CS233418B1 - Způsob výroby steroidních 11,12-nenasycených sloučenin - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy steroidních 11,12-nenasycených sloučenin, významných meziproduktů pro výrobu farmaceutických účinných látek, jako je nepř. kyselihe chenodesoxycholová nebo ursodesoxycholová. Nová navožený postup výroby epočivá v jednostupnová dehydrataci přísSluŠných 12-alfa-hýdroxysloučenin chloridy anorganických kyselin, např. tionylchloridem, oxychloridem fosforečným, chloridem fosforitým v Inertním rozpouštědle za katalytického působení kvartárních amoniových solí.

Description

Uvedené látky představují velmi hodnotná meziprodukty sloužící k přípravě farmako- . dynamicky účinných substancí, zejména kyseliny chenodesoxycholové nebo jejího isomeru, kyseliny uraodesoxycholové. Obě kyseliny jsou účinnými složkami celé řady preparátů používat^ ch v klinické praxi při léčbě žlučníkových onemocnění.

Pro terapeutické účely lze získávat kyselinu chenodasoxycholovou přímo izolací z přirozených zdrojů, např. drůbeží žluče. Avěak pro její velni! nízký obsah a obtížnou izolaci je tento způsob pro větěí průmyslová měřítka nevhodný, a proto se přikročilo u obou kyselin k jejich výrobě parciální syntézou ze snadno dostupné kyseliny cholové

Stěžejním reakčním stupněm syntézy je odštěpení axiální 12-alfa-hydroxylové skupiny ze steriodní molekuly' obecného vzorce II.

(II), ve kterém

R má stejný význem jeko ve^ vzorci I a interferující funkční skupiny jsou chráněny vhodnou substitucí.

Přímá jednostupnová dehydratace komplexy pyridinu a chloridy anorganických kyselin, jeko je tionylchlorid, oxychlorid fosforečný, chlorid fosforitý apod., je možná pouze v případě, kdy hydroxylové skupině nesousedí s kvertérním uhlíkovým atomem. V opačném případě může velmi snadno docházet k nežádoucím přesmykům ne skeletu steroidní sloučeniny.

Proto aplikace přímých dehydratací 12-elfa-hydroxylové skupinu u steroidních sloučenin je zcela výjimečná. Je popsán málo úspěšný pokus o tuto reakci oxychloridem fosforečným a pyridinem (F. Nakada: Steroids (2), 45, 1963). Výtěžky 11,12-nenasycené sloučeniny jsou neuspokojivé a izolace produktu je značně ztížená přítomností velkého množství balastních látek. Efektivnější postupy přípravy spočívají ve dvoustupňové syntéze zahrnující:

a) přípravu alkyl- nebo srylsulfonyloxyesterů z přísluěných 12-elfa-hydroxylových sloučenin a

b) následnou eliminaci alkyl- nebo arylsulfonové kyseliny (US pet. č. 3 891 681;

US pat. č. 3 833 260; C. H. Chen: Syntheeis (2), 125, 1976).

233*18

C. H. Chen aplikoval úspěšně tento postup, při přípravě kyseliny chenodesoxycholové. Dosažené výsledky dávaly dobrý předpoklad k jeho průmyslovému využití. Eliminační reakce je prováděné octanem draselným v hexametylfosfortriamidu (HMPA). Pro úspéžnou aplikaci této metody je rozhodující právě použití HMPA, který plní funkci solvatečního činidla a zároveň rozpouštědla. Širšímu uplatnění tohoto postupu v. průmyslovém měřítku brání skutečnost, že HMPA je značně drahá chemikálie a navíc se pokládá za potencionální kancerogen, takže práce s touto látkou v provozním měřítku je z hygienických důvodů prakticky vyloučena.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob výroby steroidních 11,12-nenesycených sloučenin podle vynálezu, vyznačující se tím, že odštěpení axiální 12-alfa-hydroxylové skupiny v sousedství s kvartérním uhlíkovým atomem se provádí v jediné operaci, dehydratací, účinkem chloridů anorganických kyselin, např. tionylchloridu, fosforoxychlorIdu, Chloridu fosfor!tého, za katalytického působeni kvartérních amoniových solí v prostředí inertního rozpouštědla. Provedení dehydratace lze principiálně uskutečnit dvěma postupy:

a) reakce probíhá v heterogenním systému tvořeném pevnou fází příslušné hydroxysloučeniny e kapalnou fází inertního rozpouštědla, ve kterém ae hydroxyaloučenina prakticky . nerozpustí,

b) reakce probíhá ze podmínek homogenní kytályzované reakce v roztoku organického rozpouštědla.

Postup podle a) je modifikací katalyzované reakce s mezifézovým přenosem iontů aplikované na systém pevná fáze - kapalina. U obou způsobů provedeni je shodně využív.áno jako katalyzátorů kvartérních amoniových solí obecného vzorce III.

ve kterém R, je alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, fij alkyl s 1 až 16 atomy uhlíku, R^ etyl, butyl, fenyl nebo karbetoxypentadecyl, přičemž atom dusíku může být součástí pyridinového jádra, X je atom chloru, bromu nebo jodu.

Jde vesměs o látky, které jsou typické pro použití v reakcích s mezifézovým přenosem iontů. Provedení dehydratační reakce za podmínek katalytické rěekce představuje podstatné zjednodušení syntézy oproti.stávajícím postupům. Především je nutno zdůraznit, že se jedná o jednostupňovou syntézu s možnostmi*její průmyslové aplikace. Další výhody navrženého způsobu je možno zahrnout do těchto bodů:

1. Reakce je katalyžována kvartérními amoniovými solemi, které jsou používány v množství 0,1 až 5,0 % hmot. na násadu výchozí hydroxyaloučeniny. Katalyzátory jsou látky velmi levné, komerčně dostupné, málo toxické a v praxi běžně používané jako bakteriaidní a fungicidnl prostředky.

r »

2. Optimální reakční doba je 2 až 4 hodiny. Zpracování reakční směsi u obou způsobů provedení rakce je velmi snadné. Spočívá v odstranění zbytků chloridů anorganických kyselin a katalyzátorů promytím vodou, resp. slahým alkalickým roztokem, oddestilováním Části rozpouštědla a krystalizací produktu. Y případě, ža se krystalizace provádí z jiného rozpouštědla, je nutno provést oddestilování původního rozpouštědle.

3. Navržený postup přípravy je výhodný pro technologické aplikace 8 umožňuje vypracování bezodpadní technologie e vysokým stupněm regenerace organických rozpouštědel. Nemá nepříznivá ekologická vlivy. Snižuje ae pracnoat a energetická nároCnoet a zvyěuje ee hygiena práce.

4. Výtěžky reakce jeou vysoká a produkt lze bez dalších čisticích operací použít do dalěího reakčního stupně.

Postup podle vynálezu se neomezuje pouze ne meziprodukty přípravy kyseliny chenodesoxycholové, resp. ursodesoxycholové, ale platí obecně i pro jiná steroldní sloučeniny s 12-alfa-hydroxyskuplnou, pokud Jsou interferující substituenty chráněny vhodnou substitucí.

Následující příklady uvedený vynález pouze ilustrují, nikoliv omezují.

Přikladl

Do 2 000 ml baňky opatřená účinným míchadlem, zpěthým chladičem, přikapávací nálevkou, teploměrem a tubusem pro přívod inertního plynu se předloží 50,7 gmetylesteru 3-alfa, 7alfe-diacetoxy-12-alfa-hydroxy-5-beta-cholanové kyseliny, e 600 ml tetrachlormetanu. Za míchání se reekční směs vyhřeje na vnitřní teplotu 75 °C za současného uvádění inertního plynu. Zpětný chladič se v této fázi nahradí sestupným a oddestiluje se 50 ml směsi vody a tetrachlormetanu. Zchladí sa na teplotu 65 °C, sestupný chadič se nehradí zpětným a v jedné dávce se přidá 7,8 ml tionylchloridú.

Míchá se 5 minut a poté se začne připouštět roztok 0,5 g dodecylbenzyldimetylamoniumchloridu ve 100 ml tetrachlormetanu. Přidávání katalyzátoru je rovnoměrné v průběhu 2 až 2,5 h. Po této době je reakce prakticky ukončena. Pokračuje se v míchání jeětě 0,5 h.

V průběhu dalěí 0,5 h se reakční směs ochladí na 20 °C a postupně se promyje 100 ml roztoku NbHGOj o koncentraci 5 % hmot. a 100 ml destilované vody.

Reakční směs se podrobí destilaci nejprve za atm. tlaku, přičemž se regeneruje .

bž 85 % obj. do reakce použitého CCl^· Dokonalé oddestilování rozpouštědle se provede zs sníženého tleku (15 až 20 kPa) při teplotě kolem'50 °C. K olejovitému odparku se přidá 200 ml metanolu, zahřeje na 60 °C. Přidají se 2 g aktivního uhlí, které se zb tepla zfiltruje. Filtrát se vychladí ne 5 °C a za občasného zamíchání se ponechá krystalovat- 4 až 5 hodin.

Vykrystalovaná látka se odsaje a promyje vychlazeným metanolem. Dokonale odsátý produkt se suší do teploty 40 °C. Získá se 24,45 g bílá krystalické látky, teplota tání 138 až 141 °C. Matečné louhy po odsátí I. podílu se sahustí na jednu třetinu původního objemu a znovu se opakuje výěe popsaná krystalizace. Získají se 4 g přímo použitelného produktu. Celkový výtěžek je 28,45 g metylesteru kyseliny 3-alfa,7-alfa-diacetoxy•5-beta-chol-11-enové.

Příklad 2

Do 250 ml tříhrdlé baňky se předloží 100 ml n-hexsnu a 10,12 g (0,02 molu) metylesteru 3-alfa,7-alfa-diacetoxy-12-alfa-hydroxy-5-beta-cholaňové kyseliny a suspenze se vychladí na teplotu 12 až 15 °C a jedné dávce se přidá 2,8 g (0,023 molu) tionylchloridú. Ze míchání se vyhřeje na teplotu 64 až 68 °C. Po dosažení této teploty se ze intenzivního míchání k suspenzi začne přikapávet roztok 0,1 g bezvodého n-alkyKC^-θ^) benzyldimetylamoniumchloridu v roztoku hexanu a toluenu (9:1). Rychlost přikapávání roztoku katalyzátoru* se volí tak, aby bylo rovnoměrné v průběhu 4 h. Ihned po první dávce dochází k zahájení reakce, která je charakterizována silným vývojem chlorovodíku. V průběhu reakce přechází látka do roztoku a po ukončení dávkování vytvoří homogenní světlý roztok. Reakční směs se vychladí na teplotu 20 až 25 °C a postupné promyje 50 ml destilované vody. Organické fáze se krátce vysuSí přepušténím přes kolonu CaClj. Organické rozpouštědlo se oddestiluje, ke konci v mírném vakuu a provede se krystalizace destilačního zbytku s 25 ml metanolu.

Po izolaci I. podílu produktu se z matečných louhů po jejich zahuštění na jednu třetinu původního objemu vyizoluje II. podíl. Celkový výtěžek Siní 4,8 g bílé krystalické látky, metylesteru kyseliny 3-alfa,7-alfa-diacetoxy-5-beta-chol-11-enové, teplota tání * 129 až 132 °C.

Příklad 3

Postup jako v příkladu 1, jako katalyzátor se využívá tetrabutylamoniumjodid v množství 0,8 g. Výtéžek metylesteru kyseliny 3-alfa-7-alfa-diecetoxy-5-beta-chol-11-enová je 26,0 g, teplota táni >37 až 141 °C.

Příklad 4

Postup jako v příkladu 1, jako katalyzátor se použije metylCCg-C^ Q)-trielkylam.oniumchlorld v množství 0,9 g. Výtěžek metyltesteru kyseliny 3-alfa-7-alfa-diacetoxy-5-beta-chol-11-enové je 28,0 g, teplota tání 136 až 142 °C.

Příklad 5

Postup jako v příkladu 1, jako chlorid anorganické kyseliny se použije chlorid fosforitý v množství 15,1 g. Výtěžek metylesteru kyseliny 3-afa,7-alfa-diacetoxy-5-beta-chol-11-enové Je 24,0 g, teplota tání 135 až 140 °C.

Příklad 6

Postup byl proveden podle příkladu 1, ale jako výchozí látky bylo použito 44,9 g metylesteru kyseliny 3-alfa-acetoxy-12-alfa-hydroxy-5-beta-cholanové a jako katalyzátoru 0,6 g n-alkyl/C^-C^/benzyldimetylamoniumchloridu. Bylo získáno 27,0 g metylesteru kyseliny 3-alfa-acetoxy-5-chol-11-enové., teplota tání 115 až 118 °C.

Příklad 7 f

Postup jako v příkladu 1, jako chlorid anorganické kyseliny se použije chlorid fosforečný v množství 26 g. Výtěžek metylesteru kyseliny 3-alfa,7-alfa-diacetoxy-5-beta-chol-11-enové je 16 g, teplota táni 135 až 140 °C,

PříkladS

Postup Jako v příkladu 1, jako katalyzátoru se využívá cetyltrimetylpyridiniumbromidu 4 v množství 0,8 g. Výtěžek metylesteru 3-alfa,7-alfa-diaoétoxy-5-beta-chol-11-enové kyseliny je '7 g, teplota tání 136 až 140 °C.

P ř· í k 1 a d 9 . Postup jako v příkladu 1, jako katalyzátoru se využívá /N-(alfa-karbetoxypentadecyl)trimetylamonium/hromidu v množství 1,0 g. Výtěžek metylesteru kyseliny 3-alfa,7-alfe-diacetomy-5-heta-chol-11-enové je 16,0 g, teplota tání 135 až 140 °C.

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby steroidních

   11,12-nenasycených sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R Značí H nebo OH, dehydratací příslušných 12-elfa-hydroxysloučenin obecného vzorce XIOH_ru CH₃

   COOH

   OH H ~R (II), ve kterém R mé stejný význam jako ve vzorci I, v přítomnosti anorganického chloridu síry nebo fosforu, vyznačující se tím, že se dehydratace provádí v prostředí netečného organického rozpouštědla, za přítomnosti kvarterní amoniová soli obecného vzorce III i

   ve kterém R, značí alkyl β 1 až 10, 8tomy uhlíku, Rg alkyl e 1 až 16 atomy uhlíku,

   R^ etyl, butyl, benzyl nebo kerbetoxypentedecyl a Z atom chloru, bromu nebo Jodu, přičemž etom dusíku může být součástí pyridinového jádře, jako katalyzátoru při teplotě

   50 ež 110 °C.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako netečného organického rozpouštědla používá alifatických, aromatických nebo chlorovaných uhlovodíků nebo jejich směsi.
3. 3., Způsob podle bodů 1 až 2, vyznačující se tím, že se dehydratace provádí v přítomnosti 0,1 až 5,0 % hmot. kvartární amoniová soli obecného vzorce III, vztaženo ne množství výchozí 12-elfe-hydroxysloučeniny vzorce II. j