CS233436B1 - 2-brom-4-(2-chlorfenyl)-9-pipmrmzino-eH-thieno(3,2-f)-1,2.4-triazolo- (4,3-a)-1.4-diazepiny a jejich met||ftiwulfonáty - Google Patents

Abstract

Vynález spadá do oboru syntetických lá- nou methensulfonovou. Siv. Jeho předmětem jsou 2-brom-4-(2-chlorfenyl)-9-piperezino-6H-thieno(3,2-f)-1,2,4- -triazolo(4,3-a)-1,4-diazeplny obecného vzorce I, ve kterém R značí methoxy, ethozy, fenoxy, methylthio nebo fenylthloskuplnu a n značí 2 nebo 3, a jejich methaneulfonáty. Látky podle vynálezu mají neurotropní účinky, zejména sedatlvní, centrálně tlumívá a protlkřečová a přicházejí v úvahu pro terapii jako trankvilizáry u neurotikd, jako hypnotika u lidí trpících nespavostí a jako entikonvulzíva u epileptiků. K jejich přípravě lze použít zejména dvou metod, z nichž první spočívá v substituční reakci 2,9-dibrom-4- -(2-chlorfenyl)-6H-thieno(3> 2-f)-1,2,4-triazolo(4,3-a)-l,4-dlazeplnu s přísluěnýml N-monosubstltuovanýml plperezlny, u nichž N-8ubstltuent je (CH2)nH (Ran totéž jako ve vzorci I). Druhá metoda spočívá v álkyleci 2-brom-4-(2-chlorfenyl)-9-piperazino- -6H-thieno(3,2-f)-1,2,4-triazolo(4,3-a)- -1,4-diazepinu substituovanými elkylbromldy RCCHoínQr, kde R a n je opět totéž jako ve vzorci I. Získané báze vzorce I ae převádějí na methansulfonéty neutralizací kyseli

Description

Vynález ee týká nových 2-brom-4-(2-chlorfenyl)-9-piperazlno-6H-thieno(3,2-f)-1,2,4-triazolo(4,3-a)-1,4-diazepinů obecného vzorce I,

ve kterém R značí aethoxy, ethoxy, fenoxy, methylthio nebo fenylthioskupinu a n značí 2 nebo 3, a jejich methaneulfonátů.

Literatura (DOS 2 732 921; 2 732 943; Belg. 869 136) uvádí pro některé N-subztltuční deriváty 2-hrom-4-(2-chlorfenyl)-9-plpera»ino-6H-thieno( 3,2-f)-l,2,4-triesolo(4,3-e)-1,4-dlazeplnu význačné neurotropní účinky, zejména hypnotické, anxiolytické, protikřečové a sedatlvnl. Nyní bylo z ji Stěno, Se podobné účinky při velmi nízké toxicitě mají té'ž nové látky vzorce I podle tohoto vynálezu. Lze uvést vlastnosti alespoň několika s nich, jek byly zjiětěny ve fermekologlckých testech na zvířatech. VSechny uvádSné látky byly testovány ve formě methensulfonátů při orálním podání e uváděné dávky jsou přepočteny ne báze.

2-Brom-4-(2-chlorfenyl)-9-/4-(2-methoxyethyl)piperezino/-6H-thleno(3,2-f)-,,2,4-trlazo lo(4,3-a)-1,4-dlazepln vykazuje střední smrtnou dávku u myěí (LD^q) přibližně 300 mg/kg. Látka je vysoce účinná v testu protikřečového působení vůči elektroěoku tt myěí; její střední ochranná dávja je 0,22 mg/kg. Látke je dále Intenzivně dlakoordinečně účinná v testu rotující tyčky u mySÍ; střední účinná dávka vyvolávající ataxii (BD^q) je přibližně 1 mg/kg.

2-Brom-4-(2-chlorfenyl)-9-/4-(2-ethoxyethyl)piperezlno/-6H-thieno(3,2-f)-1,2,4-triezolo(4,3-a)-1,4-dlazepln vykazuje akutní toxicitu u myěí LD^_Q rovněž přibližně 300 mg/kg.

V testu protlkřečového působení vůči elektroěoku u myěí je její ED^ 0,98 mg/kg.

Ostatní látky podle vynálezu, které-jsou popsány v příkladech, jsou jeětě méně toxické (jejich LD^q se pohybuje mezi 0,6 a 1,0 g/kg) a v testu protlkřečového působení vůči elektroěoku u mySí jsou jejich střední ochranné dávky poněkud vyěěí než 1 mg/kg. Táž dávka vyvolává v testu rotující tyčky ataxii u 30 až 40 % myěí. Celkově lze uzavřít, že látky vzorce I podle vynálezu mají dobré předpoklady k uplatnění v terapii jako trenkvilizéry u neurotiků, jako hypnotlka u lidí trpících nespavostí a jako antlkonvulzíva u epileptiků.

Látky vzorce I podle vynálezu lze připravit několika metodami, z nichž jsou v příkladech Ilustrovány alespoň nejdůležitějěí dvě. První spočívá v substitučních reakcích známého 2,9-dibrom-4-(2-chlorfenyl)-6H-thieno(3,2-f)-1,2,4-trlazolo(4,3-e)-1,4-diazeplnu (Weber K.-H. a spol., Lleblgs Ann. Chem. 1978. 1 257) s pl per a sinovými deriváty obecného vzorce II.

R(CH₂)„ ΙθΙΗ _(II) ve kterém Ran značí totéž jako ve vzorci I, přičemž se těchto plperezlnových derivátů použije 100 až 12058 přebytek (slouží současně jako látky vážící odštěpený břoaovodík) a reakce se provedou při teplotách ,60 až ,65 ^eC. Ve výtěžcích 60 až 70 * ee získají krystalické báze vzorce I, které-se převedou neutralizací kyselinou methaneulfonovnu ne krystalické methensulfonáty, které jsou součástí předmětu tohoto vynálezu.

Druhý způsob přípravy látek vzorce I podle vynálezu spočívá v alkylečnich reakcích zná' mého 2-tarom-4-(2-chlorfenyl)-9-piperazlno-6H-thieno(3,2-f)-1,2,4-trlazelo(4,J-a)-1,4-dlazepinu (DOS 2 732 943; Belg. 869 136) pomoci substituovaných elkylbromldů obecného vzorce III,

R<CH₂)„-Br (ΙΠ) ve kteréa Ran snačí opět totéž jako ve vzorci I. Tyto elkylece se provedou nejlépe v Inertnín rozpouštědle, β výhodou ve vroucí· chloroformu, za přítomnosti uhličitanu draselného· Báze I se získají opět ve vysokých výtěžcích a neutralizační reakcí se převedou na methansulfonéty.

Identita věech nových látek podle vynálezu, tj. bázi vzorce I 1 jejich methansulfonátů, byla zají Stěna analyticky a dále pomocí spektrálních metod, tj. pomocí ultrafialových, Infračervených, NMR a hmotových spekter.

Příklad 1

2-ařom-4-(2-chl«řfenyl)-9-/4-(2-methoxyethyl)plperezino/-6H-thieno(3,2-f)-1,2,4-triazolo(4,3-e)-1,4-diazepin

Směs 7,7 g 2,9-dlbrom-4-(2-chlorfěnyl)-6H-thieno(3,2-f)-1,2,4-triazolo(4,3-e)-t ,4-dlezepinu a 7,3 g l-(2-methoxyethyl)piparazinu (Berrett P. A. a spol., J. Chem. Soc. 1961.

404) ee míchá a zahřívá v dusíková atmosféře 2 h na 160 až 165 °C. Po ochlazení se směs rozpustí ve 100 al dichlormethanu, roztok se promyje 5* vodným amoniakem a vodou, báze se převede třepáním s 58 kyselinou chlorovodíkovou de vodné fáze, oddělený vodný roztok se zalkalizuje vodným amoniakem a báze se extrahuje dichlormethenem. Extrakt se promyje vodou, vysuSí uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (11,9 g) se chromatogrefuje ne sloupci 50 g silikagelu. Elucí chloroformem a chloroformem obsahujícím 1 8 methanolu se v prvních frakcích získá 5,55 g (63 8) žádané homogenní báze s t. t. 204 až 206 °C.

Krystaližací z ethanolu se získá zcela čistá látka tající při 205 až 207 °C. Neutralizací kyselinou methansulfonwou v ethanolu se získá krystalický methansulfonát, který z ethanolu krystaluje a taje při 238 až 240 °C.

Příklad 2

2-Břom-4-(2-chlorfenyl)-9-/4-(3-methoxypropyl)piperazino/-6H-thieno(3,2-f)-1,2,4-triezolo(4»3-a)-1,4-diazepin.

Směs 8,9 g 2,9-dibroB-4-(2-chlórfenyl)-6H-thieno(3,2-f)-1,2,4-triazolo(4,3-a)-1,4-dlazepinu a 9,2 g 1-(3-methoxypropyl)piperazlnu se zpracuje podobně.jako v předešlém příkladu.

Surový produkt (11,9 g) se rozpustí v 50 ml chloroformu e roztok se jednek odbarví, jednak zbaví výchozích látek filtraci přes kolonu 50 g silikagelu. Kolona se promyje 250 ml chloroformu a 750 ml chloroformu obsahujícího 2 8 methanolu. Spojené filtráty se odpaří ve vakuu a krystalický zbytek se přečistí krystalizací ze 120 al ethanolu. Získá se 6,1 g (59 8) čisté báze tající při 214 až 216 °C. Neutralizací kyselinou methensulfonovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje krystalický methansulfonát tající v čistém stavu při 227 až 229 °C (ethanolether). Krystalizací z 988 ethanolu se získá monohydrét tající při 210 až 215 °C.

Výchozí ,-(3-methoxypropyl)piperazln je látkou, které nebyla jeětě v literatuře popsána. K její přípravě je vhodný např. dále uvedený postup:

Směs 110 g 1-ethoxykarbonylplperazlnu, 96,1 g uhličitanu draselného, 400 ml dioxanu a 106,4 g 3-aethoxypropylbromidu (Smlth L. I., Sprung J. A., J. Amer. Chem. Soc. 65, 1 276, 1943) se míchá 5,5 h při 90 °C. Po stání přes noc se anorganické soli odfiltrují a promyjí dloxenem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zalkalizuje vodným amoniakem a extrahuje dichlormethenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným, odpaří a zbytek se destiluje. Získá se 118,5 g (74 8) surového 1-ethoxykerbonyl-4-(3-methoxypropyl)plperazlnu

233436 - 4 vroucího při 99 ež 111 °C/27 Pa. čisté substance ee získá redestilací, t. v. 104 °C/20 Pa. Pro charakterizaci látky je vhodný neutralizací získaný krystalický hydrochlorid tající při 144,5 až 145 °C (chloroform-ether).

Směs 124,5 g předešlého karbaaátu, 152 g hydroxidu draselného a 150 al ethanolu ae Míchá a vaří pod zpětným chladiče· po dobu 4 h (vnitřní teplota 95 °C, teplota lázni ,10 °C). Po částečném ochladnutí za sněa zředí 500 al teplé vody, ethanol aa odpaří sa sníženého tlaku a ochladlý zbytek aa extrahuje chloroformem. Zpracováním extraktu ae získá 66,8 g (78 *) 1-(3-methoxypropyl)pl]>rBSlnu vroucího při 94 až .98 °C/1,6 kPa. Redestilací aa získá zcela ČIaté látka t. v. 95 až 96 °C/1,6 kPa. Pro charakterizaci je vhodný neutralizaci získaný krystalický dlhydrochlorld, který krystaluje za sméal acetonu a ethanolu a taje při 210 ež 212 °C.

Příklad 3

2-Erom-4-(2-chlorfenyl)-9-/4-(2-ethoxyethyl)piperazlno/-6H-thleno(3,2-f)-1,2,4-triazolo(4,3-a)-1,4-dlazapln

Smis 6,9 g 2,9-dlbrom-4-(2-chlorfenyl)-6H-thleno(3,2-f)-1,2,4-trlezolo(4,3-a)-1,4-dlaseplnu a 7,1 g 1-(2-ethoxyethyl)plperaslnu (Tkaczynakl T., Acte Polon. Fharm. 23, 355, 1966) aa zpracuje podobné jako v předaBlých příkladech. Získá se 5,3 g (66 %) surové báze tající při 183 až 187 °C. Zcela čistá háza se získá krystalizací z ethanolu, t. t. 188 až 190 °C. Neutralizací kyselinou methanaulfnnovou v ethanolu se připraví krystalický dlmethanaulfonát, t. t. 213 ež 2,6 °C (ethanol).

Přikládá

2-Ek*oM-4-(2-chlorfanyl)-9-/4-(2-net_!hylthloathyl)piparaBlno/-6H-thlano(3,2-f)-1,2,4-trlazolo(4,3-a)-1,4-diazapln

Smis 6,9 g 2,9-dtbrom-4-(2-chlorfanyl)-6H-thleno(3₎2-f)-1,2,4-trlazolo(4,3-a)-l,4-dlazeplnu a 7,2 g 1-(2-methylthloethyl)plperazlnu (Stack E. A., Org. Prep. Proced. Int. 7/1/, 1, 19751 Chám. Abetr. 83, ,31 547, 1975) se zpracuje podobné jako v předeSlýeh příkladech. Surový bazický produkt (9,8 g) ae chromatografuje ne koloné 50 g elllkegelu. Frekce, získané elucí chloroformem a chloroformem obsahujícím 1 # methanolu, se spojí (6,4 g) a přečistí krystalizací ze smial ,20 ml ethanolu a 30 ml chloroformu. Získá sa 5,6 g (69 #) žádané báze tající při 240 až 242 °C. Krystalizací ee amBal ethanolu a chloroformu se získá zcela čistá látka s t. t. 245 až 248 °C. Neutralizací kyselinou methensulfonovou ve sméal ethanolu a etheru ee připraví krystalický methanaulfonát, který krystaluje z uvedené emisi jako solvát a 1 molekulou ethanolu, t. t. 248 až 250 °C.

Přiklad 5

2-Brom-4-(2-chlorfenyl)-9-/4-(2-fenoxyethyl)piperezlno/-6H-thleno(3,2-f)-,,2,4-trlazolo(4,3-a) - 4-dl azepl n

Smis 3,4 g 2-brom-4-(2-ehlorfenyl)-9-plperazlno-6H-thl£no(3,2-f)-1,2,4-triazolo(4,3-a)-1,4-diazeplnu, 2,6 g 2-fenoxyethylbromldu (Narval C. S., Tanenbaum A. L., Org. Syn., Coll. Vol. 1, 435, 1932). 2,5 g uhličitanu draselného a 10 ml chloroformu se míchá a vaří pod spitným chladičem v dusíkové atmosféře po dobu 15 h. Po stáni přes noc Se vlije do 100 ml vody a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuéí uhličitanem draselným a odpaří va vakuu. Zbytek ae chromatografuje na koloné 150 g elllkegelu. Elucí benzenem a chloroformem ee odstraní méni polární přímisi a potom se chloroformem obsahujícím 1 až 3 % methanolu vymyje 3,5 g (83 %) homogenní žádané báze, t. t. 204 až 206 °C. Krystalizací ze smiel ethanolu a chloroformu aa získá čistá substance tající při 206 až 208 °C. Neutralizaci kyselinou methanaulfonovou ve smésl ethanolu a etheru sa získá krystalický methensulfonát,

Úterý krystaluje ze emisi 9ΘΛ ethanolu e etherů jako monohydrót, t. t. 213,5 ai 215,5 °C.

Příklad6

2-Brom-4- (2-chlorf enyl )-9-/4- (2-fenylthi oethyl) pi perazino/-6H-thl eno,( 3,2-f)-1,2,4-triazolo(4,3-a)-1,4-diazepin

Smis 3,5 g 2-tarom-4-(2-ehlorfenyl)-9-plperezino-6H-thieno(3,2-f)-1,2,4-triezolo(4,3-a) -1,4-diazepinu, 2,9 g fenylthioethylbromidu (Scherlin S. M., Jekubowltaeh A. I., J. Prakt. Chem. /N. F./ 138, 23, 1933). 2,6 g uhličitanu draselného a 10 ml chloroformu ee zpracuje podobně jako v předešlém příkladu. Surový produkt (5,1 g) ae chromategrafuja na 150 g allikegelu. Po odstranění méně polárních složek alucl směsí bansanu a chloroformu a samotným chloroformem se žádaný produkt vymyje chloroforaem obsahujícím 1,5 * methanolu. Báze sa takto získá va výtěžku 3,5 g (77 ·) a taje při 201,5 až 204 °C. Čisté substance se získé krystali žací ze směsi ethanolu a dlchlormethanu a taje při 202 až 203,5 °C. Neutralizací kyselinou methansulfonovou ve auěsl ethanolu a etheru aa získá krystalický aethansulfonót tající při 258 až 261 °C.

Claims (1)

1. 2-Brom-4-(2-chlorfenyl)-9-plperezlno-6B-thleno(3,2-f)-1,2,4-třiezolo(4,3-e)-1,4-diazeplny obecného vzorce I, (I) ve kterém R značí methoxy, ethoxy, fenoxy, methyl thi o nebo fenylthioskupinu a n značí 2 nebo 3, a jejich methansulfonáty.