CS229100B1 - Způsob přípravy 6-aryl-8-chlor-1-(piperazinomethyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)- -1,4-benzodiazepinů a jejich solí s kyselinou fumarovou - Google Patents
Způsob přípravy 6-aryl-8-chlor-1-(piperazinomethyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)- -1,4-benzodiazepinů a jejich solí s kyselinou fumarovou Download PDFInfo
- Publication number
- CS229100B1 CS229100B1 CS269983A CS269983A CS229100B1 CS 229100 B1 CS229100 B1 CS 229100B1 CS 269983 A CS269983 A CS 269983A CS 269983 A CS269983 A CS 269983A CS 229100 B1 CS229100 B1 CS 229100B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- chloro
- ethanol
- formula
- boiling
- triazolo
- Prior art date
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 title claims description 23
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 26
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- -1 piperazinomethyl Chemical group 0.000 description 35
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- KFUPVMCNARYHKM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thione Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=S)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl KFUPVMCNARYHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MTFCXMJOGMHYAE-UHFFFAOYSA-N Ethyl piperazinoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CCNCC1 MTFCXMJOGMHYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- MMYKTRPLXXWLBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCBr MMYKTRPLXXWLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNXGWGAOSHYTSX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetohydrazide Chemical compound CN1CCN(CC(=O)NN)CC1 FNXGWGAOSHYTSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEFBOQYLXLEJSM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethylsulfanylbenzene Chemical compound BrCCSC1=CC=CC=C1 UEFBOQYLXLEJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YNBQHRCQXXKCJH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-1-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=NN=2)N3CCN(C)CC3)C=2C(C)N=C1C1=CC=CC=C1 YNBQHRCQXXKCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWWCQKPWZIASLS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxypropyl)piperazine Chemical compound COCCCN1CCNCC1 GWWCQKPWZIASLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxypropane Chemical compound COCCCBr CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTAMQZRWCZRTHT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1N=CC2=CC=CC=C2N2C(C)=NN=C21 OTAMQZRWCZRTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULILTJWAJZIROM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thione Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=S)CN=C1C1=CC=CC=C1 ULILTJWAJZIROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEOOLUJVHRDAF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(chloromethyl)-6-phenyl-4h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CCl)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 LPEOOLUJVHRDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- OHUWWSAYCKCKMH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC2=C(C(=NC(C=3N2C(=NN=3)N2CCN(CC2)CCOC)C)C2=C(C=CC=C2)Cl)C=1 Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(=NC(C=3N2C(=NN=3)N2CCN(CC2)CCOC)C)C2=C(C=CC=C2)Cl)C=1 OHUWWSAYCKCKMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N n-[(1s)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3-(3-propan-2-yloxy-1h-pyrazol-5-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine Chemical compound N1C(OC(C)C)=CC(N2C3=NC(N[C@@H](C)C=4N=CC(F)=CN=4)=CC=C3N=C2)=N1 AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týké způsobu přípravy 6-eryl-8-chlor-1-(piperazlnometyl)-4H-8-trlezolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepinů obecného vzorce I,
2 ve kterém R značí metyl nebo zbytek R -X-(CH2)n~, kde R je metyl, etyl nebo fenyl,
X je atom kyslíku nebo atom síry, β je 2 nebo 3 a R* značí atom vodíku nebo atom chloru, a jejich solí a kyselinou fumarovou.
Látky vzorce I a jejich fumaráty se vyznačují neurotropní a psychotropní účinností, která z nich činí léčiva použitelná v neurologii a psychiatrii. Mají centrálně tlumivou a protikřečovou účinnost, kterou lze prokázat v testech na zvířatech, což je dále uváděno pro dvě typické látky podle vynélezu.
8-chlor-6-(2-chlorferiyl)-1-(4-metylplperezino)tpetyl-4H-srtrlazolo(4, 3-a)-1,4-benzodiazepin byl farmakologicky testován jako seskvifumarát. Byl podáván orálně. Jeho akutní toxicita na myších je nízké, LDjq=635 mg/kg. Je vysoce účinný centrálně tlumivě při hodnocení inhibice lokomotorické aktivity myši paprskovou metodou) dávka 10 mg/kg tlumí lokomotorickou aktivitu přibližně na 30 % kontrolní hodnoty. Přitom je jeho diskoordinační působení relativně mírné; v testu rotující tyčky je střední účinná dávka ED^q = 25,9 mg/kg. Látka je vysooe účinná protikřečově v testu maximálního elektroěoku u myší; střední ochranná dávka v tomto testu je ΡΏ^θ = 1,23 mg/kg. V dávce 1 mg/kg snižuje významným způsobem toxicitu letální dávky pentetrazolu u myší.
8-ohlor-6-(2-chlorfenyl)-1-/4-(2-metoxyetyl)piperazino/-metyl-4H-s-tri$zolo(4,3-a)—1,4-benzodiazepln byl testován rovněž jako seskvifumarát s byl rovněž podáván orálně. Akutní toxicita u myši, LD^q = 721 mg/kg. Protikřečové účinnost v testu elektrošoku u myší; PD50 je přibližně 1 mg/kg.
Většina látek vzorce I jsou látky nové. Konkrétně (tj. z hlediska způsobu přípravy a fyzikálních i farmakologiokýoh vlastností) byla popsána látka jediná, tj. 8-chlor-6-fenyl-1-(4-metylpiperazino)metyl-4H-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepin. Byl získán substituačními reakcemi 1-metylpiperazlnu jednak s 6-fenyl-8-chlor-l-chlormetyl-4H-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepinem (Hester J. B. jr. a spol., J. Med. Chem. 23. 392,
1980). jednak s 1-tarommetyl-6-fenyl-8-chlor-4H-s-triazolo(4j3-e)-1,4-benzodiazepinem (NSR zveřejňovací spis 2 ,59 242; Chem. Abstr. 78. 72 239, 1973). přičemž výchozí 6-fenyl-l-halogenmetyl-8-chlor-4H-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepiny bylo nutné připravovat v několika stupních ze známého 5-fenyl-7-chlor-1,3-dihydro-l,4-benzodiezepin-2-tionu.
Nyní bylo zjištěno, že látky obecného vzorce I lze připravit v jediném stupni reakcí 5-aryl-7-chlor-1,3-dihydro-l,4-benzodlazepin-2-tionů obecného vzorce II,
ve kterém r’ značí totéž jako ve vzoroi I, s piperezinoacethydrazidy obecného vzorce III,
R—l£2^“CH2CONH~NH2 (iii) ve kterém R značí rovněž totéž jako ve vzoroi I.
Reakce se provede zahříváním látek II a III na teploty ,00 až 170 °C ve vhodných rozpouštědlech, které s reekčními komponentami nevstupují do reakce. Vhodné jsou např. alifatické alkoholy s 4 až 7 uhlíkovými atomy nebo pyridinové base s t. v. v uvedeném rozmezí. S výhodou lze jako prostředí použít vroucího 1-butanolu, jak je to popsáno v příkladech. Výchozí tiony vzorce II jsou látky známé (Archer G. A., Sternbach L. H., J. Org. Chem. 22, 231, 1964; Hester J. B. jr. a spol., J. Med. Chem. JI, 1 078, 1971; Vejdělek Z. a spol., Collect. Czeeh. Chem. Commun. 48, 123, 1983).
Z hydrazidů vzorce III je známé pouze látka s R = CH^, tj. 2-(metylpiperazino)acethydrazid (Massarani E. a spol., J. Med. Chem. 14. 633, 1971 : Švýc. pst. 47 3 826; Chem. Abstr 72. 21 712, 19701. Ostatní jsou nové a způsoby jejich přípravy jsou popsené v příkladech. Právě uvedený nový a technicky výhodný způsob přípravy látek vzorce I je předmětem tohoto vynálezu.
Identito všech nových látek ve vynálezu popsaných, tj. konečných produktů vzorce I i meziproduktu, byle zajištěno pomocí onalýz β spekter. Dále uvedené příklady mojí zo účel ilustrovat možnosti vynálezu, avšak vynález není no ně omezen.
Příklad 1
6-fenyl-8-chlor-1-(4-metylpiperazlno)metyl-4H-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepin
Směs 2,9 g 5-fenyl-7-chlor-l,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-2~tionu, 1,7 g 2-(4-metylpiperazino)acethydrazidu a 50 ml 1-butanolu se míchá a vaří 4 hod. pod zpětných chladičem.
Po stání přes noc se butanol odpaří za sníženého tlaku, krystalický zbytek se rozpustí v 30 ml etanolu β roztok se zfiltruje s karborafinem. Filtrát se znovu odpoří a zbytek se krystaluje rozpuštěním v 15 ml etanolu s přídavkem 15 ml cyklohexanu. Po odsátí vyloučeného produktu se matečný louh zpracuje odpařením ve vakuu a krystalizací zbytku ze směsi 5 ml cyklohexenu a 1 ml benzenu. Celkem se získé 3,1 g (72 X) žádané kátky s t. t. 201 ež 205 °C. (Citované literatura uvádí hodnoty od 203 do 208 °C). Neutralizací báze kyselinou fumarovou v etanolu a přídavkem éteru se získá krystalický fumarét tající při 144 až 149 °C (etanol).
Příklad 2
8-chlor-6-(2-chlorfenyl)-1-(4-metylpiperazino)ipetyl-4H-s-triezolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepin
Směs 6,4 g 7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-tionu, 3,45 g 2-(4-metylpiperazino)acethydrazidu a 80 ml 1-butanolu se míchá a vaří 8 hod. pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se směs zahřeje s karborafinem, zfiltruje a butanol se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml benzenu, roztok se zfiltruje přes sloupec 40 g neutrálního oxidu hlinitého (aktivita II), který se promyje 160 ml benzenu.
Odpařením filtrátu se získá 8,2 g surového olejovitého produktu, který zvolna krystaluje z roztoku ve 20 ml benzenu po přídavku 10 ml hexanu. Po 2 dnech stání v ledničce se vyloučený produkt zfiltruje, promyje se hexanem a vysuší? 5,0 g (57 X), t. t. 175 až 176 °C (benzen-hexan). Neutralizací kyselinou fumarovou ve vodném etanolu se získá krystalický seskvifumarét, tající za rozkladu při 220 až 225 °C. Podobně neutralizací kyselinou oxalovou ve vodném etanolu se získá oxelét, který krystaluje jako seskvihydrét a taje při 207 až 209 °C za rozkladu.
Příklad 3
8-chlor-6-(2-chlorfenyl)-1-/4-(2-metoxyetyl)piperazino/metyl-4H-s-triezolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepin
Směs 6,4 g 7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-l,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-tionu, 4,5 g 2-/4-(2-metoxyetyl)piperazino/acethydrazidu 8 70 ml 1-butanolu se míchá a vaří 5 hod. pod zpětným chladičem. Odpařením ve vakuu získaný zbytek se rozpustí v melém množství chloroformu a chromatografuje se na sloupci 150 g silikagelu (Lachema 100/160). Elucí samotným chloroformem se regeneruje 0,5 g výchozího tionu.
Potom sa eilucí chloroformem obsahujícím 2 X metanolu získá 5,4 g (57 X) homogenního žádaného produktu. Neutralizací beze kyselinou fumarovou v etanolu a přídavkem éteru se získá krystalický seskvifumarét, který v čistém stavu taje při 213 až 216 °C (vodný etanol). Podobně neutralizací báze kyselinou oxalovou ve vodném etenolu se získé krystalický dioxalét monohydrét tající při 207 až 210 °C.
Výchozí 2~?4-(2-metoxyetyl)piperazino/ecetydrezid je látkou novou, kterou lze připravit déle uvedeným způsobem ve dvou stupních z 1-(etoxykerbonylmetyl)piperazinu (Braker W.,
229,00
Christiansen W. 0., J. Amer. Pharm. Assoc. 22, 950, 1933: Barrett P. A. a spol., J, Chem.
Soe. 1961. 2 404} Brit. pat. 921 315) a 2-metoxyetylhromidu (Falomea Μ. H., Kenetti A.,
Ber. Deut. Chem. Ges. 64. 797, 1231) ·
Směs 25,8 g 1-(etoxykerbonylmetyl)piperazinu, 150 ml acetonu, 23,5 g 2-metoxyetylbromidu a 20,6 g uhličitanu draselného se za míchání vyhřeje k varu a vaří 6 hod. pod zpětným chladičem. Po stání do druhého dne se vyloučené anorganické soli odstraní odsátím, filtrát se odpaří, zbytek se zředí 100 ml benzenu a roztok se promyje vodou. Po vysušení síranem hořečnatým e filtraci s karborafinem se roztok odpaří a zbytek se podrobí destilaci za sníženého tlaku.
Získé se 15,0 g (44 ®) 2-/4-(2-metoxyetyl)piperazino/oetenu etylnatého s t. v. 120 až 130 °C/0,36 kPe. Pro charakterizaci lze neutralizací kyselinou maleinovou v etenolu připravit krystalický dimaleinát, který krystaluje z etenolu a taje při 144 až 145 °C.
K roztoku 3,25 g 100® hydrazlnhydrétu v 15 ml etenolu se za míchání přikepe roztok 13,2 g předešlého esteru ve 13 ml etanolu a směs se vaří 8 hod. pod zpětným chladičem.
Po stání do druhého dne se odsaje malé množství vyloučeného vedlejšího produktu e filtrát se dopeří za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 100 ml benzenu. Roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zpracuje destilací.
Získé se 10,0 g (80 ®) žádaného 2-/4-(2-metoxyetyl)piperezino/acethydrazidu s t. varu 160 až 1-63 °C/0,27 kPa. Destilát tuhne na nízkotající krystalickou hmotu. Pro charakterizaci lze neutralizací kyselinou maleinovou v etenolu připravit krystalický trimaleinét, který taje při 136 až 127 °C (metanol).
Přikládá
8-chlor-6-(2-chlorfenyl)-1-/4-(3-raatoxypropyl)piperezino/metyl-4H-s-triazolo(4,3-a)-1, 4-benzodiazepin
Podobně jako v předešlém příkladu ae provede reakce 6,4 g 7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-1,3-dihydro-13-benzodiazepin-2-tionu 8 5,8 g 2-/4-(3-metoxypropyl)piperezino/acethydrazidu v 70 ml vroucího 1-butanolu (9 hod.varu). Podobně izolovaný surový produkt se chromatografuje na sloupci 60 g silikagelu (Merck 60) a elucí chloroformem obsahujícím 2 ® metanolu se získé 9,6 g (96 ®) homogenní olejovité žádané báze. Neutralizací kyselinou fumarovou ve vodném etanolu poskytuje krystalický seskvifumarét, který taje za rozkladu při 233 až 236 °C.
Použitý výchozí 2-/4-(3-metoxypropyl)piperazino/acethydrazid je látkou novou, kterou lze připravit déle uvedeným způsobem ve čtyřech stupních z ,-etoxykarbonylpiperazinu a 3-metoxypropylbromldu (Smith L. I., Sprung J. A., J. Amer. Chem. Soc. ££, , 276, 1943).
Směs 110 g 1-etoxykerbonylpiperezinu, 96,1 g uhličitanu draselného, 400 ml dloxanu a 106,4 g 3-oetoxypropylbromidu se míché 5,5 hod: při 90 °C. Po stání přes noc se vyloučené enorgenlcké soli odfiltrují e promyjí dioxanem. Filtrát se odpeří ze sníženého tleku, zbytek se zelkelizuje vodným amoniakem a extrahuje se dlchlormetenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným, odpeří e zbytek se destiluje. Získá se 118,5 g (74 ®) 1-etoxykerbonyl-4-(3-metoxypropyl)piperezinu, t. v. 99 ež 111 °C/27 Pa. Pro charakterizaci lze neutraliza cí chlorovodíkem ve směsi etenolu a áteru připravit krystalický hydrochlorid, který krystaluje ze směsi chloroformu a éteru e teje při 144,5 ež 145 °C.
Směs 124,5 g předešlé báze, ,52 g hydroxidu draselného a 150 ml etanolu ee míchá a zehřívé pod zpětným chladičem 4 hod. ne 95 °C (lázeň 1,0 °C). Po částečném ochlezení se směs zředí 300 ml vody, etanol se odpeří za sníženého tleku e ohledný zbytek se extrahuje chloroformem. Zpracováním extrektu se získé 66,8 g (78®) 1-( 3-metoxypropyl)piperazinu vroucího při 94 až 98 °C/1,6 kPa. Pro charakterizaci lze připravit dihydrochlorid, který krystaluje ze směsi acetonu a etanolu a taje při 210 až 212 °C.
K roztoku 20,0 g předešlé báze v 80 ml etanolu se přidá 12,2 g chloroctanu etylnatého a 19 g hydrogenuhličitanu sodného a směs se za míchání vaří 16 hod. pod zpětným chladičem. Etanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí 50 ml vody a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuěí síranem hořečnatým a předestiluje. Získá se 20,0 g (82 %) 2-/4-(3-metoxypropyl)piperezino/octenu etylnatého vroucího při 124 až 126 °C/0,4 kPa.
Podobně jako je to v předeělém příkladu popsáno pro analogický případ se provede reakce 17,7 g předeělého esteru se 4,1 g 100% hydrazinhydrátu ve 37 ml vroucího etanolu. Získá se 15,9 g krystalického 2-/4-(3-metoxypropyl)piperazino/acethydrazidu tajícího při 68 až 70 °C (benzen-petroléter). Pro charakterizaci lze připřevit triaaleinét, který krystaluje z etanolu β taje při 108 až 110 °G.
Příklad 5
1-/4-(2-etoxyetyl)piperazino/metyl-8-chlor-6-(2-ohlorfenyl)-4H-s-triezolo(4,3-a)-1,4-benzodiezepin
Podobně jako v předešlém příkladu se provede reakce 6,4 g 7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-1,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-tionu s 5,8 g 2-/4—(2-etoxyetyl)piperazino/acethydrazidu v 70 ml vroucího 1-butanolu (5 hod. varu). Podobným zpracováním a chromatografií surového produktu na 50 g silikagélu se získá 7,4 g (74 %) homogenní olejovité žádaná báze. Neutralizací kyselinou fumarovou v etanolu a přídavkem éteru se získá seskvifumarét, který krystaluje z vodného etanolu a taje za rozkladu při 194 až 1S5 °C.
Použitý výchozí 2-/4-(2-etoxyetyl)piperezino/acethydrazid je látkou novou, kterou lze připravit déle uvedeným způsobem ve dvou stupních z 1-(etoxykarbonylmetyl)piperazinu a 2-etoxyetylbromidu (Harrison G. C., Diehl H., Org. Syn., Coll. Vol. J, 370, 1955).
Podobně jako je to v příkladu 3 popsáno pro analogický případ se provede reakce 38 g
1- (etoxykarbonyloetyl)piperazinu s 38,2 g 2-etoxyetylhromidu ve 200 ml vroucího acetonu za přítomnosti 30 g uhličitanu draselného. Analogickým zpracováním se získá 24,5 g (46 %)
2- /4-(2-etoxyetyl)piperazino/octanu etylnatého vroucího při 120 až 122 °C/0,27 kPa.
Podobné jako je to popsáno v předešlých příkladech se provede reakce 24,0 g předešlého esteru s 5,7 g 100% hydrazinhydrátu v 50 ml vroucího etanolu (8 hod.varu). Zpracováním se získá 10,2 g (45 %) potřebného 2-/4-(2-etoxyetyl)piperazino/-acethydrazidu s t. v. 140 až 147 °C/0,27 kPa, který stáním tuhne ns nízkotající krystalickou látku. Pro charakterizaci lze připravit trimaleinét, který krystaluje z etanolu a taje při 120 až 123 °C.
Příklad6
8-chlor-6-(2-chlorgenyl)-1-/4-(2-metyltioetyl)piperazino/metyl-4H-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepin
Podobně jako v předešlých příkladech se provede reakce 6,4 g 7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-tionu s 5,8 g 2-/4-(2-metyltioetyl)piperezino/acethydrazidu v 70 ml vroucího 1-butanolu (10 hod. varu). Analogickým zpracováním a chromatografií surového produktu na silikagélu se získá 9,6 g (96 %) žádané báze, která krystaluje z etanolu a taje při 158 až 160 °C. Neutralizací kyselinou fumerovou ve vodném etanolu poskytuje krystalický seskvifumarét, který taje za rozkladu při 218 až 222 °C.
Použitý výchozí 2-/4-(2-metyltioetyl)piperazino/aeethydrazid je látkou novou, kterou lze připravit dále uvedeným způsobem ve dvou stupních ze známého 1-(2-metyltioetyl)pipe229100 razinu (Steck E. A., Org. Prep. Proced. Int. 2(1), 1975! Chem. Abetr. 83. 131 547, w·
K roztoku 10,0 g 1-(2-metyltioetyl)piperezinu ve 40 ml etanolu se přidá 6,1 g chloroctěnu etylnetáho a 10 g hydrogénuhličitanu sodného a směs se vaří 16 h pod zpětným chladlSem . Po stání do druhého dne se anorganická soli odfiltrují, z filtrátu se etenol odpaří sa sníženého tlaku, zbytek se zředí 40 ml vody e extrahuje se chloroformem. Zpracováním extraktu se síská 7,4 g (60 ií) 2-/4-(2-metyltioetyl)piparezlno/ octěnu etylnetáho s t. v. 130 ež 132 °C/0,27 kPa.
Podobné jeko je to popsáno v předeBlýeh příkladech se provede reakce 7,4 g předeělého esteru s 1,7 g100* hydraslnhydrétu v 15 al vroucího etanolu (8 hod.varu). Analogickým zpracováním sa získá 6,4 g (91 *) 2-/4-(2-metyltloetyl)piperazlno/ecethydrezidu, který krystaluje z etanolu a taje při 79 až 81 °C. Neutralizací kyselinou maleinovou v etenolu poskytuje'trlaeleinét, který teje při 119 ež 121 °C a je vhodný pro charakterizaci látky.
Při kla d 7
1-/4-(2-fenoxyetyl)piperezino/metyl-8-ehlor-6-(2-chlorfenyl)-4H-s-trlezolo(4,3-e)-1, 4-banZodlazepin
Podobné jako v předešlých příkladech se provede reakce 6,4 g 7-chlor-5-(2-ehlorfenyl)-1, 3-dihydro-1,4-benzodla«epln-2-tionu se 7,0 g 2-/4-(2-fenoxyetyl)piperezino/ecethydrszidu v 70 ml vroucího 1-butanolu (6 hod.varu). Analogickým zpracováním a chromatografii surového produktu na silikagélu se získá 10,4 g (95 *) homogenní olejovité žádané béze, které neutralizací kyselinou fumarovou ve smésl etanolu a eteru poskytuje krystalický aeskvifumarét tající při 167 ež 170 eC.
Použitý výchozí 2-/4-(2-fenoxyetyl)piperazlno/aeethydrazid je látkou novou, kterou lze připravit dála uvedeným postupem ve dvou stupních z 1-(etoxykerbonylmetyl)plperezinu e 2-fenoxyetylbromidu (Nerval C. S., Tanenbeum Α» L., Org. Syn., Coll. Vol. 1, 435, 1932). Podobné jak ja to v příkladu 3 popsáno pro analogický případ, se provede reakce 34,4 g 1-(etoxykarbonylmetyl)plperazlnu s 40,6 g 2-fenoxyetylbromidu ve 200 ml vroucího acetonu za přítomnosti 30 g bezvodého uhličitanu draselného. Analogickým zpracováním se získá 31 g (53%) 2-/4-(2-fenoxyetyl)piperezlno/octenu etylnetáho vroucího při 160 až 165 °C/ /0,4 kPa.
Podobně jako ja to popsáno v předešlých příkladech se provede reakce 20,0 g předeělého esteru se 4,0 g 100* hydrazinhydrátu ve 35 ml vroucího etanolu (8 h věru). Analogickým zpracováním se získá 10,7 g (56 *) 2-/4-(2-fenoxyetyl)piperazino/Bcethydrazidu, který krystaluje ze směsi benzenu a hexanu a taje při 83,5 až 84,5 °C.
Příklade
1-/4-(2-fenyltioetyl)piperazino/metyl-8-chlor-6-(2-chlorfanyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepln.
Podobně jako v předešlých příkladech ee provede reakce 5,63 g 7-chlor-5-(2-chlcrfenyl)-1,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-tionu ae 6,2 g 2-/4-(2-fenyltloetyl)piperazino/acethydrazidu v 70 al 1-butanolu (10 hod.varu). Analogickým zpracováním a chromatografii surového ’ produktu na silikagélu sa získá 2,7 g (27 *) homogenního olejovitého žádaného produktu, který neutřelisecí kyselinou fumarovou ve směsi etanolu a éteru poskytuje seskvifumsrát krystalující z vodného etanolu a tající při 206 až 208,5 °c.
Použitý výchozí 2-/4-(2-fenyltioétyl)piperazlno/acethydrezld je látkou novou, kterou lze připravit dále uvedeným postupem ve dvou stupních z 1-(etoxykarbonylmetyl)piperezlnu
Ί a 2-fenyltioetylbromidu (Scherlln S. M., Jekubowitsch A. I., J. Prakt. Chem. (N. F.),
LE, 23, 1232).
Podobně jako je to v příkladu 3 popsáno pro analogický případ se provede reakce 19,0 g 1-(etoxykerbonylmetyl)piperazinu s 26 g 2-fenyltioetylbromidu ve 120 ml vroucího acetonu za přítomnosti 16 g bezvodého uhličitanu draselného. Analogickým zpracováním se získá 13,0 g (38 %) 2-/4-(2-fenyltioetyl)piperazino/octanu etylnatého vroucího při 170 až 180 °C/0,3 až 0,4 kPa.
Podobně jako je to popsáno v předešlých příkladech se provede reakce 12,0 g předešlého esteru s 2,5 g 100% hydrazinhydrátu v 25 ml etanolu (8 hod.varu). Analogickým zpracováním se získá 8,0 g 2-/4-(2-fenyltioetyl)piperazino/acetfaydrazidu, který je olejovitý, avšak neutralizací kyselinou maleinovou v etanolu poskytuje krystalický dimaleinét tající při 1 18 až 120 °C.
Claims (1)
- PŘEDMÉT VYNÁLEZUZpůsob přípravy 6-aryl-8-chlor-1-(piperazinometyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepinů obecného vzorce I, je metyl, etyl nebo fenyl, ve kterém R značí metyl nebo zbytek R -X-(CH2)nX je etom kyslíku nebo atom síry, n je 2 nebo 3 a R' β jejich solí s kyselinou fumarovou, vyznačující se tím, že se 5-aryl-7-chlor-1,3-dihydro-1,4-benzodiezepin-2-tiony obecného vzorce II, kde R ’’ značí atom vodíku nebo atom chloru, (II) ve kterém r' značí totéž jako ve vzorci I, přivedou k reakci s obecného vzorce III, piperezinoacethydrezidyR—N N— CH,CONH—NHj (III) ve kterém R znečí totéž jako ve vzorci 1-butanolu, a vzniklé báze vzorce I se talické fumeráty.I, při teplotách 100 ež 170 °C, s výhodou ve vroucím převedou neutralizací kyselinou fumarovou na krys*
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS269983A CS229100B1 (cs) | 1983-04-14 | 1983-04-14 | Způsob přípravy 6-aryl-8-chlor-1-(piperazinomethyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)- -1,4-benzodiazepinů a jejich solí s kyselinou fumarovou |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS269983A CS229100B1 (cs) | 1983-04-14 | 1983-04-14 | Způsob přípravy 6-aryl-8-chlor-1-(piperazinomethyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)- -1,4-benzodiazepinů a jejich solí s kyselinou fumarovou |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS229100B1 true CS229100B1 (cs) | 1984-05-14 |
Family
ID=5364838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS269983A CS229100B1 (cs) | 1983-04-14 | 1983-04-14 | Způsob přípravy 6-aryl-8-chlor-1-(piperazinomethyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)- -1,4-benzodiazepinů a jejich solí s kyselinou fumarovou |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS229100B1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110787168A (zh) * | 2019-11-06 | 2020-02-14 | 中国医科大学 | 一种小分子化合物C29H28Cl2N6O在大肠杆菌性脑膜炎中的应用 |
-
1983
- 1983-04-14 CS CS269983A patent/CS229100B1/cs unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110787168A (zh) * | 2019-11-06 | 2020-02-14 | 中国医科大学 | 一种小分子化合物C29H28Cl2N6O在大肠杆菌性脑膜炎中的应用 |
| CN110787168B (zh) * | 2019-11-06 | 2022-06-24 | 中国医科大学 | 一种小分子化合物C29H28Cl2N6O在大肠杆菌性脑膜炎中的应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4683232A (en) | Heterocyclic compounds having cardiotonic use | |
| HU218945B (hu) | Pirazolo-pirimidinon-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás a vegyületek és a készítmények előállítására | |
| EP1392663A2 (fr) | Inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations de ces inhibiteurs | |
| JPH0641455B2 (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
| FI73431B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara t-butylestrar av imidazobenso- och -tienodiazepinkarboxylsyror. | |
| JPH0873439A (ja) | １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物 | |
| GB2213146A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| FR2663326A2 (fr) | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| CA1271751A (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
| FI75152B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya -aroyl(propionyl)-l-proliner, deras estrar och katjoniska salter, vilka aer anvaendbara saosom hypotoniska aemnen som daeggdjur. | |
| US5254548A (en) | Compounds having an aryltriazine structure | |
| US4636509A (en) | Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and a method therefor | |
| FI57105C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya s-triazolo(5,1-a)isoindoliner med befruktningsfoerhindrande verkan | |
| US4450275A (en) | Cyclic iminocarboxylic acid derivatives | |
| US4550111A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| HU192653B (en) | Process for the production of imidazo /1,2-c/pyrimidines, as well as of therapeutic preparations containing these compounds as agent | |
| CS229100B1 (cs) | Způsob přípravy 6-aryl-8-chlor-1-(piperazinomethyl)-4H-s-triazolo(4,3-a)- -1,4-benzodiazepinů a jejich solí s kyselinou fumarovou | |
| US4141902A (en) | 1-Halomethyl-6-phenyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
| US6130215A (en) | Piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the novel compounds | |
| CZ2004639A3 (cs) | Deuterované pyrazolpyrimidinony a léčiva obsahující tyto sloučeniny | |
| HU189277B (en) | Process for producing of 3-amino-6-aril-1,2,4-triazolo-/4,3-b/ piridazines qnd medical preparates containing them | |
| US3891666A (en) | 6-Phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,3,4{9 -benzotriazepines and their preparation | |
| US3984563A (en) | Antiinflammatory 2-imino-indolines and their pharmaceutical compositions | |
| US4530843A (en) | Isoindole amidoxime derivatives | |
| US3894025A (en) | 1-Piperazino-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 -benzodiazepine compounds |