CS235429B1 - Způsob výroby 5-/2-(N.N-Dimethylamino)ethoxy/7-oxo-7H-benzo/c/fluorenhydrochloridu - Google Patents

Abstract

Vynélez se týká zjednodušeného postupu výroby cytostatika Benflurón, chemicky 5-/2-(Ν,Ν-dimethylemino)-ethoxy/-7-oxo-7Hbenzo/c/fluoren hydrochloridu, spočívajícím v alkylaci 5-hydroxy-7-oxo-7ft-benzo/c/fluorenu působením 2-(N,N-dimethylamino)-ethylchloridu v prostředí směsi acetonu s inertními rozpouštědly typu toluenu nebo nízkovroucích chlorovaných alifatických uhlovodíků, za katalýzy bezvodým uhličitanem draselným. Reakční směs po zpracování a odstranění anorganických podílů se bez izolace intermediární base produktu převede na hydrochlorid působením ethanolického roztoku chlorovodíku.

Description

Vynález se týká způsobu výroby 5-/2-(N,N-dimethylamino)ethoxy/7-oxo-7H-benzo/e/fluorenhydrochloridu vzorce 1

Látka vzorce I je původní československé cytostatikum, pracovního označení Benfluron, vyznačující se Širokým spektrem protinádorová rtftíYity u experimentálních nádorových systémů in vivo, jehož mechanismus účinku, vyplývající z hodnocení in vitro, spočívá v inhibici proteosyntézy a syntézy nukleových kyselin v nádorových buňkách. Bližgí podrobnosti o farmakologické aktivitě, toxicitě, imunoaupresivní aktivitě a mechanismu účinku lze nalézt v československém autorském osvědčení č. 212669 a zahraničních patentových spisech: belgický p. č. 887327, Španělský p. č. 499696, rakouský p. č. 368127, argentinský p. č.

227171 a anglický p.č. 2068374. V současné době probíhá hodnocení Benfluronu v rámci 1. fáze klinického zkouSení na pracovištích v CSSR.

Dosavadní způsob výroby látky vzorce 1 je popsán v popise vynálezu^detailně k autorskému osvSdčení č. 212669 a spočíval v kondenzaci alkalického fenolátu tetracyklického aromatického seskupení benzo/c/fluorenu, vytvořeného z přísluSného hydroxyderivátu působením silných alkálií typu alkalických hydroxidů nebo alkoxidů, s 2-(N,N-dimethylamino)ethylchloridem, bu3 v bezvodém nebo dvoufázovém prostředí tvořeném heterogenní smSsí aromatického uhlovodíku a vody. Provedení kondenzací vSak má některé nevýhody, které brání jejich převodu do technologického mSřítka; */ dvoufázový postup poskytuje nlžSí výtěžky než postup prováděný v bezvodém prostředí v důsledku citlivosti 2-(N,N-dimethylemino)ethylchloridu k reakčním podmínkám, což vede ke vzniku blíže neidentifikovaných látek, jejichž odstranění zvyšuje pracnost výroby a snižuje kvalitu konečného produktu, b/ postup prováděný v bezvodém prostředí sice vede k dobrým výtěžkům, avšak jeho nevýhodou je značná složitost spočívající v přípravě alkalického fenolátu, nutnost přípravy methylátu sodného v prostředí chlorbenzenu, průběh kondenzační reakce při vysokých teplotách, a tím i energetická náročnost procesu <130 až 140 °C), práce a chlorbenzenem zhorSující pracovní prostředí a problémy s regenerací vysokovroucího rozpouštědla. Provedení reakce je i náročné ž hlediska řady pomocných operací, jako je příprava methylétu sodného v prostředí chlorbenzenu, příprava fenolátu, odstranění methanolu z reakční směsi, příprava base druhé reakční komponenty, provedení reakce a zpracování reakční směsi, což zvyšuje nároky i na obsluhu.

V zaměření na zjednodušení kondenzační reakce při zachování požadované kvality konečného produktu, danou podnikovou normou, snížení pracnosti a počtu mezioperací,, snížení energetické náročnosti a zvýSenl bezpečnosti práce a dosažení ekonomizace procesu, autoři vynálezu nyní nalezli, že postup kondenzace lze provést za mírných reakčních podmínek, vyhovujícím výše uvedeným požadavkům, při zachová·! stejné výtěžnosti procesu.

Podle vynálezu se látka vzorce I připravuje tím způsobem, že se nechá reagovat látka vzorce II

(III), s 2-(Ν,Ν-dimethylamino)ethylchloridam vzorce 111

CH,

CH, ;n-ch₂ch₂ci použitým v množství 1,1 až 3 molekvivalentů, výhodně v množství 2,5 molekvivalentu, v prostředí tvořeném směsí acetonu s inertními rozpouštědly, výhodně s chlorovanými alifatickými uhlovodíky nebo toluenem, přičemž v použité směsi se poměr acetonu k inertnímu rozpouštědlu pohybuje v rozmezí od 1:0,2 do 1:3 v objemových jednotkách, za katalýzy bezvodého uhličitanu draselného, použitého v množství 1 až 3 molekvivalentů, při teplotách od 50 °C až do teploty varu reakční smšsi, načež se reakční produkt po separaci z reakční směsi, bez izolace intermediární base produktu, převede na hydrochlorid působením ethanoliekáho roztoku chlorovodíku.

Jako inertní rozpouštědla k tvoření směsi s acetonem lze použít níževroucí aromatické rozpouštědla jako benzen naho toluen, přičemž toluenu je dávána přednost z hygienických důvodů, nízkovroucí chlorovaná rozpouštědla jako dichlormethan, chloroform, dichlorethan; zvláště výhodné 3e jeví z hlediska průběhu reakce použití chloroformu.

Reakční směsi po provedení kondenzace se zpracovávají obvyklými způsoby pro reakce tohoto typu.; např. po odfiltrování anorganického podílu se organický podíl odpaří a rozpustí v chloroformu nebo se přímo vyextrahuje vodným roztokem alkalického hydroxidu (2 až 10%) a vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným odpaří se a převede se bez isolace na hydrochlorid působením ethanoliekáho roztoku chlorovodíku.

Látka vzorce II je látka známá a snadno připravitelná podle čs. autorských osvědčení č. 217732, 213011 a 204211.

Podrobnější údaje o přípravě látky I vyplynou z následujících příkladů provedení, které však rozsah vynálezu nikterak neomezují.

Přikladl

K roztoku 5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu (12,3 g, 50 mmol) v 500 ml acetonu se přidá bezvodý uhličitan draselný (17,2 g, 0,125 mol) a reakční směs se míchá 30 minut.

Poté se k reakční směsi najednou přilije roztok 2-(Ν,Ν-dimethylamino)ethylchloridu (13,5 g, 0,125 mol) ve 400 ml toluenu a reakční směs se zahřívá na 60 °C 4 h. Po ochlazení se odfiltruje anorganický podíl, organická vrstva se vyextrahuje 10% roztokem hydroxidu draselného, vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se, a po rozpuštění v ethanolu se okyselí ethanolickým roztokem chlorovodíku a vyloučený krystali sát se odsaje, promyje ethanolem a vysuší. Získá se 14,2 g látky (80,6 %) o teplotě tání 268 až 269 °C.

Příklad 2 * K roztoku 5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu(12,3 g, 50 mmol) v 250 ml acetonu se přidá bezvodý uhličitan draselný (17,2 g, 0,125 mol) a reakční amšs se refluxuje 30 minut. Poté se k reakční smšsi najednou přilije roztok 3-(Ν,Ν-dimethylamino)ethylchloridu * (13,5 g, 0,125 mol) v 250 ml chloroformu a reakční směs se zahřívá 3,5-h. Po proběhnuti reakce se reakční směs odfiltruje od anorganických podílů a odpaří se do sucha. Odparek ae rozpustí v chloroformu a zpracuje se postupem uvedeným v příkladu 1. Získá se 13,75 g (77,9 %) látky o teplotě tání 268 až 269 °C.

Claims (1)

1. Způsob výroby 5-/2-(N,N-dimethylsmino)ethoxy/-.7-oxo-7H-benzo/c/fluorenhydrochloridu vzore· X

   O

   U),

   -HCI vyznačující ·· tím, 2a sa nachů reagovat látka vzorce II i

   (II), a 2-(N,N-dimethylamino)ethylchloridem vzorce XXI

   CH,

   CH, /n-ch₂ch₂ci (III), použitým v množství 1,1 až 3 molakvivalentů, výhodně v množství 2,5 molekviValentů, v prostředí tvořeném směsí, acetonu s Inertními rozpouětédly, výhodně a chlorovanými allfatickými uhlovodíky nabo toluenem, přičemž v použité směsi se poměr acetonu k inertnímu rozpouštědlu pohybuje v rozmezí od 1:0,2 do 1:3 v objemových jednotkách, za katalýzy bezvodého uhličitanu draselného, použitého množství 1 až 3 molekvivalentů, při teplotách od 50 °C až do teploty varu reakční smSsi, načež se reakční produkt po separaci z reakční směsi přímo převede na hydrochlorid působením ethanOlického roztoku chlorovodíku.