FI73431B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara t-butylestrar av imidazobenso- och -tienodiazepinkarboxylsyror. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara t-butylestrar av imidazobenso- och -tienodiazepinkarboxylsyror. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73431B FI73431B FI820199A FI820199A FI73431B FI 73431 B FI73431 B FI 73431B FI 820199 A FI820199 A FI 820199A FI 820199 A FI820199 A FI 820199A FI 73431 B FI73431 B FI 73431B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- hydrogen
- general formula
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
1 73431
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatsobentso-ja -tienodiatsepiinikarboksyylihappojen t-butyyliesterien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyt tökelpoisten imidatsobentso- ja -tienodiatsepiinikarboksyy-lihappojen t-butyyliesterien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I, 1 0 / N\ Z' N- cooc(ch3)3 S X/ N —( Q / 15 II \ 1
X R
jossa A yhdessä molempien ci: 11a ja pzlla merkittyjen hiiliatomien kanssa merkitsevät ryhmää x a R3 (a) tai (b) 25 X merkitsee happi- tai rikkiatomia ja R alempaa alkyyliä, 2 3
ja joko R merkitsee vetyä, halogeenia tai syaania ja R
2 3 vetyä, tai R merkitsee vetyä ja R vetyä, halogeenia tai syaania, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi.
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat uusia; niillä on arvokkaita farmakodynaamisia ominaisuuksia ja niitä voidaan käyttää sairauksien torjumiseksi tai ehkäisemiseksi.
Ilmaisu "alempi alkyyli" merkitsee tyydytettyjä hiili-vetyryhmiä, jotka voivat olla suoraketjuisia tai haaroit-35 tuneita ja joissa on enintään 7, edullisesti enintään 4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopro-pyyliä, n-butyyliä, s-butyyliä, t-butyyliä ja näiden kai- 73431 täisiä ryhmiä. Ilmaisu "halogeeni" merkitsee neljää halogeenia fluori, kloori, bromi ja jodi.
Symboli A merkitsee edullisesti ryhmää (a), jolloin 2 3 edullisesti joko R merkitsee vetyä tai fluoria ja R vetyä, 2 3 5 tai R merkitsee vetyä ja R klooria, bromia, jodia tai syaania. Symboli X merkitsee edullisesti happiatomia. R :n ensisijainen merkitys on metyyli.
Tämän keksinnön puitteissa aivan erityisen edullisia yhdisteitä ovat t-butyyli-7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-10 okso-4H-imidatso£j,^-sJ R >47~bentsodiatsepiini-3-karboksy-laatti, t-butyyli-5,6-dihydro-7-jodi-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso/7l t 5-a7LH / 47bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti ja t-butyyli-7-bromi-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso-[1,5-a7^l , 47bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti .
15 Muita edullisia yleisen kaavan I piiriin sisältyviä yhdisteitä ovat: t-butyyli-7-syaani-5,6-dihydro-5-metvyli-6-okso-4H-imidatso/l ,5-a7R , 47bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti, t-butyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso-20 R , 5-a7R i47hentsodiatsepiini-3-karboksylaatti, t-butyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-6-tiokso-4H-imidatso-R ,5-a7R ,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti ja t-butyyli-8-fluori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso£l,5-a7R ,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti.
25 FI-patenttijulkaisuista 63 234, 63 405, 63 408 ja 66 384 tunnetaan rauhoittavasti vaikuttavia 1,4-bentsodi-atsepiinejä. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet pystyvät vastustamaan rauhoittavasti vaikuttavien 1,4-bentsodiatsepiinien keskeisesti vaimentavia, lihaksia ren-30 touttavia ataktisia, verenpainetta alentavia ja hengitys-painetta alentavia ominaisuuksia.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 35 a) yhdisteen, jonka yleiskaava on 3 z 73431 ' Y \ A ) 11
5 R V
11 jossa R merkitsee alempaa alkyyliä ja Z poistuvaa ryhmää, kuten difenyylifosfinyyliä, tai klooria, ja Ailia on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida emäksen läsnäollessa isosyaanietikkaesterin kanssa, jonka kaava on 10
CN-CH2COOC(CH3) III
tai b) karboksyylihappo, jonka yleiskaava on
1 5 "X^COOH
\ II
X' ν'" Λ f /
^---'X — N
20 I 'Sr jossa Ailia, R :llä ja Xillä on edellä mainittu merkitys, muutetaan vastaaviksi t-butyyliestereiksi, ja näin saadulle 25 yhdisteelle suoritetaan haluttaessa seuraavat lisäreaktiot: c) yhdisteessä, jonka yleiskaava on ^N 'sVCOOC(CH3) 3 s N —i 30 k f ) \ A /
Ib "r1 jossa Ailia ja R :llä on edellä mainittu merkitys, karbo-35 nyyliryhmä muutetaan tiokarbonyyliryhmäksi, tai 734 31 d) haluttaessa saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo-laksi.
Menetelmämuunnelman a) mukaisesti yleisen kaavan I mu-5 kalsia yhdisteitä voidaan näin ollen valmistaa yleisen kaavan II mukaisista yhdisteistä ja kaavan III mukaisesta isosyaanietikkahappoesteristä.
Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reaktio tapahtuu neutraalissa liuottimessa, kuten dimetyyliformami-10 dissa, heksametyylifosforihappotriamidissa, dimetyylisulfok-sidissa, tetrahydrofuraanissa tai jossakin muussa sopivassa orgaanisessa liuottimessa ja emäksen läsnäollessa, joka on riittävän vahvasti emäksinen muodostaakseen kaavan III mukaisen isosyaanietikkaesterin anionin. Emäksiseksi sovel-15 tuvat alkalimetallialkoholaatit, kuten natriummetylaatti tai kalium-t-butyliaatti, alkalimetallihydridit, kuten nat-riumhydridi, alkalimetalliamidit, kuten litiumamidi tai litiumidi-isopropyyliamidi, tertiääriset amiinit, kuten tri-etyyliamiini, ja näiden kaltaiset emäkset. Reaktiolämpötila 20 on tarkoituksenmukaisimmin välillä noin -40°C - noin huoneen lämpötila.
Menetelmämuunnelman b) mukaisesti yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa muuttamalla yleisen kaavan IV mukaiset karboksyylihapot vastaaviksi t-butyyli-25 estereiksi. Tämä esteröinti voidaan suorittaa sinänsä tunnetuin ja jokaisen alan ammattimiehen tiedossa olevin menetelmin. Ylesen kaavan IV mukainen karboksyylihappo voidaan esimerkiksi muuttaa sopivalla reagenssilla, esim. tionyyli-kloridin, fosforioksikloridin, oksalyylikloridin tai näi-30 den kaltaisten reagenssien kanssa vastaavaksi karboksyyli-happokloridiksi, ja tämän voidaan antaa reagoida t-butano-lin kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Happoa sitoviksi aineiksi soveltuvat ensisijaisesti tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiini, pyridiini, kinuklidiini 35 tai näiden kaltaiset aineet. Eräissä tapauksissa voi olla edullista, että läsnä on katalyyttisin määrin 4-dimetyyli- 5 73431 aminopyridiiniä tai samalla tavalla reagoivaa amiinia. Tämä esteröinti voidaan suorittaa kahtena erillisenä vaiheena, s.o. muodostetaan reaktiokykyinen karboksyylihappojohdannainen ja tämän annetaan reagoida t-butanolin kanssa, tai 5 niin sanottuna tölkkimenetelmänä, jota pidetään ensisijaisena. Tarkoituksenmukainen reaktiolämpötila on alueella noin -10°C - reaktioseoksen kiehumislämpötila.
Menetelmämuunnelman c) mukaisesti yleisen kaavan Ia mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi yleisen 10 kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X merkitsee rikki-atomia, nimittäin käsittelemällä rikitysaineen kanssa, mikä voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla. Rikitysaineena voidaan käyttää esimerkiksi fosforipentasulfidia, jolloin tätä lisätään edullisesti ylimäärin ja reaktio tapahtuu edulli-15 sesti neutraalissa orgaanisessa liuottimessa kuten dioksaa-nissa, metyleenikloridissa tai näiden kaltaisessa liuotti-ir.essa, trietyyliamiinin läsnäollessa lämpötilan ollessa välillä noin 50°C - reaktioseoksen kiehumislämpötila. Riki-tysaineiksi soveltuvat kuitenkin myös 2,4~bis(p-metoksife-20 nyyli)-1,3,2,4-ditiafosfetaani-2,4-disulfidin kaltaiset yhdisteet; näiden kaltaisia rikitysaineita käytetään suunnilleen lasketuin määrin, ja reaktio tapahtuu neutraalin liuottimen kuten tolueenin tai ksyleenin läsnäollessa tarkoituksenmukaisesti reaktioseoksen kiehumislämpötilassa 25 tai heksametyylifosforihappotriamidissa välillä noin 60° ~ 110°C.
Menetelmämuunnelman d) mukaisesti yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti muutta farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi. Sel-30 laisten farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistus tapahtuu yleisesti tunnetuin menetelmin. Kysymykseen tulevat sekä suolat epäorgaanisten että myöskin orgaanisten happojen kanssa, esimerkiksi hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, metaanisulfonaatit, p-tolueeni-35 sulfonaatit, oksalaatit ja näiden kaltaiset suolat.
6 73431 Lähtöaineina käytettäviä yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa lähtemällä yhdisteistä, joiden kaava on 5 0
H II
OT> il \ 11
10 0 R
1 1 jossa A on merkitykseltään edellä mainittu ja R on alempi alkyyli, sinänsä tunnetuin menetelmin, vrt. esim. BE-patent-tijulkaisuihin 802 233, 833 249 ja 865 653, US-patentti-15 julkaisuun 3 681 341 ja artikkeliin J. Org. Chemistry 29 (1964) 231.
Erilaisissa myöhemmin esitettävissä esimerkeissä on yksityiskohtaisia ohjeita, jotka koskevat yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistusta yleisen kaavan V mukaisis-20 ta yhdisteistä.
Kaavan V mukaiset yhdisteet puolestaan ovat tunnettuja tai helposti valmistettavissa sinänsä tunnetuin menetelmin, esimerkiksi antamalla vastaavan karboksyylihappoanhyd-ridin, jonka yleinen kaava on ου
II
30 0 jossa A:11a on edellä mainittu merkitys, reagoida aminohapon kanssa, jonka yleinen kaava on
R11-NH-CH-COOH VII
35 * 11 ]ossa R on merkitykseltään edellä mainittu.
7 73431
Kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan kuitenkin valmistaa myös lähtemällä yhdisteistä, joiden yleinen kaava on X^NH0 f IΦ *
5 A VIII
^--^COOR7 7 jossa R merkitsee alempaa alkyyliä ja A:11a on edellä mai-10 nittu merkitys, esimerkiksi käsittelemällä sellaista yhdistettä dt-halogeenietikkahapon reaktiokykyisen johdannaisen, esim. <*-kloorietikkahappokloridin kanssa, ja antamalla saadun välituotteen reagoida alemman alkyyliamiinin, kuten metyyliamiinin, etyyliamiinin ja näiden kaltaisen amiinin 15 kanssa. Täten saadaan yhdisteitä, joiden yleinen kaava on
H O
//^^X^n-c-ch2-nh-r1 1
* IX
20 ^--COOR7 11 7 jossa A, R ja R ovat merkitykseltään edellä mainittuja. Syklisoimalla yleisen kaavan IX mukaisia yhdisteitä saadaan yleisen kaavan V mukaisia yhdisteitä. Tämä syklisointi ta-25 pahtuu esimerkiksi kuumentamalla lyhyen ajan vastaavaa yleisen kaavan IX mukaista yhdistettä lämpötilassa noin 100° - noin 300°C.
On myös mahdollista, että kaavan VIII mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan X mukaisen karboksyylihapon 30 reaktiokykyisen johdannaisen kanssa,
HOOC
^CH~ X
I 2 N
γ/ XR11
35 Y R
8 73431 1 1 jossa Y merkitsee suojaryhmää ja R on merkitykseltään edellä mainittu, esimerkiksi karboksyylihappokloridin tai sen kaltaisen johdannaisen kanssa. Kun Y:llä merkitty suoja-ryhmä en poistettu näin saadusta yhdisteestä, jonka yleinen kaava on 5 0 -—^ il 11
S^v^NH-C-CH R
A
7 i
COOR
10 11 7 jossa A, R , R ja Y ovat merkitykseltään edellä mainittuja, ja yhdiste on syklisoitu samalla tavalla kuin valmistettaessa kaavan V mukaisia yhdisteitä kaavan IX mukaisista 15 yhdisteistä, saadaan yleisen kaavan V mukaisia yhdisteitä.
Lähtöaineina käytettäviä yleisen kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa helposti hydrolysoimalla este-riryhmä yhdisteissä, joiden yleinen kaava on
20 N
^ X^COOR7
Of) 25 v^\c_y
Il \ -I
0 R 1 7 jossa Ailia, R :llä, R :llä ja Xrllä on edellä mainittu merkitys, sinänsä tunnetuin ja jokaisen alan ammattimiehen 30 tiedossa olevin menetelmin.
Kaavan XII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida emäksen läsnäollessa isosyaanietikkaesterin kanssa, jonka yleiskaava on
35 CH-NH2“COOR7 XIII
7 9 73431 jossa R :llä on edellä mainittu merkitys, (menetelmämuun-nelman a) mukaisesti), ja muuttamalla haluttaessa saadun tuotteen karbonyyliryhmä tiokarbonyyliryhmäksi (menetelmä-muunnelman b) mukaisesti).
5 Kuten alussa on mainittu ovat yleisen kaavan I mukai set yhdisteet uusia yhdisteitä ja niillä on erittäin arvokkaita farmakodynaamisia ominaisuuksia. Niiden toksisuus on vain vähäinen ja on osoittautunut, että niillä ilmenee selvää affiniteettia keskeisiin bentsodiatsepiiniresepto-10 reihin ja ne pystyvät vastustamaan rauhoittavan vaikutuksen omaavien 1,4-bentsodiatsepiinien keskeisesti vaimentavia, lihaksia rentouttavia, ataktisia, verenpainetta alentavia ja hengityspainetta alentavia ominaisuuksia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden affiniteetti keskei-15 siin bentsodiatsepiinireseptoreihin osoitettiin artikkeleissa Life Science 20 (1977) 2101-2110 ja Science 198 (1977) 849-851 selostetun menetelmän mukaisesti. Tämän menetelmän mukaisesti määritellään kulloinkin testattavan aineiden aiheuttama tritioidun diatsepamin sitoutumisen estyminen 20 aivokuoren spesifisiin bentsodiatsepiinireseptoreihin. Merkinnällä IC^q ("50-%:isen ehkäisyn aiheuttava konsen-traatio") ilmoitetaan kulloinkin testattavan aineen konsen-traatio, joka aiheuttaa 50-prosenttisen tritioidun diatsepamin spesifisen sitoutumisen estymisen aivokuoren spesi-25 fisiin bentsodiatsepiinireseptoreihin.
Eräs koe-eläimissä rauhoittavan vaikutuksen aiheuttavista 1,4-bentsodiatsepiinien tyypillisistä ominaisuuksista on niiden selvä kouristuslääkevaikutus, mikä on osoitettavissa esimerkiksi tunnetun ja yleisesti tunnustetun pen-30 tetratsolikokeen avulla. Tätä ominaisuutta käytettiin seu-raavassa selostetun kokeen suorittamiseksi, joka mahdollistaa yhdisteiden selville saamisen, jotka pystyvät vastustamaan rauhoittavasti vaikuttavien 1,4-bentsodiatsepiinien keskeisiä ominaisuuksia.
35 Tässä kokeessa hiirille annetaan tunti ennen pentetrat- solin (120 mg/kg, i.p.) antoa 5 mg/kg (i.p.) diatsepamia 734 31 10 (s.o. supramaksimiannos, joka suojasi kouristusmaisilta kohtauksilta kaikki koe-eläimet, yli 900 hiirtä) ja 15 minuuttia ennen pentetratsolin antoa testattavia yhdistettä p.o. Kokeiltujen yhdisteiden antagonistinen tehokkuus, s.o. nii-5 den kyky kumota diatsepamin vaikutus pentetratsolikokeessa, määritettiin laskemalla hiiret, jotka tässä kokeessa kärsivät kouristusmaisista kohtauksista.
Seuraavassa taulukossa esitetään tulokset, jotka on saatu edellä kuvatussa kokeessa eräillä ylisen kaavan I 10 määrittelemää yhdisteluokkaa edustavilla yhdisteillä. Taulukossa ilmoitetaan kunkin siinä kuvatun yhdisteen ED^Q-arvo. ED^Q-arvoksi ilmoitetaan kulloinkin käytetyn koeyhdis-teen määrä mg/kg (p.o.), joka kumoaa edellä mainitussa kokeessa diatsepamin vaikutuksen 50 %:lla eläimistä. Lisäksi 15 taulukossa on edellä määritellyt IC^-arvot kaikkien siinä mainittujen koeyhdisteiden osalta sekä tiedot eräiden tämänkaltaisten yhdisteiden äkillisestä toksisuudesta (LD^^-arvo mg/kg kerralla suun kautta hiirille antamisen jälkeen).
11 734 31 tn ,* \ o tn ε α ο in (N ιη
Q n S
μ tn
X
\ 0 tn E O.
o (N <» n in cm in n- Tl· r- r- *- Q ^ «θ’ W o T- tt oo o o
O rH
in\ o o ro tt m m ro US .......
hc ro o ro T- oo <n (N
O <- * «
D
l-H
D
< E-ι (0 tn tn
O XOOOOWOO
•ro
<D
+J
en rororororororo
•H KKKWKKK
Ό r- UUUUUUU
a « i i i i i i i >1 e
<D
C 00 rH 2 M
•H «UUEKK^ffl
ie X 3 E
(N
H «SffiKCuKKK
e (0 > (0 (0(0(0(0(0(0(0 12 73431
Kuten jo on mainittu vastustavat kaavan I mukaiset yhdisteet rauhoittavasti vaikuttavien 1,4-bentsodiatsepii-nien keskeisesti vaimentavia, lihaksia rentouttavia, atakti-sia, verenpainetta alentavia ja hengityspainetta alentavia 5 ominaisuuksia. Viimemainittuja käytetään hoitotarkoituksis-sa monin tavoin ja niitä käytetään usein suurin annoksin, jolloin edellä mainitut vaikutukset voivat ilmetä myös voimakkaina sivuvaikutuksina. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää vasta-aineena myrkytystapauksissa, joissa on 10 osasyyllisenä liiallinen rauhoittavasti vaikuttavien 1,4-bentsodiatsepiinien nauttiminen. Ne soveltuvat myös käytettäviksi lyhentämään rauhoittavasti vaikuttavilla 1,4-bentso-diatsepiineilla kirurgian ja synnytysavun yhteydessä aiheutettua nukutusaikaa. Vastasyntyneiden osalta voidaan ehkäis-15 tä mahdollinen hengityspaineen aleneminen, mikä voi olla seurauksena rauhoittavasti vaikuttavien 1,4-bentsodiatsepii-nien annosta äidille. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan lisäksi käyttää myös 1,4-bentsodiatsepiinien yhteydessä, joita käytetään muilla hoitoalueilla, ehkäisemään sellaises-20 sa tapauksessa ei toivottavia vaikutuksia keskushermostoon. Esimerkkejä näiden kaltaisista, muilla hoitoalueilla käytettäviksi soveltuvista 1,4-bentsodiatsepiineista ovat GB-pa-tenttijulkaisuissa 1 444 529 ja 1 474 305 selostetut skisto-som-matoja tappavan vaikutuksen omaavat 1,4-bentsodiatse-25 piinit, kuten (+)-5-(o-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-3-metyy-li-7-nitro-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni.
Seuraavat kokeet osoittavat, että yleisen kaavan I piiriin sisältyvän aineluokan yhdisteitä edustava yhdiste, joka ehkäisee erittäin tehokkaasti skistosoma-matoja tap-30 pavan (+)-5-(o-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-3-metyyli-7-nit-ro-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin voimakkaat, mutta kuitenkin ei toivottavat keskeiset vaikutukset keskushermostoon, ei millään tavalla vaikuta sen skistosoma-matoja tappavaan vaikutukseen.
35 Hiiriin ja kultahamstereihin istutetaan ihonalaises ti 60 Schistosoma mansonin cercaria-toukkaa. Noin 42 vuorokauden kuluttua istuttamisesta niille annetaan kerta-annok-
II
13 734 31 sena kokeiltavia preparaatteja suun kautta. Preparaattia ja annosta kohden käytetään viittä eläintä. Kontrolleina on 10 käsittelemätöntä eläintä. Eläimet tapetaan kahden (hamsterit) tai kolmen (hiiret) viikon kuluttua käsittelystä ja 5 leikellään. Suolilievelaskimoissa, porttilaskimossa ja maksassa olevat matoparit preparoidaan erilleen, lasketaan ja kirjataan matojen tila (elävä-kuollut). Preparaatin skistosomeja tappava vaikutus ilmenee kuolleiden matojen esiintymisenä maksan verisuonissa. Käsittelemättömissä 10 kontrollieläimissä ei koskaan esiinny kuolleita matoja. Tulkintaa varten lasketaan infektioiduissa, käsitellyissä eläimissä maksan verisuonissa olevien kuolleiden matoparien osuus prosentteina.
Preparaattien in vitro-vaikutuksen testaamiseksi hii-15 ristä eristetään Schistosoma mansoni-matopareja ja inkuboi-daan elatusaineessa 37°C:ssa. Preparaatit lisätään liuoksena tai suspensiona. Matojen liikehdintää tarkkaillaan 120 tunnin koeajan kestäessä mikroskoopilla ja merkitään muistiin. Preparaatin skistosomeja tappava vaikutus ilmenee 20 raatojen liikkuvuuden nopeampana tai hitaampana katoamisena. Preparaattilisäystä sisältämättömässä elatusaineessa kontrollimadot säilyttävät normaalin liikkuvuutensa koko 120-tuntisen koejakson ajan.
Edellä selostetuissa kokeissa tutkittiin t-butyyli-7-25 kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso-[1,5-aJ- fl,4,/bentsodiatsepiini-3-karboksylaatin (yhdiste A) mahdollista häiritsevää vaikutusta (+)-5-(o-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-3-metyyli-7-nitro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin (yhdiste S) skistosomeja tappavaan vaikutukseen.
30 Kuten seuraavista koe-eläimille suoritettujen koetu losten ja in vitro-kokeen yhteenvedoista ilmenee, yhdisteellä A ei ollut haitallista vaikutusta (+)-5-(o-kloorifenyyli) -1,3-dihydro-3-metyyli-7-nitro-2H-l,4-bentsodiat-sepin-2-onin (yhdiste S) skistosomaa tappavaan vaikutuk-35 seen.
14 73431
Koetulokset hiirillä ja hamstereilla suoritetuissa kokeissa;
Isäntä Annos mg/kg Annossuhde Skistosomeja 5 lajit p.o. tappava vaiku- ____ tus , %
Yhdiste S Yhdiste A
Hiiri 75 100 300 0 1 0 75 25 3:1 100 75 75 1:1 100 75 225 1:3 93 - 0 15 Hamsteri 75 - - 100 225 0 75 25 3:1 100 75 75 1:1 100 75 225 1:3 85 20__"__~ - 0
Tulokset In vitro-kokeissa;
Valmistekonsentraatio Konsentraatiosuhde Vaikutus ^ 25 Aig/ml
Yhdiste S Yhdiste A
25 - a 100 - b 25 - b 30 25 100 1:4 a 25 25 1:1 a - - b *)
Vaikutus: a = matoparit 15 minuutin kuluttua liikkumatto- 35 mia; b = matoparit liikehtivät normaalisti 120-tun-tisen kokeen ajan.
II
15 73431
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ja/tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja sisältäviä farmaseuttisia valmisteita valmistetaan sinänsä tunnetuin menetelmin. Farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa 5 suun kautta, esim. tabletteina, lakkatabletteina, lääkera-keina, kova- ja pehmeägelatiinikapseleina, liuoksina, emulsioina tai suspensioina. Anto voi tapahtua kuitenkin myös peräsuoleen, esim. peräpuikkojen muodossa, tai parenteraa-lisesti, esim. injektioliuoksina. Tablettien, lakkatablet-10 tien, lääkerakeiden ja kovagelatiinikapselien valmistamiseksi menetelmän mukaisia tuotteita voidaan muokata farmaseuttisesti neutraalien, epäorgaanisten tai orgaanisten kantajien kanssa.
Farmaseuttiset valmisteet voivat kantajien ohella si-15 sältää lisäksi säilytysaineita, liukenemista välittäviä aineita, stabilointiaineita, kostutusaineita, emulgaatto-reita, makeutusaineita, väriaineita, aromiaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskureita, pinnoiteaineita tai antioksidantteja. Ne voivat lisäksi sisältää myös 20 muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Kuten alussa on mainittu voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja käyttää sairauksien torjumiseen tai ehkäisyyn, erityisesti vastustamaan rauhoittavasti vaikuttavien 25 1,4-bentsodiatsepiinien keskeisesti vaimentavia, lihaksia rentouttavia, ataktlsia, verenpainetta alentavia ja hengi-tyspainetta alentavia ominaisuuksia. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan erityisesti käyttää yhdistelmänä edellä mainittujen skistosomeja tappavien yhdisteiden kanssa, 30 esim. yhdistelmänä (+)-5-(o-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-3-metyyli-7-nitro-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin kanssa torjuttaessa halkiomatotautia. Tällöin kaavan I mukaisia yh-diteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan antaa ennen, samanaikaisesti kuin 35 annetaan tai sen jälkeen kun on annettu tai otettu rauhoittavasti vaikuttavia 1,4-bentsodiatsepiineja.
16 73431
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen annostusta voidaan vaihdella laajoissa rajoissa ja se on tietenkin kussakin yksityistapauksessa sovitettava yksilöllisten mahdol-5 lisuuksien mukaiseksi. Yleensä päiväannos tulisi sovittaa välille noin 0,2 - noin 500 mg.
Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin tätä keksintöä.
Esimerkki 1 10 t-butyyli-7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H- lmidatsoZ~1,5-aJf), 47bentsodlatsepllnl-3-karboksylaatln valmistus a) 29,1 g (0,14 moolia) 6-kloori-isatohappoanhydri-diä sekoitetaan 13,12 g:n kanssa (0,14 moolia) sarkosiinia 15 150 mlrssa dimetyylisulfoksidia tunnin ajan 110°C:ssa. Saa tu liuos konsentroidaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 5-kloori-3,4-dihydro-4-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-2,5(1H)-dionia, jonka sulamispiste on 237-238°C.
20 b) Suspensioon, jossa on 0,55 g (14,2 moolia) natrium- hydridiä (55-prosenttista öljydispersiota) 20 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 3,18 g (14,1 moolia) 6-kloori- 3,4-dihydro-4-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-2,5(1H)— dionia. Sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jääh-25 dytetään -30°C:seen ja lisätään tiputtamalla 2,05 ml (14,2 moolia) dietyylikloorifosfaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 20 minuuttia -20°C:ssa.
Asetoni/kuivajää-hauteessa jäähdytetään tällä välin liuos, jossa on 1,59 g (14,2 moolia) kalium-t-butylaattia 30 5 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia ja lisätään 2,0 g (14,2 moolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä. Saatu liuos tiputetaan -15°C:ssa edellä mainittuun reaktioseok-seen. Jäähdytyshaude poistetaan ja seos neutraloidaan huoneen lämpötilassa 1,5 ml:11a jääetikkaa. Tämän jälkeen seos 35 kaadetaan noin 150 ml:aan vettä ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Orgaaniset uutteet pestään neljä kertaa ve- 73431 17 dellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Raakatuote kromatografioidaan piigeelillä eluoimalla etikkaesterillä ja kiteytetään sen jälkeen uudelleen etik-kaesteri/eetteri-seoksesta. Saadaan t-butyyli-7~kloori-5,6-5 dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso^~1 ,5-a7/"1 · 4_7bentsodiat- sepiini-3-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 188-190°C.
Esimerkki 2 t-butyyli-5,6-dlhydro-7-jodi-5-metyyll-6-okso-4H-lmidatso/l, 5-a7C\,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaatin val- 10 mistus a) Suspensiota/ jossa on 8,7 g (0,03 moolia) 6-jodi-isatohappoanhydridiä, 2,95 g (0,033 moolia) sarkosiinia ja 4,2 g kaliumkarbonaattia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, lämmitetään 30 minuuttia 50°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lai- 15 mennetaan 400 ml:lla vettä, pH säädetään 2-norm. suolahapolla arvoon 1-2 ja uutetaan useaan kertaan kloroformi/iso-propanoli-seoksella (4:1). Liuottimen haihduttamisen ja jäännöksen metyleenikloridi/heksaani-seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan N-(6-jodiantraniloyyli)- 20 N-metyyliglysiiniä, jonka sulamispiste on 147-149°C.
b) 4,6 g edellä mainittua ainetta lämmitetään noin 10 minuuttia 160°C:ssa. Sen jälkeen kun reaktiossa muodostunut vesi on poistettu vakuumissa, raakatuote kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/heksaaniseoksesta. Saadaan 3,4- 25 dihydro-6-jodi-4-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-2,5-(1H)-dionia, jonka sulamispiste on 217-220°C.
c) Suspensioon, jossa on 0,28 g (6,6 moolia) natrium-hydridiä (55-prosenttista öljydispersiota) 10 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 1,94 g (6,1 moolia) 3,4-di- 30 hydro-6-jodi-4-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-2,5(1H)-dionia. 30 minuutin kuluttua jäähdytetään -35°C:seen ja tiputtamalla lisätään 1,1 ml (6,6 moolia) dietyylikloori-fosfaattia. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä noin 15 minuuttia -35 - -15°C:ssa.
35 Tällä välin jäähdytetään asetoni/kuivajää-hauteessa liuos, jossa on 0,72 g (6,6 moolia) kalium-t-butylaattia 18 734 31 4 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia, ja lisätään 0,95 g (6,6 moolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä. Saatu liuos lisätään tiputtamalla -15 - -5°C:ssa edellä mainittuun reaktioseokseen. Jäähdytyshaude poistetaan, seos neutra-5 loidaan noin 15 minuutin kuluttua jääetikalla, kaadetaan 100 ml:aan vettä ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Kloroformiuutteet pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Raakatuotteen puhdistus tapahtuu kromatograflomalla piigeelipylväässä ja 10 kiteyttämällä sen jälkeen uudelleen etikkaesteristä. Saadaan t-butyyli-5,6-dihydro-7-jodi-5-metyyli-6-okso-4H-imi-datso/l /5-a7Z1 > 4_7bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 203-204°C.
Esimerkki 3 15 t-butyyli-5,6-dihydro-7-iodi-5-metyyli-6-okso-4H- imidatso/1,5-a7Z^,47bentsodiatsepilni-3-karboksylaatin valmistus a) Seosta, jossa on 8,7 g (0,03 moolia) 6-jodi-isato-happoanhydridiä, 3,2 g (0,036 moolia) sarkosiinia ja 25 ml 20 dimetyyliasetamidia, lämmitetään tunnin ajan paluujäähdyt-täjän alla kiehuttaen. Jäähdyttämisen ja vedellä laimentamisen jälkeen reaktioseosta ravistellaan perusteellisesti kloroformin kanssa. Kloroformiuutteet kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Kun raakatuote on kiteytetty uudelleen me-25 tyleenikloridi/eetteri-seoksesta, saadaan 3,4-dihydro-6-jodi-4-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-2,5(1H)-dionia, jonka sulamispiste on 214-217°C.
b) Esimerkin 2c) ohjeiden mukaisesti edellä mainitusta aineesta saadaan t-butyyli-5,6-dihydro-7-jodi-5-metyyli- 30 6-okso-4H-imidatsoZ^ ,5-a7/"1, 47bentso<iiatsepiini-3-karboksy-laattla, jonka sulamispiste on 203-204°C.
Esimerkki 4 t-butyyli-7-syaani-5,6-dihdyro-5-metyyli-6-okso-4H-lmidatso/l,5-aj/l,47bentsodiatseplini-3-karboksylaatln 35 valmistus 73431 19 a) Seosta, jossa on 5,7 g (0,018 moolia) 3,4-dihydro- 6-jodi-4-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-2,5(1H)-dion ia, 2,4 g (0,026 moolia) kupari(I)syanidia ja 60 ml dimetyyli-formamidia, lämmitetään 45 minuuttia 50°C:ssa. Jäähdyttä- 5 misen jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan useaan kertaan kloroformi/isoporpanoli-seoksella (4:1). yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Keltaisenruskea raakatuote kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 2,3,4,5-tetrahydro-4-10 metyyli-2,5-diokso-lH-1,4-bentsodiatsepiini-6-karbonitrii-liä, jonka sulamispiste on 253-256°C.
b) Suspensioon, jossa on 0,31 g (7,2 moolia) natrium-hydridiä (55-prosenttista Ö1jydispersiota) 8 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 1,3 g (6,0 moolia) 2,3,4,5- 15 tetrahydro-4-metyyli-2,5-diokso-1H-1,4-bentsodiatsepiini- 6-karbonitriiliä. Noin 30 minuutin kuluttua reaktioseos jäähdytetään -35°C:seen, lisätään tiputtamalla 1,2 ml (7,2 mmoolia) dietyylikloorifosfaattia ja sekoitetaan 15 minuuttia -35 - -15°C:ssa.
20 Tällä välin asetoni/kuivajää-hauteessa jäähdytetään liuos, jossa on 0,79 g (7,2 mmoolia) iscsyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä. Saatu liuos tiputetaan -15 - -10°C:ssa edellä mainittuun reaktioseokseen. Jäähdytyshaude poistetaan, seos neutraloidaan noin 10 minuutin kuluttua jääeti-25 kalla, kaadetaan 100 ml:aan vettä ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Raakatuote kromatografioidaan piigeelillä eluoimalla kloroformilla, jossa on 1,5 % moolia, ja sen jälkeen kiteytetään uudelleen 30 etikkaesteristä. Saadaan t-butyyli-7-syaani-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatsoZl,5-a7β,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 213-215°C.
Esimerkki 5 t-butyyll-5,6-dlhvdro-5-metvvli-6-okso-4H-lmidatso-35 β ,5-a7β ,47bentsodlatsepilni-3-karboksylaatln valmistus 20 734 31
Suspensioon, jossa on 0,55 g (14,2 mmoolia) natrium-hydridiä (55-prosenttista Ö1jydispersiota) 15 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 2,69 g (14,6 mmoolia) 3,4-dihydro-4-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-2,5(1H)-dionia 5 ja sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään -30°C:seen, lisätään tiputtamalla 2,05 ml (14,2 mmoolia) dietyylikloorifosfaattia ja sekoitetaan 20 minuuttia -20°C:ssa.
Tällä välin jäähdytetään asetoni/kuivajää-hauteessa 10 liuos, jossa on 1,59 g (14,2 mmoolia) kalium-t-butylaattia 5 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, ja lisätään 2,0 g (14,2 mmoolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä. Saatu liuos lisätään tiputtamalla -15°C:ssa edellä mainittuun reaktioseokseen. Jäähdytyshaude poistetaan, seos neutraloi-15 daan huoneen lämpötilassa 1,5 ml:11a jääetikkaa, kaadetaan noin 100 ml:aan vettä ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Kloroformiuutteet pestään neljä kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Raaka-tuote puhdistetaan kromatografioimalla piigeelipylväässä 20 eluiomalla etikkaesterillä ja kiteyttämällä sen jälkeen uudestaan etikkaesteri/eetteri-seoksesta. Saadaan t-butyyli- 5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso£1, 5-aJ[Λ ,47bentso-diatsepiini-3-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 217 -218°C.
25 Esimerkki 6 t-butyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-6-tiokso-4H-imidatso-£) ,5-sjQ\, 4_7bentsodiatsepllni-3-karboksylaatin valmistus
Liuokseen, jossa on 1 g t-butyyli-5,6-dihydro-5-me-tyyli-6-okso-4H-imidatso£j ,5-a/Cl, 47bentsodiatsepiini-3-30 karboksylaattia 50 ml:ssa tolueenia, lisätään 0,82 g 2,4-bis(p-metoksifenyyli)-1,3,2,4-ditiadifosfetaani-2,4-disul-fidia ja saatua seosta lämmitetään 6 tuntia paluujäähdyttämän alla kiheuttaen. Reaktioseos kaadetaan veteen ja to-lueenifaasi erotetaan. Kun orgaaninen faasi on kuivattu 35 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettu kuiviin, raakatuote kromatografioidaan piigeelillä. Saadaan t-butyyli-5,6-di-hydro-5-metyyli-6-tiokso-4H-imidatso/n ,5-a7^~1,47bentsodi- 21 7 34 31 atsepiini-3-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 207 -208°C.
Esimerkki 7 t-butyyll-8-fluori-5,6-dihydro-5-metyyll-6-okso-4H-5 imidatso/1,5-a7/1,47bentsodiatsepiinl-3-karboksylaatin valmistus a) 24 g (132,5 mmoolia) 5-fluori-isatohappoanhydridiä liuotetaan 140 mitään dimetyylisulfoksidia ja lisätään 11,8 g (132,5 mmoolia) sarkosiinia. Liuosta sekoitetaan 10 100°C:ssa kunnes kaasun kehittyminen lakkaa (kestää noin 1,5 tuntia) ja sen jälkeen se kaadetaan noin 1,2 litraan vettä. 10-minuuttisen sekoituksen jälkeen kiteytyy erilleen kiinteätä ainetta. Kiteet suodatetaan erilleen, pestään litralla vettä ja kuivataan. Saadaan 7-fluori-3,4-dihydro-15 4-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-2,5(1H)-dionia, jonka sulamispiste on 262-263°C.
b) Liuokseen, jossa on 10,40 g (50 mmoolia) 7-fluori- 3,4-dihydro-4-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-2,5(1H)-dionia 50 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia argon-atmosfää- 20 rin suojaamana, lisätään 1,92 g (50 mmoolia) natriumhydri-diä (50-prosenttista öljyspersiota) ja sekoitetaan 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen siihen tiputetaan -20°C:ssa 8,62 g (50 mmoolia) dietyylikloorifosfaattia ja sekoitetaan vielä 20 minuuttia -20°C:ssa.
25 Tällä välin asetoni/kuivajää-hauteessa jäähdytetään liuos, jossa on 5,60 g (50 mmoolia) kalium-t-butylaattia 15 mlrssa dimetyyliformamidia, ja lisätään 7,0 g (50 mmoolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä. Saatu oranssinvärinen liuos lisätään tiputtamalla -10 - -20°C:ssa edellä 30 mainittuun reaktioseokseen. Jäähdytyshaude poistetaan. Reaktioseosta sekoitetaan 20 minuuttia, neutraloidaan 5 ml:11a jääetikkaa, kaadetaan veteen ja ravistellaan kolme kertaa perusteellisesti kloroformin kanssa, yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään viisi kertaa vedellä, kuivataan 35 magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Etikkaeste-ristä uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan t-butyyli-8- 22 7 34 31 f luori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso£1 , 5-aJ £\ , 47 ~ bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 228-229°C.
Esimerkki 8 5 t-butyyll-5,6-dlhydro-5-metyyll-6-okso-4H-imidatso- /1 ,5-47£1147bentsodlatseplini-3-karboksylaatin valmistus a) 19,0 g (0,10 moolia) 3,4-dihydro-4-metyyli-2H- 1,4-bentsodiatsepiini-2,5(1H)dionia pannaan ensin argon-atmosfäärin suojaamana 100 ml:aan kuivaa dimetyyliformami-10 dia. Lisätään 15,5 g (0,12 moolia) kalium-t-butylaattia, jolloin lämpötila kohoaa 25°C:sta 39°C:seen. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lämpötilavälillä 18-22 C lisätään tiputtamalla 18,2 g (0,105 moolia) dietyylikloorifosfaattia.
11,2 g (0,10 moolia) kalium-t-butylaattia liuotetaan 15 erikseen 30 ml:aan dimetyyliformamidia. Tämä liuos jäähdytetään noin -50°C:seen ja argonin suojaamana lisätään 11,3 g (0,10 moolia) isosyaanietikkahappoetyyliesteriä. Tämän jälkeen tämä liuos lisätään tiputtamalla 18-23°C:ssa jäähdyttäen edellä mainittuun reaktioseokseen. Sekoitetaan tun-20 nin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään 5 ml etikkahappoa, seos kaadetaan sitten 500 ml:aan vettä ja uutetaan kaksi kertaa 200 ml:n kloroformierillä. Yhdistetyt kloroformiuut-teet pestään kolme kertaa 300 ml:n vesierillä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, öljymäisen 25 jäännökseen lisätään 150 ml etikkaesteriä ja annetaan kiteytyä 0°C:ssa. Erottuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään kylmällä etikkaesterillä ja saadaan etyyli-5,6-dihyd-ro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso£l ,5-a7O * 4_/bentsodiatse-piini-3-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 163-165°C.
30 Etikkaesteristä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen tuotteen sulamispiste on 164-165°C.
b) Liuosta, jossa on 14,26 g (0,05 moolia) etyyli- 5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso^,l ,5-a7^ ,47bentso-diatsepiini-3-karboksylaattia ja 2,2 g (0,055 moolia) nat-35 riumhydroksidla 100 ml:ssa etanolia ja 20 ml vettä, kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 45 minuuttia ja sen jälkeen 73431 23 lisätään 55 ml 1-norm. suolahappoa ja 50 ml vettä. Kun etanoli on tislattu pois, syntynyt kideliete suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso/l, 5-a7^1,4.7bentsodiatsepiini-3-karboksyy-5 lihappoa, jonka sulamispiste on 287°C.
c) Suspensioon, jossa on 2,6 g (10 mmoolia) 5,6-di-hydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso£i , 5-a7Z*1 / 47bentsodiatse-piini-3-karboksyylihappoa 20 ml:ssa pyridiiniä, lisätään ensin 25 ml t-butanolia ja sen jälkeen -5°C:ssa tiputtamal-10 la 1,1 ml fosforioksikloridia. Sekoitetaan 15 minuuttia -5°C:ssa ja 48 tuntia huoneen lämpötilassa, saatu reaktio-seos kaadetaan 250 ml:aan vettä ja uutetaan neljä kertaa kloroformilla. Kloroformiuutteet pestään kolme kertaa laimealla natronlipeällä ja kolme kertaa vedellä, kuivataan 15 magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Etikkaeste-ristä suoritetun jäännöksen uusintakiteytyksen jälkeen saadaan t-butyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso-£\ #5-3731,4jbentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 216-217°C.
20 Esimerkki 9 t-butyyli-7-bromi-5,6-dlhydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso/f) ,5-aJ/l, 47bentsodlatseplini-3-karboksylaatin valmistus a) 4,84 g (0,02 moolia) 6-bromi-isatohappoanhydridiä 25 ja 1,78 g (0,02 moolia) sarkosiinia hierretään yhdessä hienojakoisiksi ja sen jälkeen kuumennetaan suojakaasun suojaamana 6 minuutin ajan 260°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen raakatuote kromatografioidaan piigeelillä kloroformi/metano-li-seoksella (20:1) eluoiden. Kloroformi/heksaaniseoksesta 30 uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 6-bromi-3,4-dihydro-4-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-2,5(1H)-dionia, jonka sulamispiste on 232-233°C.
b) Suspensioon, jossa on 0,98 g (22,4 mmoolia) nat-riumhydridiä (55-prosenttista öljydispersiota) 35 ml:ssa 35 kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 5,26 g (19,5 mmoolia) 6-bromi-3,4-dihydro-4-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-2,5-(1H)dionia ja sekoitetaan 45 minuuttia huoneen lämpötilas- 24 7 3 4 31 sa. Tämän jälkeen reaktioseokseen tiputetaan 3,3 ml (22,4 mmoolia) dietyylikloorifosfaattia ja sekoitetaan vielä 25 minuuttia tässä lämpötilassa.
Tällä välin jäähdytetään liuos, jossa on 2,62 g (23,4 5 mmoolia) kalium-t-butylaattia 6 ml:ssa kuivaa dimetyyliform-amidia, asetoni/kuivajää-hauteessa, lisätään 3,38 g (23,4 mmoolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä ja tiputetaan -15°C:ssa edellä mainittuun reaktioseokseen. Jäähdytys-haude poistetaan, sekoitetaan kunnes sisälämpötilaksi on 10 saatu 5°C, neutraloidaan jääetikalla, kaadetaan 200 ml:aan vettä ja uutetaan neljä kertaa metyleenikloridilla. Mety-leenikloridiuutteet pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Raakatuote kromatografioidaan piigeelillä eluoimalla etikkaesteri/me-15 tyleenikloridi-seoksella (1:1) ja sen jälkeen kiteytetään kaksi kertaa uudelleen etikkaesteristä. Saadaan t-butyyli- 7-bromi-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso^l,5-^7” C\,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 207-208°C.
20 Esimerkki 10 t-butyyli-7-kloorl-5,6-dihydro-5-metyyll-6-okso-4H-lmldatso/O ,5-a7Z1,4?bentsodiatsepiini-3-karboksylaatin ya.lmistus
Seosta, jossa on 5,02 g (22,7 mmoolia) 6-kloori-3,4-25 dihydro-4-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-2,5(1H)dionia, 31,5 g (260 mmoolia) dimetyylianiliinia, 5,20 g (34 mmoolia) fosforioksikloridia ja 50 ml kloroformia (suodatettu aluminiumoksidin läpi), sekoitetaan 2 tuntia kiehumislämpö-tilassa. Saatu liuos kaadetaan esijäähdytettyyn seokseen, 30 jossa on 18 g natriumvetykarbonaattia ja 100 ml vettä ja sekoitetaan 20 minuuttia. Epäorgaaninen faasi erotetaan ja ravistellaan kolme kertaa kloroformin kanssa. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin suurvakuumlssa. Kiteinen jäännös (imini-35 kloridi) liuotetaan 30 ml:aan dimetyyliformamidia.
25 734 31 Tällä välin -40°C:ssa jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 2,63 g (23,5 mmoolia) kalium-t-butylaattia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään ensin 3,22 g (22,9 mmolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä ja sen jälkeen -10 -5 -20°C:ssa tiputtamalla edellä mainittu iminikloridiliuos.
Jäähdytys poistetaan, seosta sekoitetaan 0,5 tuntia, lisätään 2,5 ml jääetikkaa, kaadetaan noin 200 mlraan vettä ja uutetaan neljä kertaa noin 40 ml:n kloroformierillä. Yhdistetyt kloforomiuutteet pestään kolme kertaa vedellä, kui-10 vataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Raaka-tuote kiteytetään uudelleen etikkaesteri/eetteriseoksesta ja saadaan t-butyyli-7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso^f1, 5-a7Z~1 ,4_7bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 194-196°C.
1 5 Esimerkki 11 t-butyyli-5,6-dihydro-5-metyyll-6-okso-4H-imidatso-β-5a7tieno£2,3-f7Z1 ,47dlatsepilnl-3-karboksylaatin valmls-tää a) Seos, jossa on 30,09 (177 mmoolia) 2H-tieno£3,2-dJ-20 β ,37oksatsiini-2,4-(lH)dionia ja 17,3 g (195 mmoolia) sar-kosiinia 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia sekoitetaan 110°C:ssa 1,5 tuntia. Tummanruskea liuos kaadetaan 600 ml:aan jää/vettä. Erottunut öljy uutetaan 200 mlraan etyyliasetaattia ja vesifaasi haihdutetaan tyhjiössä kunnes kitey-25 tyminen alkaa. Seos jäähdytetään jäähauteessa noin 3 tuntia ja erottunut aines imusuodatetaan ja pestään pienellä määrällä vettä. Kuivauksen jälkeen kiertohaihduttimessa saadaan 3,4-dihydro-4-metyyli-2H-tienoZ3,2-e_7/l ,47diatsepiini-2,5(1H)dionia, jonka sulamispiste on 270-272°C.
30 b) 6,4 g 3,4-dihydro-4-metyyli-2H-tieno£3,2-e_7^H , 4_7- diatsepiini-2,5(1H)dionia suspendoidaan 640 mlraan kloroformia. Seokseen lisätään peräkkäin 47,6 ml N,N-dimetyyli-p-toluidiinia ja 9,45 ml fosforioksikloridia ja seos keitetään pystyjäähdyttäen 15 tuntia sekoittaen. Reaktioseos 35 jäähdytetään ja sekoitetaan voimakkaasti 30 minuuttia 1 lrn kanssa kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaatti- 26 734 31 liuosta. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan kahdesti kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivataan natrium-sulfaatilla ja liuotin poistetaan tislaamalla tyhjiössä. Jäännös sisältää raakaa 2-kloori-3,4-dihydro-4-metyyli-2H-5 tieno/1,2-&J£\ ,47diatsepin-5(5H)onia sekoitettuna N,N-di-metyyli-p-toluidiiniin.
Valmistetaan t-butyyli-isosyaaniasetaatin kaliumsuo-laliuos lisäämällä tiputtamalla liuos, jossa on 9,2 g t-butyyli-isosyaaniasetaattia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia 10 -10 - -5°C:ssa liuokseen, jossa on 7,24 g kalium-t-butoksi- dia 250 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tähän liuokseen lisätään tiputtamalla -10°C:ssa yllä kuvattu raa'an 2-kloori- 3,4-dihydro-4-metyyli-2H-tieno£3,2-e7£l , 4_7diatsepin-5 (5H) -onin ja N,N-dimetyyli-p-toluidiinin seos. Seosta sekoite-15 taan -5°C:ssa vielä 30 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseosta käsitellään tämän jälkeen 0°C:ssa 4,9 ml:11a jääetikkahappoa ja kaadetaan 5 l:aan kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta. Se uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla ja kaksi kertaa kloroformil-20 la. Orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natrlumkloridi-liuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin ja suurin osa N,N-dimetyyli-p-toluidiinista poistetaan tislaamalla suurtyhjiössä. Jäännös kromatografioidaan piigeelin lävitse. Käyttämällä kloroformin ja etanolin (98,8:1,2) seos-25 ta eluoidaan t-butyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H- imidatso^l,5-a7tieno£2,3-f7ZH ,47diatsepiini-3-karboksylaat-ti. Eluaatin jäännös kiteytetään etyyliasetaatista ja di-isopropyylieetteristä. Saadaan t-butyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatsoZ'1 , 5-a7tieno£2 t 3-f7Z^ ,4_/diatse-30 piini-3-karboksylaatin värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 178-179°C.
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidat-sobentso- ja -tienodiatsepiinikarboksyylihappojen t-butyyli-5 esterien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I, /7 "N-cooc (ch·,) \ f 10 Λ / H \i x R 15 jossa A yhdessä molempien oCrlla ja β :11a merkittyjen hiiliatomien kanssa merkitsevät ryhmää 20 'S— R3 (a) tai (b) X merkitsee happi- tai rikkiatomia ja R^ alempaa alkyyliä, 2 3 25 ja joko R merkitsee vetyä, halogeenia tai syaania ja R 2 3 vetyä, tai R merkitsee vetyä ja R vetyä, halogeenia tai syaania, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistukseksi, tunnettu siitä, että 30 a) yhdisteen, jonka yleiskaava on Z \ / 11 35 K Il o R 73431 28 1 1 jossa R merkitsee alempaa alkyyliä ja Z poistuvaa ryhmää, kuten difenyylifosfinyyli tai kloori, ja A:11a on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida emäksen läsnäollessa isosyaanietikkaesterin kanssa, jonka kaava on 5 cn-ch2cooc(ch3) III tai b) karboksyylihappo, jonka yleiskaava on
10. N N^-COOH CjX ^ iv X--—N
15 I \ 1 X R jossa A:lla, R :llä ja X:llä on edellä mainittu merkitys, muutetaan vastaaviksi t-butyyliestereiksi, ja näin saadul-20 le yhdisteelle suoritetaan haluttaessa seuraavat lisäreak-tiot: c) yhdisteessä, jonka yleiskaava on 25 <^l,'Ycoocm3)3 f--vN--( / ^^ C—N
30 S jossa A:lla ja R :llä on edellä mainittu merkitys, karbo-nyyliryhmä muutetaan tiokarbonyyliryhmäksi, tai d) haluttaessa saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste 35 muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio- suolaksi. 29 734 31
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A merkitsee patenttivaatimuksessa 1 määritel- 2 3 tyä ryhmää (a), joko R merkitsee vetyä tai fluoria ja R 2 3 5 vetyä, tai R merkitsee vetyä ja R klooria, bromia, jodia tai syaania, X merkitsee happiatomia ja R merkitsee metyyliä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan t-butyyli- 10 7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso/J ,5-a7~ /Λ ,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan t-butyyli- 5,6-dihydro-7-jodi-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso/n ,5-a7/l,47- 15 bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan t-butyyli- 7-bromi-5,6-dihdyro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso/n ,5-a7~ (Λ ,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia. 30 7 3 4 31
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH134081 | 1981-02-27 | ||
| CH134081 | 1981-02-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820199L FI820199L (fi) | 1982-08-28 |
| FI73431B true FI73431B (fi) | 1987-06-30 |
| FI73431C FI73431C (fi) | 1987-10-09 |
Family
ID=4208189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820199A FI73431C (fi) | 1981-02-27 | 1982-01-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara t-butylestrar av imidazobenso- och -tienodiazepinkarboxylsyror. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4352817A (fi) |
| EP (1) | EP0059389B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57156488A (fi) |
| KR (1) | KR830009104A (fi) |
| AT (1) | ATE10745T1 (fi) |
| AU (1) | AU551811B2 (fi) |
| BR (1) | BR8200949A (fi) |
| CA (1) | CA1184176A (fi) |
| DE (1) | DE3261496D1 (fi) |
| DK (1) | DK87182A (fi) |
| ES (3) | ES8304982A1 (fi) |
| FI (1) | FI73431C (fi) |
| GB (1) | GB2093842B (fi) |
| GR (1) | GR76032B (fi) |
| HU (1) | HU185089B (fi) |
| IE (1) | IE52696B1 (fi) |
| IL (1) | IL65072A (fi) |
| MC (1) | MC1441A1 (fi) |
| NO (1) | NO157377C (fi) |
| NZ (1) | NZ199796A (fi) |
| OA (1) | OA07010A (fi) |
| PH (1) | PH18255A (fi) |
| PT (1) | PT74505B (fi) |
| YU (1) | YU25282A (fi) |
| ZA (1) | ZA821129B (fi) |
| ZM (1) | ZM482A1 (fi) |
| ZW (1) | ZW3082A1 (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MC1528A1 (fr) * | 1982-07-21 | 1984-04-13 | Hoffmann La Roche | Imidazobenzodiazepines |
| DK151808C (da) * | 1982-11-16 | 1988-06-20 | Ferrosan As | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater |
| CA1252462A (en) * | 1984-01-19 | 1989-04-11 | Walter Hunkeler | Imidazodiazepine derivatives |
| EP0212825B1 (en) * | 1985-07-09 | 1993-09-29 | Nippon Petrochemicals Company, Limited | Flame-retardant olefin polymer composition |
| EP0236097B1 (en) * | 1986-03-03 | 1990-06-06 | Ube Industries, Ltd. | Vertical die casting machine |
| ZA881538B (en) * | 1987-03-10 | 1988-09-12 | F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Imidazodiazepine derivatives |
| CA1327008C (en) * | 1988-01-15 | 1994-02-15 | Walter Merz | Anti-psychotic imidazobenzodiazepine |
| US5096695A (en) * | 1988-08-05 | 1992-03-17 | Hoffmann-Laroche Inc. | Radioiodine benzodiazepines as brain imaging agents |
| ES2052837T3 (es) * | 1988-08-05 | 1994-07-16 | Hoffmann La Roche | Derivados marcados radioactivamente de la benzodiazepina. |
| CA1327572C (en) * | 1988-08-31 | 1994-03-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazodiazepine derivatives |
| CA2015336A1 (en) * | 1989-05-19 | 1990-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazodiazepines for the treatment of neurological symptoms |
| US5109013A (en) * | 1990-06-06 | 1992-04-28 | A. H. Robins Company, Incorporated | 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dialkyl-3,4-dihydro-1H-1,3,5]triazepino[3,2-a]benzimidazol-5(2H)-ones as muscle relaxants |
| US5438035A (en) * | 1994-06-24 | 1995-08-01 | American Cyanamid Company | Methods for controlling undesirable plant species with benzodiazepine compounds |
| JO2259B1 (en) * | 1999-05-12 | 2004-10-07 | اف. هوفمان- لاروش أيه جي | Method for the manufacture of diazapine derivatives |
| US7595395B2 (en) * | 2005-05-16 | 2009-09-29 | Wisys Technology Foundation | Gabaergic agents to treat memory deficits |
| US20090054412A1 (en) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | John Alan Kemp | Treatment of Sleep Disorders |
| US20100234359A1 (en) * | 2007-08-20 | 2010-09-16 | Evotec Neurosciences Gmbh | Treatment of sleep disorders |
| CN113087713B (zh) * | 2021-03-29 | 2022-10-04 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一类苯并二氮䓬衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2609486A1 (de) * | 1975-08-07 | 1977-05-12 | Hoffmann La Roche | Imidazo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB1600600A (en) * | 1977-03-10 | 1981-10-21 | Diamond Shamrock Chem | Plasticiser compositions for use with synthetic resin polymers |
| US4118386A (en) * | 1977-04-04 | 1978-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates |
| CA1143728A (en) * | 1979-10-04 | 1983-03-29 | Max Gerecke | Imidazodiazepine derivatives |
-
1981
- 1981-02-18 US US06/349,802 patent/US4352817A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-01-08 CA CA000393844A patent/CA1184176A/en not_active Expired
- 1982-01-22 FI FI820199A patent/FI73431C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-01-28 ZM ZM4/82A patent/ZM482A1/xx unknown
- 1982-02-02 OA OA57605A patent/OA07010A/xx unknown
- 1982-02-05 YU YU00252/82A patent/YU25282A/xx unknown
- 1982-02-05 PH PH26830A patent/PH18255A/en unknown
- 1982-02-19 ZA ZA821129A patent/ZA821129B/xx unknown
- 1982-02-19 ZW ZW30/82A patent/ZW3082A1/xx unknown
- 1982-02-19 EP EP82101271A patent/EP0059389B1/de not_active Expired
- 1982-02-19 DE DE8282101271T patent/DE3261496D1/de not_active Expired
- 1982-02-19 AT AT82101271T patent/ATE10745T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-19 BR BR8200949A patent/BR8200949A/pt unknown
- 1982-02-22 AU AU80666/82A patent/AU551811B2/en not_active Ceased
- 1982-02-22 NZ NZ199796A patent/NZ199796A/en unknown
- 1982-02-22 IL IL65072A patent/IL65072A/xx unknown
- 1982-02-24 HU HU82553A patent/HU185089B/hu unknown
- 1982-02-25 MC MC821576A patent/MC1441A1/xx unknown
- 1982-02-25 GR GR67412A patent/GR76032B/el unknown
- 1982-02-26 DK DK87182A patent/DK87182A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-02-26 GB GB8205670A patent/GB2093842B/en not_active Expired
- 1982-02-26 IE IE420/82A patent/IE52696B1/en unknown
- 1982-02-26 JP JP57029101A patent/JPS57156488A/ja active Pending
- 1982-02-26 NO NO820623A patent/NO157377C/no unknown
- 1982-02-26 ES ES509924A patent/ES8304982A1/es not_active Expired
- 1982-02-26 PT PT74505A patent/PT74505B/pt unknown
- 1982-02-26 KR KR1019820000861A patent/KR830009104A/ko unknown
- 1982-12-16 ES ES518263A patent/ES518263A0/es active Granted
- 1982-12-16 ES ES518262A patent/ES8405008A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73431B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara t-butylestrar av imidazobenso- och -tienodiazepinkarboxylsyror. | |
| US4352815A (en) | Imidazo-benzodiazepines and their use | |
| CZ410791A3 (en) | Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon | |
| PT801651E (pt) | Hidroximetil-imidazodiazepinas e seus esteres | |
| DE3724031A1 (de) | Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4755508A (en) | Benzodiazepine analogs and use as antogonists of gastrin and cholecystokinin | |
| KR870001144B1 (ko) | 삼환 옥스인돌 카복스아미드 유도체의 제조방법 | |
| US4231930A (en) | 1-Substituted thiomethyltriazolobenzodiazepines | |
| EP0125056A2 (en) | Condensed, seven-membered ring compounds, their production and use | |
| CS203083B2 (en) | Method of producing novel substituted 6-aryl-4h-o-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/1,4-diazepines | |
| US5049559A (en) | Thieno-triazolo-diazepine derivatives useful as anti-ischemic agents | |
| US3709899A (en) | 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production | |
| US4654335A (en) | Antihypertensive 1,5-benzothiazepine derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| US3852446A (en) | Organic compounds in treatment of psychotic disturbances | |
| US3891666A (en) | 6-Phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,3,4{9 -benzotriazepines and their preparation | |
| US3755300A (en) | Process for the preparation of benzodiazepine compounds | |
| US3734912A (en) | Certain pyrimido(1,2-a)(1,4)benzodiazepin-1(5h)-ones | |
| US3882112A (en) | 7-Phenyl-3-{8 2-(dialkylamino)-alkyl{9 -3,4-dihydroas-triazino{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepin-2(1h)-ones | |
| US3717654A (en) | 2,5,6,7-tetrahydro-3h-s-triazolo(4,3-d)(1,4)benzodiazepin-3-one compounds and their production | |
| US4028356A (en) | Triazinobenzodiazepines | |
| US3790572A (en) | 2-hydroxyalkyl-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives | |
| US3894025A (en) | 1-Piperazino-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 -benzodiazepine compounds | |
| IL36948A (en) | 7-phenylpyrimido-(1,2-a)(1,4)-benzo-diazepin-1(5h)-ones | |
| US3886174A (en) | 1-Substituted-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines | |
| US3862137A (en) | S-triazolo(1,5-d)benzodiazepin-6(7h)-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F HOFFMANN-LA ROCHE & CO |