CS233975B1 - Způsob výroby krystalograficky čisté A-formy enonu /38^,4^/1E/, 5^, 6ao</-4-£/4-/3- -chlorfenoxy/-3-oxo-l-butenyl/^hexahydro-5-/l,l*-bifenyl-4-karbonyl/oxy/-2H-cyklopenta |bj furan-2-onu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby krystalograficky čisté A-formy enonu /3β^4^1Ε/χ5 ,6spd/-4- i/-4-/3-chlorfenpxy/-3-oxo-l-butenyl/Jhexahvdro-5-/ 1,1- -bifeny1-4-karbony1/oxy/-2H-cyklopenta [bj furan-2-onu vzorce I. Surový enon vzorce I se po rozpuštění enonu vzorce I v chlorovaném rozpouštědle obsahujícím I 1 až 3 atomy uhlíku zbaví nečistot filí trací s adsorbentem, načež se rozpouštědJ la odpaří a k získanému produktu se po ’ indukční periodě 5 až 20 hodin, s výhodou 10 až 12 hodin při teplotě 15 až 35 °C přidá 0,5 až 4 dílů obj. alkoholu obsahujícího 1 až 4 atomy uhlíku a smgs se homogenizuje při teplotě 10 až 50 °C po dobu 1 až 5 hodin a nakonec po 2 až 3 hodinách stání při výše uvedené teplotě se vyloučené krystaly A-formy enonu vzorce I odsají, promyjí alkoholem a vysuší při teplotě místnosti. Enon vzorce I je klíčovým meziproduktem při výrobě prostaglandinů a jejich analogů.

Description

Vynález se týká způsobu výroby krystalograficky čisté A-formy /3© 0(,4/tf /XE/, 5 X ♦ 6a<x -4-//4“/5-chlorfenoxy/-3-oxo-l-butenyl^hexahydro-r5“/l, 1 *-bif enyl-4-karbonyl/oxy /-2H-cyklopenta (bjf uran-2-onu vzorce I, postupem, který je vhodný pro průmyslovou výrobu. A-forma enonu vzorce X je charakterisována t.t. 149 až 151 °C á infračerveným spektrem měřeným v chloroformu charakteristickými pásy 1 275, 1 678, 1 700 s, 1 720 a 1 785 cm“¹.

Enon vzorce I je významným meziproduktem při výrobě analogů prostaglandinu F2 alfa ^s modifikovaným alfa a omega řetězcem.

V současné době se prostaglandiny a jejich deriváty využívají jako léčiva v humánní i veterinární medicíně /viz např.: Advahces in Pharmacological Research and practice, prostanoids /Ed.

V* Kecskemeti/, Akadémia Kiado, Budapest 1980; Chem. Eng. News 1982, Aug. 16, str. 30j S.M. Roberts, F. Scheinann: New Synthetic Routes to Prostaglandins and Thromboxanes, Academie Press London 1982; J.S. Bindra, R. Bindra: prostaglandin Synthesis, Academie Press, New York, 1977/.

Autoři tohoto vynálezu prokázali, že enon vzorce I může krystalovat nejméně ve dvou různých polymorfních formách, z nihhž stálejší forma A má t.t. 149 až 151 °C /viz kQ č. 204 594, AO č. 223 403/.

Doposud se čistá A-forma enonu vzorce I získávala z technického produktu bud triturací etherem nebo krystalizaci ze směsi ether-dichlormethan. při tomto provedení bylo často nutné uvedené operace několikrát opakovat. Hlavní problém v provozních podmínkách bylo použití etheru jako rozpouštědla, a to jak z hygienického, tak hlavně z požárně-bezpečnostního hlediska je nevyhovující. Tento způsob isolace A-formy enonu vzorce I je z těchnologického i ekonomického hlediska nevýhodný.

233 97S

Na tyto známé postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu, který nevýhody znáních postupů odstraňuje. A-forma enonu vzorce I vzniká repřodukovatelnš při správném výběru rozpouštědla pro krystalizaci, kontrolované indukční periodě a řízenému míchání směsi během krystalizace·

Způsob podle vynálezu se provádí tak, že se surová reakční směs obsahující 50 až 70 %Jimot. enonu vzorce I připraveného podle způsobu popsaného v AO rČ04 597 rozpustí na 25 až 40% roztok ve vhodném chlorovaném rozpouštědle obsahujícím 1 až 3 atomy uhlíku^s výhodou dichlormethanu nebo 1,2-diehlorethanu, načež se roztok zbaví nečistot pomocí adsorbentu, s výhodou aktivního uhlí nebo silikagelu. Potom se rozpouštědla odpaří na vakuové rotační odparce /teplota lázně 40 až 70 ®C a tlaktf,3 až 5,2 kPa/ a k získanému produktu se po indukční periodě /teplota 15 až 35 °C/ 5 až 20 hodin_zs výhodou 10 až 12 hodin přidá 0,5 až 4 objemové díly alkoholu obsahujícího 1 až 4 atomy uhlíku a směs se homogenisuje /mícháním, třepáním nebo ultrazvukem/ při teplotě 10 až 50 °G_/s výhodou při 20 až 25 °C po dobu 1 až 5 hodin a nakonec se ponechá volné krystalizaci při výše uvedené teplotě. Krystalická A-forma laktonu vzorce I se odsaje, důkladně promyje výše uvedeným alkoholem a suší při teplotě místnosti.

Vhodná rozpouštědla ze skupiny nižších alkoholů obsahujících * 1 až 4 atomy uhlíku jsou methanol, ethanol a 2-propanol, přičemž ethanol je zvláště vhodný, protožě je relativně levný, snadno dostupný a likvidace odpadů nečiní žádné problémy. Další výhodou tohoto postupu je hygienická nezávadnost a bezpečnost práce z hlediska protipožární ochrany. Z těchto důvodů je zřejmá i ekonomická výhodnost tohoto nového způsobu výroby A-formy enonu vzorce I.

, Postup výroby A-formy enonu vzorce I v průmyslovém měřítku je ilustrován na několika příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným.způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

- 5 Příklad 1 ^{233 875}

K 16 g surového enonu I /podle vysokotlaké kapalinové chromatografie obsahuje 55 až 60 % produktu/ bylo rozpuštěn© ve 45 ml diehlormethanu a po zahřátí k varu přidáno 1,1 g aktivního uhlí a roztok zfiltrován. Po odpaření rozpouštědla na vakuové rotační odparce /tlak 1,8 kpa, teplota lázně 60 až 65 °C/ byl destilační zbytek ponechán 10 hodin při teplotě místnosti. Potom bylo přidáno 16 ml ethanolu bezvodého a směs intensivně míchána do vzniku krystalů /2 hodiny/ a nakonec ponechána 5 hodiny v klidu při teplotě 20 až 22 °C. Vyloučené krystaly byly odsáty, promyty 2x stejným objemem ethanolu a vysušeny v proudu teplého vzduchu.

Bylo získáno 7,1 g produktu, který podle vysokotlaké kapalinové chromatografie obsahoval 96,2 % A-formy enonu vzorce I s t.t.

148 až 151 °C, jehož IČ spektrum je shodné se standardem.

Příklad 2

Bylo postupováno jako v příkladu 1. Ze 184 S surového enonu I /obsahoval 56,8 % produktu podle analysy provedené pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie/, rozpuštěného v 56Ο ml 1,2-dichlorethanu, čištěného pomocí 12 g silikagelu, bylo ke krystalizaci použito 187 ml 2-propanolu a bylo získáno 92,5 g produktu, který obsahoval 95,8 % A-formy enonu vzorce I s t.t. 148 až 150 °C shodného IČ spektra se standardem.

Příklad 5

Bylo postupováno jako v příkladu 1. K 1 000 g surového enonu I /obsahoval 57,5 % produktu/ bylo přidáno 5 000 ml dichlorethanu a po rozpuštění 15 g karborafinu, filtrován©, rozpouštědla odpařena, k destilačnímu zbytku přidáno 1 500 ml ethanolu.

Bylo získáno 464 g produktu s obsahem 95,5 % Čisté formy enonu vzorce I s t.t. 148 až 150 °G.

Příklad 4

Bylo postupováno jako v příkladu 1. Ze 100 g enonu I /obsah 55,2 %/ bylo po homogenisaci v 10 ml methanolu isolováno 47,5 S produktu s obsahem 99,1 % čisté A-formy enonu vzorce I s t.t.

149 až 151 °C.

Claims (5)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   233 978

   1. Způsob výroby krystalograficky čisté A-formy enonu /3aqy /1E/, 5 ct, 6a « /-4- ^4-/3-ehlorfenoxy/-3-oxo-Í-butenyl/^hexahydro-5-/ 1,1*-bifenyl-4-karbonyl/oxy/-2H-oyklppentajbj furan-2-onu vzorce I z technického enonu vzorce I krystaližací ^organického rozpouštědla, vyznačující se tím, že se surový enon vzorce I po rozpuštění v chlorovaném rozpouštědle obsahujícím 1 až 3 atomy uhlíku zbaví nečistot filtrací s adsorbentem, načež se rozpouštědla odpaří a k získanému produktu se po indukční periodě 5 až 20 hodin, s výhodou 10 až 12 hodináři teplotě 15 až 35°C přidá 0,5 až 4 dílů obj. alkoholu obsahujícího 1 až 4 atomy uhlíku a směs se homogenizuje při teplotě 10 až 50°C po dobu 1 až 5 hodin a nakonec po 2 až 3 hodinách stání při výše uvedené teplotě se vyloučené krystaly A-formy enonu vzorce I odsají, promyjí výše uvedeným alkoholem a vysuší při teplotě místnosti.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačtím, že se jako chlorované rozpouštědlo použije rozpouštědlo obsahující 2 až 6 atomů chloru, s výhodou dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan.

   *
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačujfcí se tím, že se roztok enonu vzorce I v chlorovaném rozpouštědle použije v Aonaentraci 25 až 40 %.
4. 4. Způsob podle bodu 1, 2, vyznačující se tím, že se adscrbeatu použije aktivní ehxí, neutrální '•xid hlinitý nebo silikagel.
5. 5. Způsob podle bodu 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako alkohol použije methanol, ethanol nebo 2-propanol.