
teplota taveniny ve zvlákňovací trysce	: -510	°c
teplota vzduchu v komíně	: -520	°c
prosazení	: -485	g/h

Provede se orientace při poměru dloužení 5x, přičemž teplota podávacího válce je 155 °C a teplota stabilizačního válce je 195 °C.

Z příze se vyrobí spletený kabel, sestávající ze tří základních nití, z nichž každá je tvořena 16 elementárními vlákny, a z 16 nosmých nití, z nichž každá je tvořena 16 elementárními vlákny.

Spletený kabel se za horka napíná a stabilizuje v napjatém stavu. Denier kabelu je 1 072 g a jeho průměr je 0,343 mm. Kabel má tažnost (prodloužení při přetržení) 23 %, přímou pevnost v tahu 734,9 MPa a pevnost v tahu v uzlu 462,59 MPa. Pro použití jako kontrola se stejným způsobem vytlačí vzorek kyseliny polyglykolové, vyrobí se kabel a následně se podrobí obdobnému zpracování. Kabely se rozřeží na vhodné délky, vloží do oddělených papírových složek a větracími otvory opatřených obalů z teplem svařitelných folií. Pak se kabely sterilizují ozářením gama-paprsXy za standardních podmínek používaných v průmyslu. Určí se fysikální vlastnosti obou typů kabelu a výsledky těchto zkoušek jsou sestaveny v níže uvedené tabulce:

	polymer podle vynálezu před ozářením (př. 13)	polymer podle vynálezu po ozáření dávkou 2,89 Mradu (Př. 13)	kyselina polyglykolová před ozářením	kyselina polyglykolová po ozáření dávkou 2,76 Mradů
průměr (mm)	0,345	0,340	0,358	0,36
přímá pevnost v tahu (MPa)	729,6	689,4	901 ,0	780,4
pevnost v tahu v uzlu (MPa)	448,1	421 ,9	510,16	411,57
tažnost (%)	24	22	19	16

Stanoví se charakteristické údaje o vstřebání kabelu podle vynálezu a kontrolního kabelu z kyseliny polyglykolové. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Zbývající průřezová plocha (%)

	počet dní po implantaci
5	70	91	119	182
kabel podle vynálezu, ozářený dávkou 2,89 Mradu (př« 15)	100	92	49	1	0
kabel z kyseliny polyglykolové , ozářený dávkou 2,76 Mradu	100	59,5	19,5	3	0

Vzorky kabelů podle vynálezu vyvolají odezvu tkáně v míře, spadající v uvedené stupnici do “slabého (9-24) rozmezí, přičemž je několik nulových hodnot u časových úseků 91 a 119 dní.

Jak pro kabel podle vynálezu (příklad 13), tak pro kontrolní kabel vyrobený z kyseliny polyglykolové se určí průměrné hodnoty meze pevnosti po 7 nepřetržitých implantacích v krysách. Výsledky těchto zkoušek jsou sestaveny v níže uvedené tabulce:

počet dní

7 14 21

kabel podle vynálezu
neozářený (př. 15) kg %	4,318 100	5,280 122	4,522 105	4,190 97
kabel podle vynálezu ozářený dávkou 2,85 Mradu (př. 15) kg %	4,281 100	4,826 113	3,745 88	3,069 72
kabel podle vynálezu ozářený dávkou 5 Mradů (př. 15) kg %	3,895 100	4,286 110	3,578 92	2,138 55
kyselina polyglykolová neozářená kg %	6,088 100	6,837 112	4,495 74	3,110 51
kabel z kyseliny polyglykolové, ozářený dávkou 2,75 Mradů kg %	5,793 100	5,021 87	2,229 38	0,00 0
kabel z kyseliny polyglykolové, ozářený dávkou 5,33 Mradů kg %	5,861 100	4,404 75	0,926 16	0,00 0

Typické vláknotvoreé polymery podle vynálezu je možno snadno zvlátairt použitím šněkového vytltčsvtcíhs tersje se zvláoňovací tryskou s mnoha otvory při teplotách zpravidla přesahuuíc.ích t-aplo^ ^vení pol^eru o asi ¹⁰ °C a^{ž 70} °C. ^pooocí zvlá^ovacího ooaiv^a je možno extrudát dloužit k získání orюhosláOenné příze s požadovaným denier ooneSflního vlákna v rozmezí 1 až 5. Z mnehovláOkneé příze je možno vyrobit kabel, který se za horka natahuje a pere, čímž se získají žádoucí velikosti chirurgických šicích nití ve velikostech v rozmezí 2 až 8,0. Pro další zlepšení pevnostních vlastností a rozměrové stálosti chirurgických ši.cíc^h ni^LÍ je možno s^ea^bilizsva^{e p}ři v rozmezí ⁶⁰ a^{ž 1}5⁰ °^C po dobu 2 a^{ž 20} hodin.

Typické lissvaeeleé polymery podle vynálezu je možno snadno tvarovat l^ioť^^třOkm nebo t-vářet tlakem ^přl ^p.ot.ách z^pr'avidla p^sahuuí^ch tapotu tavení pol^yoeru o ^{10 0 70} °C:

Vstřebatelné chirurgické šicí nitě a jiné vstřebatelné výrobky z polymerů obsah^ících fkeslke-blз-sxy'tckeátsvé jednotky jakožto integrální část řetězce je možno sterilizovat dávίΛ kou přibližně 2,5 Mradu garnoazáření za posιSStí isotopu kobaltu uco jakožto zdroje záření. Dochází k oinioOání ztrátě fysi-kálních vlateeosSí, jak lze zjistit z porovnání logaritmického vltOsij,teíhs čísla, pevnesti v tahu a pevnnoti in vivo s obdobnými vlastnostmi kontrolních m^at^i^l.á:lů nevystavených ozáření gama-paprsky z isotopu Oobaatu. Toto neočekávané zachování fstiOál·eích vlastností u nových polymerů podle vynálezu je výraznou výhodou v porovnání s komorčně dostupnými synthet^i^í^lý^oi vstřebatelnými chirurgickými šicími nitěmi, u nichž po seerllZsováeí zářením o vysoké energii dochází k výraznému zhoršení fysi-kálních vlaseeostí.

Polymery vyrobené způsobem podle vynálezu lze snadno barvit buá přidáním barviva během polyoerace nebo při vytlačování ttveeiey, přičemž se · používá obvyklých disperzních barviv, ja^ko je ^př^^d v^iole^{t č}. ² a zel^ ^č. 6 firoy D&C. RozpPLst]eos^e ^chto ^barviv v ^čátee^če^s arom^atických polymerech a s ní spojené přijímání · barviv dovooují pouužtí disperzních barviv v různých k^i^c^ť^r^t^t^í^cJích, čímž se dosáhne požadované leekeiies zbarvení u různě tvarovaných předmětů. ·

Na kabelové chirurgické šicí nitě, vyrobené z polymerů podle vynálezu je možno nanést vhodné povlaky pro zlepšení ooarpuSoovaeenesti s nimi a pro zlepšení stažiekleosti_/ jakož i pro snížení poškození tkáně po šití, pro zlepšení eerozvaaattlnosti uzlu a udržení co nejoonní vzIí-ívos!! kabelu a pravdёpodoObesSi infekce. Povlaky mohou být vytvořeny ze vstřebatelných, nízk^1^(^;jlících tlOs!eesxtlátsvých кspslymкrů o nízkém polyme^ním stupni a mohou se nanášet vhodnými způsoby. Na kabel chirurgických šicích nití je též možno nanést vhodným způsobem vícevrstvý povlak vyrobený ze ttktráes vápenatého a 65/35 polyCLC-^aOtid-Oo-ilsOollds).

I když mnohé z předchozích příkladů se týkají přípravy chirurgických šicích nití a oonofilního hedvább, je možno některých z nových polymerů vyrobených způsobem podle vynálezu též pouužt pro výrobu jiných konstrukcí chirurgických šicích nití, oaaících jak jednovlátaiitou, tak mneOovVákneeou Ооп-a lze jich též pouuž-t pro výrobu chirurgických tkanin a/nebo svařovaných umOlých pomůcek, jako jsou žilní a tepenné rouby. Kromě toho je možno těchto nových oaaekiálC pouuit k výrobě různých tvarovaných předoOtů, jako jsou ortopedické čepy, šrouby, destij^ a svorky, spony, příchytky, háčky a stiskací závěry, různé kostní náhražky, jako jsou protézy, dále jeHy, nitroděložní nástroje, různé Oappiáry, jako jsou močovodné trubice atd·, různé žilní ioppeannáty, spojky nebo opěry, oeeZobbatlsvé destičky apod.

I když byl vynález v předchozím podrobně popsán, je přesto zřejmé, že je možno k uvedenému popisu připoSie různé obměny a ooodfikace, aniž by tío byl etrsáke·sm^l a rozsah vynálezu, tak jak je definován v přiložené definLci předmětu vynálezu. ·

Claims (20)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby vstřebatelného, zářením sterilizovatelného, normálně tuhého polymeru sestávajícího z jednotek obecného vzorce I

   O RR O

   II I ι 11/ _^O-G - O-C- C - O - Ph-O - C-C -U),

   - II

   RR ve kterém

   G znamená zbytek dvojmocného alkoholu bez hydroxylových skupin, majícího 2 až 16 atomů uhlíku,

   Ph znamená fenylenový zbytek vázaný v poloze 1,2-, 1,3- nebo 1,4- a každý ze symbolů R zněměná vodík nebo methylovou skupinu, vyznačující se tím, že se felylelbis-oχyacetát obecného vzorce II

   O R RO

   II I ιII

   R-O~C-C~O-Ph-O-C-C-O-R'

   II (II), ve kterém

   R a Ph mají výše uvedený význam a každý ze symbolů R znamená nezávisle na druhém symbolu R* methylovou, ethylovou nebo fenylovou skupinu, nechá reagovat s dvojmocným alkoholem o 2 až 16 atomech uhlíku v přítomnosti katalyzátoru za teploty 120 až 240.°C v inertní atmosféře za vzniku polymeru o nízké mooekulové hmotnost, načež se zvýšením teploty na teplotu 160 až 240 °C za současného snížení tlaku na hodnotu nižší než 667 Pa vyrobí polymer o vyšší mooekulové hmoSnosSi, mající logaritmické viskozitní číslo alespoň 10 ml/g, měřené při teplotě 25 °C při Conoce0r8ci 1 g/litr v hexaflusrlsoprspylalCohslu.
2. 2. Způsob podle bodu 1 , vyžnouй±с± se tím, že se dimeehylienylen-bbs-sxyacctát nechá reagovat s alifaiicýým diolem o 2 až 16 atomech uhlíku.
3. 3. Způsob podle bodu 1 k výrobě vstřebatelného, zářením steril·isoisteloléhs, normálně tuhého polymeru sestávajícího z jednotek obecného vzorce Ic

   C

   - O-CH₂-CH₂-o-c-ch₂-o o

   II c (ic), « ve kterém * y znamená číslo, jehož průměrná hodnota udává stupeň polymerace vyzneauujcí se tím, že se dime^l^h^yi^^,^¹^2^y^'^^,^“bi.s-^oxya^<etát nechá reagovat s ethylenglykolem v рШимИ katalyzátoru při ^tep^Lo^{tě 120} a^{ž 220} °C v atmo^^ dusíku z^a ^niku pdy^u o nízké molekulové hmotnost, načež se tento reakční produkt zahřívá na teplotu 160 až 240 °C, přičemž se současně sníží tlak na méně než 66(6,6 Pa, za vzniku polymeru o vyšší ooOekullvé hmotnost, oavícího logaritmické visko žitní číslo alespoň 30 m/g, měřené při teplotě 25 °C při koncentraci 1 g/litr v hexaflšorisoprlpylvlklholš.
4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznaačujcí se tím, že se moekulová hmoonost vzniklého polymeru - zvýší daaší polymeraci v tuhém stavu mletého polymeru při teplotě pod teplotou tání poΙ^βτ^ nikoliv však nižší ne^{ž 80} °C.
5. 5. Způsob podle bodu 3, vyznaačujci se tím, že se jako katalyzátoru pouuije xidu nebo oktoátu c^atého.
6. 6. Způsob podle bodu 1 k výrobě vstřebatelného, zářením sterilnlovatβlnéhl, normálně tuhého kopolymerů sestávajícího z jednotek obecného vzorce III ve kterém

   G znamená zbytek dvojmocného alkoholu po odstranění hydro^/lových skupin, oavícíhl

   2 - až i6 atomů uhlíku,

   Ph znamená fenylenový zbytek vázaný v poloze 1,2-, 1,3- nebo 1,4-,

   R znamená vodík nebo oetlhУLovlu skupinu,

   R*' - znamená vodík nebo m^e^Jh^^Lovou skupinu, £ a b ‘ znamenal čísla, jejichž průměrné hodnoty představují poměrná oooožsví obou jednotek uvedených v závorkách v kopolymeru, a y znamená číslo, jehož průměrná hodnota udává stupeň polyurace, majcí za následek “ vznik tuhého polymeru, (II), vyznaačujcí se tím, že se nechá reagovat směs fenylen-bis-oxyvcetátš obecného vzorce II ° R RO ll I I II

   R'_O-C-C~O-Ph-O-C-C-O-R

   ÁR ve kterém

   R a Ph ooVí výše uvedený význam a každý ze symbolů R” znamená nezávisle na druhém symbolu R' oo tulovou, ethylovou nebo fenylovou skupinu, s glykolddm a dvojmocným alkoholem se '2 až 16 atomy uhlíku v přítomnost katalyzátoru za te^ploty 120 a^{ž 240} °^C v ^ertní atMo^e к získání tuMho ^tymen^ oav^jcíhl ké vtskozi-tní ^číslo alespm 3° ml/^ měřené při teptat^ 25 °C při tooncentraci ¹ g/l^r v heχ^η^τί s^ropy^l^^^.
7. 7. Způsob podle bodů 1 a 6 к výrobě vstřebatelného, zářením sterilizovatelného, normálně tuhého, v podstatě nepravidelného kopolymeru sestávajícího z jednotek obecného vzorce lila o

   (lila)

   --(C-CH₂-0

   J O O

   O-CH₂-C-O-(CH₂)n-O)a rf-CH₂-O)_b— ve kterém

   У n znamená 2 až 6, benzenový kruh je substituován v poloze 1,2-, 1,3- nebo 1,4-, £ a b znamenají čísla mající takové průměrné hodnoty, že jednotky o krátkém řetězci, představované symbolem b, zahrnujíc méně než 20 % z hmotnosti polymeru, a у znamená číslo, jehož průměrná hodnota udává stupeň polymerace, vyznačující se tím, že se nechá reagovat směs dimethylfenylen-bis-oxyacetátu, glykolidu a alkylenglykolu se 2 až 6 atomy uhlíku v přítomnosti katalyzátoru při teplotě 120 až 240 °C 'v atmosféře dusíku к získání tuhého polymeru, majícího logaritmické viskozitní Číslo 30 ml/g, měřené při teplotě 25 °C při koncentraci 1 g/litr v hexafluorisopropylalkoholu.
8. 8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se směs dále zahřívá na teplotu 160 až 240 °C za sníženého tlaku nižšího než 666,6 Pa*
9. 9. Způsob podle bodů 7 nebo 8, vyznačující se tím, že jako katalyzátoru se použije dibutylcínoxidu nebo oktoátu cínatého.
10. 10. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se použije para-isomeru dimethylfenylen-bis-oxyacetátu.
11. 11. Způsob podle bodu 1 к výrobě vstřebatelného, zářením sterilizovatelného, normálně tuhého kopolymeru sestávajícího z jednotek obecného vzorce III, kde G, Ph, R, R’, £, a у mají význam uvedený v bodu 6, vyznačující se tím, že se nechá polymer, sestávající z jednotek obecného vzorce I, kde G, Ph a R mají význam uvederý v bodu 1, reagovat 8 glykolidem nebo se směsí glykolidu s laktidem za teploty 120 až 240 °C к získání tuhého polymeru majícího logaritmické viskozitní číslo alespoň 30 ml/g, měřené při teplotě 25 °C při koncentraci 1 g/litr v hexafluorisopropylalkoholu.
12. 12. Způsob podle bodů 1 a 11 к výrobě vstřebatelného, zářením sterilizovatelného, normálně tuhého kopolymeru sestávajícího z jednotek obecného vzorce Illb (Illb), ve kterém

    O ir O-XH₂-C)₆ —

    Jy

    R znamená vodík nebo methylovou skupinu, benzenový kruh je substituován v poloze 1,3- nebo 1,4-, znamená 2 až 6,

    Ů a , znamenaí čísla, jejichi průměrné hodnoty jsou takové, ie opakované jednotky, představované symbolem a zahrnuj více nei 60 % hmtnotti polymeru, a y znamená číslo, jehoš průměrná hodnota udává stupeň po^miemc®, vyznaauujcí se tím, ie se ft0l1tc-bit-oxljcetát obecného vzorce ve kterém

    R' znamená oe tulovou, ethylovou nebo f^lovou skupinu a benzenový kruh je substituován v poloze 1,3 nebo 1,4-, nechá reagovat s alkylenglykoleo o 2 ai 6 atomech uhlíku v přítomnost katalyzátoru při teplotě 120 ai 220 °C v inertní atmooféře, reakce se nechá dále polkračovat při teplotě 160 ai 240 °C za sníženého tlaku dišího nei 666,7 Pa, nač^ se přidá glykolid nebo směs glykolidu s laktddeo a reakce se ' nechá pokračovat při teplotě 140 ai 240 °C k získání tuhého polymeru, mající^ ho logaritmické visko svitní Číslo alespoň 30 ol/g, měřené při teplotě 25 °C při 1 g/litr v hexaflutrLstprtpylalkoholu.
13. 13· Způsob podle bodu 12, vyznaaiuící se tím, ie jako katalyzátoru se pouuije dibutylcínoxidu nebo oktoátu c^atého.
14. 14. Způsob podle bodu 12, vyznaačujci se tím, ie jako itoylto~Ыt-txyacttátu se pouuije diootthУiβJOrt-en“bit-txyacttánu.
15. 15· Způsob podle bodu 12, vyznačí čuící se tím, ie se reakce nechá dále pokračovat při teplotě vyáěí nei 225 °C k získání tuhého polymeru, oíaícího logaritmické visko žitní číslo alespoň 60 ol/g, měřené při teplotě 25 °C při koncentraci. 1 g/litr v hθxafluoristpropylalktholu. .
16. 16. Způsob podle bodu 1 k výrobě vstřebatelného, zářenío tntrilZtovjtelnéht, normálně tuhého ^polymeru sestávajícího z jednotek obecného vzorce ° o oo

    4C-CH₂-O —Zq\-O-CHj-C-O-Ar-Oia -tC-lC^C-O-R-O^ ve kterém

    Ar znamená feoylentvtu skupinu vázanou v poloze 1,3- nebo 1,4-, n má průměrnou hodnotu 4 ai . 10,

    2 a b znamenaí taková čísla, ie tpaaftUící se jednotky, ··představované symbolem £ tvoří 1 .ai · 50 % hmtnnt.ti kopolymerů, a y znamená číslo, jehož průměrná hodnota udává suipeň polymerace, mající za náseddek ~ vznik tihlého polymeru o oogar.iOmckkOm vikkoztnnío čísle. alsspon 30 · ol/g, měřenOu!

    při teplotě 25 . °C p^i koncentraci 1 g/litr v hexmiIutrlsoprtpyljIktholu, vyznaačuící se · tím, ie se ienyleo-bLt-oχljcetát obecného vzorce

    O--CH₂-COOR' och₂-coor ve kterém ' ‘

    R' znamená methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a benzenový kruh jt substituován v - poloze 1,2-, 1,3- nebo 1,4-,

    A , nechá reagovat s alifatickou dikystlinou o 6 až 12 atomech uhlíku nebo- st soOsí této -kyss- - liny s diacetáteo hydrochinonu nebo diacetáteo iL80iiioolt v přítomniti katalyzátoru při í t^splotě 20⁰ a^{ž 280} °^{C k} zHs^ní polymeru oojícibo ^^ritoi^é vi-stozitní čís^lo al^^n 30 ol/^ měřená ^při tt^plo^tě 25 °C ^pri кэпеen^jreci - ¹ g/Htr v ^hexa^fltoiⁱto^pio^pylal¹oholu.
17. 17. Způsob podle bodu 16, vyznačujeí st tío, že jako fLoylLo-bis-oχyaiLnánt se použiji dioeLhyyferny-en-bis-oxyacttátu. '
18. 18. Způsob podle bodů 16 a 17, vyznaač jcí se tío, že ss pouuijt fLoyLLO-bis-oxyaiLnátt, u něhož jt benzenový kruh substituován v poloze 1,4-.
19. 19. Způsob podle bodu 16, vyznačuje1 st tío, že jako katalyzátoru st použije kyseliny stbaková.
20. 20. Způsob podle bodu 16, vyznal jcí se tío, že jako katalyzátoru st poutijt dibutylcínoxidu nebo oktoátu cínetého.