CS235040B2

CS235040B2 - Method of 2-(l(5-(dimethylamini) -methyl-2-furanyl)-methyl (thi)ethamin production

Info

Publication number: CS235040B2
Application number: CS833564A
Authority: CS
Inventors: Alenka Hribar-Kikelj; Janko Zmitek; Jolanda Lah
Original assignee: Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date: 1982-11-22
Filing date: 1983-05-19
Publication date: 1985-04-16
Also published as: FI832245L; KR870000272B1; ES8500926A1; SU1187719A3; AT384217B; YU42818B; PL242064A1; KR840006637A; PT76759B; FI832245A7; HU194848B; CA1177491A; DD209829A5; YU260782A; FI832245A0; PT76759A; ES523236A0; ATA177683A

Description

Výsledný produkt je možno užít jako meziprodukt při výrobě ranitidinu, který se užívá jako léčivo při vředové chorobě.

roztokem bromovodíku v kyselině octové na odpovídající halogenid obecného vzorce III ' Lí ‘ ‘ (III) o ti

Vynález se týká nového způsobu výroby 2-{ [ (5-/dlmethylamino/methyl-2-f uranyl) methyl JthioJethanaminu obecného vzorce I

(I)

Tato látka je cenným meziproduktem, při syntéze N-{2- [ (/5- (dimethylamino) methyl-2-f uranyl/methyl j thio ] ethyl}-N‘-methyl-2nitro-l,l-ethendia.minu. Tato látka je známá pod mezinárodním názvem ranitidin a byla poprvé popsána v DOS 27 34 070 jako selektivní Ha-antagonista, což znamená, že způsobuje inhibicl sekrece žaludeční šťávy, způsobenou podrážděnými histaminovými Hz-receptory. Ranitidin tedy je s výhodou ve formě svého hydrochloridu cenným léčivem pro léčbu vředové choroby.

Ve svrchu uvedeném NSR patentovém spisu je také popsán způsob výroby meziproduktu, kterým je 2-[[ (5-/dimethylamino/methyl-2-f uranyl) methyl ] thio; ethamin tak, že se výchozí 5-(N,N-liiiiethylamino]methyl'2-hydroxymethylfuran vzorce X tCHJ₉HCH^n ™l^OH

- LX (X) reaguje cystaminhydrochloridem . [příklad A svrchu uvedeného spisu) v 54% výtěžku. Výchozí látka 5-[N,N-dimethylamino)methyl-2-hydroxymethylfuran je známá a je možno ji získat v dobrém výtěžku 70 o/₀ z 2-f uranmethanolu [furfurylalkohol) Mannichovou reakcí způsobem, který byl popsán v publikaci Gill a Ing. J. Chem. Soc. 4 728 až 4731 (1958).

Nevýhoda uvedeného, způsobu spočívá v použití cystamlnhydrochloridu, který je velmi drahý, také výtěžek této reakce je nízký. Mimoto trvá reakce velmi dlouho.

Vynález si klade za úkol navrhnout nový způsob výroby 2-{[ (5-/dimethylamino/methyl-2-furanyl)methyljthiojethaminu s dobrým výtěžkem bez použití drahého a nesnadno dostupného cystamlnhydrochloridu a tím podstatně ovlivnit hospodárnost výroby.

Tento úkol je způsobem podle vynálezu vyřešen tak, že se převádí 2-[[ (57dimethylamino/methyI-2-f uranyl) methyl ] thiojethanolu vzorce II

cw₂sch₂ch₂oh (II) působením SOClz v methylenchloridu nebo kde

Hal znamená atom chloru nebo bromu, a získaná sloučenina se podrobí aminaci působením amoniaku za vzniku 2-{[ (5-/dimethylamino/methyl-2-f uranyl) methyl ] thiojethanolaminu vzorce I í CHJ? N CH (l)

4·.··.«

Výchozí 2-{[ ^-/dimethylamino/methyl^-furE^nn^yjj^etliyljthiojethanol je možno získat známým způsobem z 5-(N,N dimethylamlno )methyl-2-hydroxymethylf uranu nebo 2-{ [ (2-f uranyl) methyl ] thiojethanolu.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

Příklad 1

2-![ )methyl ] thio|ethanchloridhydrochlorld

0,5 g (2,3 mmol) 2-{[ (57dimethylamlno/methyl-2-furanyl)methyl]thioJethanolu se rozpustí v 7 ml methylenchloridu. Roztok se za stálého míchání smísí při teplotě místnosti s 0,5 ml SOClz, který se přidává po kapkách v roztoku ve 3 ml methylenchloridu. Po půl hodině se reakční směs odpaří. Tímto způsobem se získá 0,42 g surového produktu.

Příklad 2

2-{[ (57Dimethylamino/methyl-2-furanyl )methyl ] thio}ethanamin

0,42 g surového 2-{[ (57dimethylamino/methyl-2-f uranyl) methyl jthiojethanchloridhydrochloridu, získaného v příkladu 1 se rozpustí ve 30 ml methanolu. Roztokem se nechá probublávat plynný amoniak 4 až 5 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří, olejovitý odparek se rozpustí v co nejmenším množství vody, roztok se neutralizuje uhličitanem sodným a extrahuje etherem. Etherové extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Tímto způsobem se získá 214 mg výsledné látky o teplotě tání 104 až 106 °C při tlaku 13 Pa. Výtěžek je 46 %, vztaženo na 2-{[ (5-/dimethylamino/methyl-2-furanyl ) methyl ] thiojethanol.

Příklad 3 —N/CH3/2), 7,2 a 6,3 (2t, —CF2—CH2-),

6,15 a 5,85 (2s, -CHz), 3,7 a 3,5 (d, H34), 1,0 (široký, OH) J hm = ' 3 Hz, J chz = = 7,5 Hz.

2-([:(57N,N-Dimethylamino/methyl-2-furanyl) methyl ] thiojethanchlorid

Roztok 2,15 g (10 mmolů) 2-([ (5-/N,N-dif methylamino/methy--2ff uranyl) methy 1 Jthio!ethanolu v 18 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti za stálého míchání po kap kách přidá k roztoku 2,18 ml (30 mmolů) thionylchloridu v 9 ml methylenchloridu. Reakční směs se ještě hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a zbývající červená olejovitá kapalina se převrství 25 ml methanolu nasyceného amoniakem, přidá se 100 mg aktivního uhlí, směs se nechá hodinu stát a pak se zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří, získaný surový produkt se smísí s ethylacetátem, roztok se zfiltruje a ethylacetát se odpaří. Tímto způsobem se ve výtěžku 79 % získá 1,84 g požadovaného výsledného produktu.

Rf = 0,58 při použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 5 : 1.

Hmotnostní spektrum: m/e = 233 (M+).

JH NMR-spektrum (CDCI3): τ = 7,75 (s, —N/CH3/2), 7,05 až 7,35 a 6,45 až 6,7 (2₍, —CH2—CH2), 6,6 a 6,25 (2s, —CH2—), 3,9 (s, H34) J CH2CH2— = 7,5 Hz.

Příklad 4

2-( [ (5-/Dimetihylamino/methyl-2-f uranyl )methyl jthiojethanchloridoxalát

Roztok 540 mg dihydrátu kyseliny oxalové ve 30 ml ethylacetátu se po kapkách přidá k roztoku 1 g 2-([ (5-/N,N-dimethylamino/methyl-2-f uranyl) methyl ] thiojethanchloridu v ethylacetátu. Vyloučený produkt se oddělí filtrací za odsávání. Tímto způsobem se získá 0,94 g odpovídajícího oxalátu o teplotě tání 87 až 91 °C.

!H NMR--pektrum (DMSO-de): τ = 7,35 (s,

Analýza C12H18CINOS:

vypočteno:

44,51 % C, 5,60 % H, 4,33 % N;

nalezeno:

45,41 Ю/o G, 5,30 % H, 4,76 % N.

Příklad 5

2-([ (5-/Diin/thylaImno/methyll2--uranyl) methyl ] thiojethanamin

640 mg (2,7 mmolů) 2-([ (5-/N,N-dimethylamIno/methyl-2-f uranyl) methyl ] thiojethanchloridu se převrství 50 ml vodného roztoku amoniaku a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Vodný roztok se pak extrahuje čtyřikrát 30 ml ethylacetátu. Extrakty se slijí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Ve výtěžku 75 % se tímto způsobem získá 440 mg výsledné látky, jejíž NMR-spektrum, spektrum v infračerveném světle a hmotnostní spektrum odpovídají předpokládané struktuře.

P říklad 6

2-( [(5-/N,N-IDm/thylamino/methyl-2-f uranyl ) methyl ] thiojethanamindioxalát

Roztok 518 mg kyseliny oxalové ve 26 ml ethylacetátu se po kapkách přidá k roztoku 440 mg (2,1 mmolů) 2-(((5-/N,N-dimethylamino/methyl-2-f uranyl) methyl ] thiojethanaminu v ethylacetátu. Vysrážený produkt se oddělí filtrací za odsávání. Tímto způsobem se ve výtěžku 85 % získá 690 mg odpovídajícího dioxalátu o teplotě tání 160 až 163 °C.

Analýza CÍ4H22N2O9S vypočteno:

42,53 Ό/_ο C, 5,61 % H, 7,08 % N; nalezeno:

42,55 % C, 5,76 % H, 7,24 % N.

Claims

předmEt vynálezu

1. Způsob výroby 2-{[(5-/dimethylamino/methyl-2-furanyl)methyl]thlo!ethanaminu vzorce I

CH_ÍSCH_ÍCH_ÍNH_Í kde

CH₂SCH₂CW₂-H^V (III) (I) vyznačující se tím, že se v 2j[ [S-Zdimethylamino/methyl-ž-f uranyl j methyl ] thiojethanolu vzoirce II !СК1^сн,^о^ум^^а1г^снг^т

Lí (II) halogenuje primární alkoholová hydroxyskupina za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

Hal znamená atom chloru nebo bromu, a získaná látka se aminuje za vzniku výsledné látky amoniakem.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se halogenace primární alkoholové hydroxyskupiny provádí působením SOCh v methylenchloridu při teplotě místnosti nebo roztokem bromovodíku v kyselině octové.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se aminace provádí amoniakem při teplotě varu pod zpětným chladičem.