CS233418B1

CS233418B1 - Process for preparing steroidal 11,12-unsaturated compounds

Info

Publication number: CS233418B1
Application number: CS63783A
Authority: CS
Inventors: Rudolf Smrz; Jiri Strof; Antonin Zelenka; Vladimir Schwarz
Original assignee: Rudolf Smrz; Jiri Strof; Antonin Zelenka; Vladimir Schwarz
Priority date: 1983-02-01
Filing date: 1983-02-01
Publication date: 1985-03-14

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy steroidních 11,12-nenasycených sloučenin, významných meziproduktů pro výrobu farmaceutických účinných látek, jako je nepř. kyselihe chenodesoxycholová nebo ursodesoxycholová. Nová navožený postup výroby epočivá v jednostupnová dehydrataci přísSluŠných 12-alfa-hýdroxysloučenin chloridy anorganických kyselin, např. tionylchloridem, oxychloridem fosforečným, chloridem fosforitým v Inertním rozpouštědle za katalytického působení kvartárních amoniových solí.The invention relates to a method for the preparation of steroidal 11,12-unsaturated compounds, important intermediates for the production of pharmaceutical active substances, such as e.g. chenodeoxycholic acid or ursodeoxycholic acid. The new proposed production process consists in a single-stage dehydration of the corresponding 12-alpha-hydroxy compounds with inorganic acid chlorides, e.g. thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride in an inert solvent under the catalytic action of quaternary ammonium salts.

Description

Uvedené látky představují velmi hodnotná meziprodukty sloužící k přípravě farmako- . dynamicky účinných substancí, zejména kyseliny chenodesoxycholové nebo jejího isomeru, kyseliny uraodesoxycholové. Obě kyseliny jsou účinnými složkami celé řady preparátů používat^ ch v klinické praxi při léčbě žlučníkových onemocnění.They are very valuable intermediates for the preparation of pharmaceuticals. dynamically active substances, in particular chenodesoxycholic acid or its isomer, uraodesoxycholic acid. Both acids are active ingredients of a number of preparations used in clinical practice in the treatment of gallbladder diseases.

Pro terapeutické účely lze získávat kyselinu chenodasoxycholovou přímo izolací z přirozených zdrojů, např. drůbeží žluče. Avěak pro její velni! nízký obsah a obtížnou izolaci je tento způsob pro větěí průmyslová měřítka nevhodný, a proto se přikročilo u obou kyselin k jejich výrobě parciální syntézou ze snadno dostupné kyseliny cholovéFor therapeutic purposes, chenodasoxycholic acid can be obtained directly by isolation from natural sources, e.g., poultry bile. Thanks for her command! low content and difficult to isolate make this process unsuitable for many industrial scales and therefore both acids were made by partial synthesis from readily available cholic acid

Stěžejním reakčním stupněm syntézy je odštěpení axiální 12-alfa-hydroxylové skupiny ze steriodní molekuly' obecného vzorce II.A major reaction step of the synthesis is the cleavage of the axial 12-alpha-hydroxyl group from the sterile molecule of formula II.

(II), ve kterém(II) in which

R má stejný význem jeko ve^ vzorci I a interferující funkční skupiny jsou chráněny vhodnou substitucí.R has the same meaning as in formula I and interfering functional groups are protected by suitable substitution.

Přímá jednostupnová dehydratace komplexy pyridinu a chloridy anorganických kyselin, jeko je tionylchlorid, oxychlorid fosforečný, chlorid fosforitý apod., je možná pouze v případě, kdy hydroxylové skupině nesousedí s kvertérním uhlíkovým atomem. V opačném případě může velmi snadno docházet k nežádoucím přesmykům ne skeletu steroidní sloučeniny.Direct one-stage dehydration with pyridine complexes and inorganic acid chlorides such as thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride and the like is possible only if the hydroxyl group is not adjacent to the quaternary carbon atom. Otherwise, unwanted rearrangements on the skeleton of the steroid compound can very easily occur.

Proto aplikace přímých dehydratací 12-elfa-hydroxylové skupinu u steroidních sloučenin je zcela výjimečná. Je popsán málo úspěšný pokus o tuto reakci oxychloridem fosforečným a pyridinem (F. Nakada: Steroids (2), 45, 1963). Výtěžky 11,12-nenasycené sloučeniny jsou neuspokojivé a izolace produktu je značně ztížená přítomností velkého množství balastních látek. Efektivnější postupy přípravy spočívají ve dvoustupňové syntéze zahrnující:Therefore, the application of direct dehydration of the 12-alpha-hydroxyl group to steroid compounds is quite exceptional. A poorly successful attempt at this reaction is described with phosphorus oxychloride and pyridine (F. Nakada: Steroids (2), 45, 1963). The yields of the 11,12-unsaturated compound are unsatisfactory and the isolation of the product is greatly impeded by the presence of large amounts of ballasts. More efficient preparation processes consist of a two-step synthesis comprising:

a) přípravu alkyl- nebo srylsulfonyloxyesterů z přísluěných 12-elfa-hydroxylových sloučenin a(a) the preparation of alkyl or srylsulfonyloxy esters from the corresponding 12-alpha-hydroxyl compounds; and

b) následnou eliminaci alkyl- nebo arylsulfonové kyseliny (US pet. č. 3 891 681;b) subsequent elimination of the alkyl- or arylsulfonic acid (U.S. Pat. No. 3,891,681;

US pat. č. 3 833 260; C. H. Chen: Syntheeis (2), 125, 1976).US Pat. No. 3,833,260; C. H. Chen: Syntheeis (2), 125 (1976).

233*18233 * 18

C. H. Chen aplikoval úspěšně tento postup, při přípravě kyseliny chenodesoxycholové. Dosažené výsledky dávaly dobrý předpoklad k jeho průmyslovému využití. Eliminační reakce je prováděné octanem draselným v hexametylfosfortriamidu (HMPA). Pro úspéžnou aplikaci této metody je rozhodující právě použití HMPA, který plní funkci solvatečního činidla a zároveň rozpouštědla. Širšímu uplatnění tohoto postupu v. průmyslovém měřítku brání skutečnost, že HMPA je značně drahá chemikálie a navíc se pokládá za potencionální kancerogen, takže práce s touto látkou v provozním měřítku je z hygienických důvodů prakticky vyloučena.C. H. Chen has successfully applied this procedure in the preparation of chenodesoxycholic acid. The achieved results gave a good presumption for its industrial use. The elimination reaction is carried out with potassium acetate in hexamethylphosphoric triamide (HMPA). For the successful application of this method, the decisive factor is the use of HMPA, which functions as both a solvating agent and a solvent. The widespread application of this process on an industrial scale is hindered by the fact that HMPA is a considerably expensive chemical and, moreover, is considered to be a potential carcinogen, so that work on the substance on an industrial scale is virtually impossible for hygienic reasons.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob výroby steroidních 11,12-nenesycených sloučenin podle vynálezu, vyznačující se tím, že odštěpení axiální 12-alfa-hydroxylové skupiny v sousedství s kvartérním uhlíkovým atomem se provádí v jediné operaci, dehydratací, účinkem chloridů anorganických kyselin, např. tionylchloridu, fosforoxychlorIdu, Chloridu fosfor!tého, za katalytického působeni kvartérních amoniových solí v prostředí inertního rozpouštědla. Provedení dehydratace lze principiálně uskutečnit dvěma postupy:These disadvantages are overcome by the process for the preparation of the steroid 11,12-unsaturated compounds according to the invention, characterized in that the cleavage of the axial 12-alpha-hydroxyl group adjacent to the quaternary carbon atom is carried out in a single operation by dehydration by the inorganic acid chlorides phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, under the catalytic action of quaternary ammonium salts in an inert solvent. In principle, dehydration can be carried out in two ways:

a) reakce probíhá v heterogenním systému tvořeném pevnou fází příslušné hydroxysloučeniny e kapalnou fází inertního rozpouštědla, ve kterém ae hydroxyaloučenina prakticky . nerozpustí,a) the reaction takes place in a heterogeneous system consisting of a solid phase of the respective hydroxy compound and a liquid phase of an inert solvent in which the hydroxy compound is practically. does not dissolve,

b) reakce probíhá ze podmínek homogenní kytályzované reakce v roztoku organického rozpouštědla.b) the reaction proceeds from a homogeneous quenched reaction in an organic solvent solution.

Postup podle a) je modifikací katalyzované reakce s mezifézovým přenosem iontů aplikované na systém pevná fáze - kapalina. U obou způsobů provedeni je shodně využív.áno jako katalyzátorů kvartérních amoniových solí obecného vzorce III.The process of (a) is a modification of the catalyzed interphase ion transfer reaction applied to the solid-liquid system. In both embodiments, the quaternary ammonium salts of formula III are used equally.

ve kterém R, je alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, fij alkyl s 1 až 16 atomy uhlíku, R^ etyl, butyl, fenyl nebo karbetoxypentadecyl, přičemž atom dusíku může být součástí pyridinového jádra, X je atom chloru, bromu nebo jodu.wherein R 1 is C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 16 alkyl, R 1 is ethyl, butyl, phenyl or carbetoxypentadecyl, wherein the nitrogen atom may be part of the pyridine ring, X is chlorine, bromine or iodine.

Jde vesměs o látky, které jsou typické pro použití v reakcích s mezifézovým přenosem iontů. Provedení dehydratační reakce za podmínek katalytické rěekce představuje podstatné zjednodušení syntézy oproti.stávajícím postupům. Především je nutno zdůraznit, že se jedná o jednostupňovou syntézu s možnostmi*její průmyslové aplikace. Další výhody navrženého způsobu je možno zahrnout do těchto bodů:They are generally substances which are typical for use in interfacial ion transfer reactions. Carrying out the dehydration reaction under catalytic reaction conditions constitutes a substantial simplification of the synthesis over the existing processes. First of all, it has to be emphasized that it is a one-step synthesis with possibilities of its industrial application. Further advantages of the proposed method can be included in the following points:

1. Reakce je katalyžována kvartérními amoniovými solemi, které jsou používány v množství 0,1 až 5,0 % hmot. na násadu výchozí hydroxyaloučeniny. Katalyzátory jsou látky velmi levné, komerčně dostupné, málo toxické a v praxi běžně používané jako bakteriaidní a fungicidnl prostředky.The reaction is catalyzed by quaternary ammonium salts which are used in an amount of 0.1 to 5.0% by weight. to the feed of the hydroxy hydroxy compound. Catalysts are very cheap, commercially available, low-toxic and commonly used in practice as bacteriaidal and fungicidal agents.

r »r »

2. Optimální reakční doba je 2 až 4 hodiny. Zpracování reakční směsi u obou způsobů provedení rakce je velmi snadné. Spočívá v odstranění zbytků chloridů anorganických kyselin a katalyzátorů promytím vodou, resp. slahým alkalickým roztokem, oddestilováním Části rozpouštědla a krystalizací produktu. Y případě, ža se krystalizace provádí z jiného rozpouštědla, je nutno provést oddestilování původního rozpouštědle.2. The optimum reaction time is 2 to 4 hours. Working up the reaction mixture in both methods of carrying out the reaction is very easy. It consists in removal of residues of inorganic acid chlorides and catalysts by washing with water, resp. a weak alkaline solution, distilling off a portion of the solvent and crystallizing the product. If the crystallization is carried out from another solvent, the original solvent must be distilled off.

3. Navržený postup přípravy je výhodný pro technologické aplikace 8 umožňuje vypracování bezodpadní technologie e vysokým stupněm regenerace organických rozpouštědel. Nemá nepříznivá ekologická vlivy. Snižuje ae pracnoat a energetická nároCnoet a zvyěuje ee hygiena práce.3. The proposed preparation process is advantageous for technological applications 8 enables the development of waste-free technology with a high degree of regeneration of organic solvents. It has no adverse environmental effects. It reduces work and energy demands and increases work hygiene.

4. Výtěžky reakce jeou vysoká a produkt lze bez dalších čisticích operací použít do dalěího reakčního stupně.4. The yields of the reaction are high and the product can be used for the next step without further purification operations.

Postup podle vynálezu se neomezuje pouze ne meziprodukty přípravy kyseliny chenodesoxycholové, resp. ursodesoxycholové, ale platí obecně i pro jiná steroldní sloučeniny s 12-alfa-hydroxyskuplnou, pokud Jsou interferující substituenty chráněny vhodnou substitucí.The process according to the invention is not limited to the intermediates for the preparation of chenodesoxycholic acid, respectively. but also generally applies to other sterol compounds with a 12-alpha-hydroxyl group, provided that the interfering substituents are protected by a suitable substitution.

Následující příklady uvedený vynález pouze ilustrují, nikoliv omezují.The following examples illustrate the invention but do not limit it.

PřikladlHe did

Do 2 000 ml baňky opatřená účinným míchadlem, zpěthým chladičem, přikapávací nálevkou, teploměrem a tubusem pro přívod inertního plynu se předloží 50,7 gmetylesteru 3-alfa, 7alfe-diacetoxy-12-alfa-hydroxy-5-beta-cholanové kyseliny, e 600 ml tetrachlormetanu. Za míchání se reekční směs vyhřeje na vnitřní teplotu 75 °C za současného uvádění inertního plynu. Zpětný chladič se v této fázi nahradí sestupným a oddestiluje se 50 ml směsi vody a tetrachlormetanu. Zchladí sa na teplotu 65 °C, sestupný chadič se nehradí zpětným a v jedné dávce se přidá 7,8 ml tionylchloridú.To a 2,000 ml flask equipped with an efficient stirrer, reflux condenser, dropping funnel, thermometer and inert gas tube was charged 50.7 g of 3-alpha, 7alpha-diacetoxy-12-alpha-hydroxy-5-beta-cholanic acid methyl ester, e 600 ml of carbon tetrachloride. While stirring, the reaction mixture is heated to an internal temperature of 75 ° C while introducing an inert gas. The reflux condenser is replaced with a descending condenser at this stage and 50 ml of a mixture of water and carbon tetrachloride are distilled off. It is cooled to 65 ° C, the descending condenser is not recovered and 7.8 ml of thionyl chloride are added in one portion.

Míchá se 5 minut a poté se začne připouštět roztok 0,5 g dodecylbenzyldimetylamoniumchloridu ve 100 ml tetrachlormetanu. Přidávání katalyzátoru je rovnoměrné v průběhu 2 až 2,5 h. Po této době je reakce prakticky ukončena. Pokračuje se v míchání jeětě 0,5 h.It is stirred for 5 minutes and then a solution of 0.5 g of dodecylbenzyldimethylammonium chloride in 100 ml of carbon tetrachloride is added. The addition of the catalyst is uniform over 2 to 2.5 hours. After this time, the reaction is practically complete. Stirring is continued for 0.5 h.

V průběhu dalěí 0,5 h se reakční směs ochladí na 20 °C a postupně se promyje 100 ml roztoku NbHGOj o koncentraci 5 % hmot. a 100 ml destilované vody.Over a further 0.5 h, the reaction mixture was cooled to 20 ° C and washed successively with 100 mL of 5 wt% NbHGO 3 solution. and 100 ml of distilled water.

Reakční směs se podrobí destilaci nejprve za atm. tlaku, přičemž se regeneruje .The reaction mixture is first distilled at atmospheric pressure. pressure while regenerating.

bž 85 % obj. do reakce použitého CCl^· Dokonalé oddestilování rozpouštědle se provede zs sníženého tleku (15 až 20 kPa) při teplotě kolem'50 °C. K olejovitému odparku se přidá 200 ml metanolu, zahřeje na 60 °C. Přidají se 2 g aktivního uhlí, které se zb tepla zfiltruje. Filtrát se vychladí ne 5 °C a za občasného zamíchání se ponechá krystalovat- 4 až 5 hodin.The solvent is distilled off completely from a reduced pressure (15-20 kPa) at a temperature of about 50 ° C. To the oily residue was added 200 ml of methanol, heated to 60 ° C. 2 g of activated carbon are added, which is filtered from the heat. The filtrate was cooled to 5 ° C and allowed to crystallize with occasional stirring for 4-5 hours.

Vykrystalovaná látka se odsaje a promyje vychlazeným metanolem. Dokonale odsátý produkt se suší do teploty 40 °C. Získá se 24,45 g bílá krystalické látky, teplota tání 138 až 141 °C. Matečné louhy po odsátí I. podílu se sahustí na jednu třetinu původního objemu a znovu se opakuje výěe popsaná krystalizace. Získají se 4 g přímo použitelného produktu. Celkový výtěžek je 28,45 g metylesteru kyseliny 3-alfa,7-alfa-diacetoxy•5-beta-chol-11-enové.The crystallized solid is filtered off with suction and washed with cold methanol. The perfectly aspirated product is dried to 40 ° C. 24.45 g of a white crystalline solid are obtained, m.p. 138-141 ° C. The mother liquors after aspiration of the I portion are concentrated to one third of the original volume and the crystallization described above is repeated. 4 g of directly applicable product are obtained. The total yield is 28.45 g of 3-alpha, 7-alpha-diacetoxy-5-beta-chol-11-enoic acid methyl ester.

Příklad 2Example 2

Do 250 ml tříhrdlé baňky se předloží 100 ml n-hexsnu a 10,12 g (0,02 molu) metylesteru 3-alfa,7-alfa-diacetoxy-12-alfa-hydroxy-5-beta-cholaňové kyseliny a suspenze se vychladí na teplotu 12 až 15 °C a jedné dávce se přidá 2,8 g (0,023 molu) tionylchloridú. Ze míchání se vyhřeje na teplotu 64 až 68 °C. Po dosažení této teploty se ze intenzivního míchání k suspenzi začne přikapávet roztok 0,1 g bezvodého n-alkyKC^-θ^) benzyldimetylamoniumchloridu v roztoku hexanu a toluenu (9:1). Rychlost přikapávání roztoku katalyzátoru* se volí tak, aby bylo rovnoměrné v průběhu 4 h. Ihned po první dávce dochází k zahájení reakce, která je charakterizována silným vývojem chlorovodíku. V průběhu reakce přechází látka do roztoku a po ukončení dávkování vytvoří homogenní světlý roztok. Reakční směs se vychladí na teplotu 20 až 25 °C a postupné promyje 50 ml destilované vody. Organické fáze se krátce vysuSí přepušténím přes kolonu CaClj. Organické rozpouštědlo se oddestiluje, ke konci v mírném vakuu a provede se krystalizace destilačního zbytku s 25 ml metanolu.In a 250 ml three-necked flask was charged 100 ml of n-hexsine and 10.12 g (0.02 mol) of 3-alpha, 7-alpha-diacetoxy-12-alpha-hydroxy-5-beta-chanoic acid methyl ester and the suspension was cooled 2.8 g (0.023 mol) of thionyl chloride are added in one portion to a temperature of 12 to 15 ° C. From stirring it is heated to a temperature of 64 to 68 ° C. Upon reaching this temperature, a solution of 0.1 g of anhydrous n-alkyl (C1-C6) benzyldimethylammonium chloride in a solution of hexane and toluene (9: 1) was added dropwise from the vigorous stirring to the suspension. The rate of dropwise addition of the catalyst solution * is selected to be uniform over a period of 4 h. Immediately after the first batch, a reaction is initiated which is characterized by a strong evolution of hydrogen chloride. In the course of the reaction, the substance goes into solution and forms a homogeneous, light solution when dosing is complete. The reaction mixture is cooled to 20-25 ° C and washed successively with 50 ml of distilled water. The organic phases are briefly dried by flashing through a CaCl 3 column. The organic solvent was distilled off, at the end under mild vacuum, and the distillation residue was crystallized with 25 ml of methanol.

Po izolaci I. podílu produktu se z matečných louhů po jejich zahuštění na jednu třetinu původního objemu vyizoluje II. podíl. Celkový výtěžek Siní 4,8 g bílé krystalické látky, metylesteru kyseliny 3-alfa,7-alfa-diacetoxy-5-beta-chol-11-enové, teplota tání * 129 až 132 °C.After isolation of the I. part of the product, the mother liquors are isolated after their concentration to one third of the original volume. share. Total yield: 4.8 g of white crystalline solid, 3-alpha, 7-alpha-diacetoxy-5-beta-chol-11-enoic acid methyl ester, m.p. 129-132 ° C.

Příklad 3Example 3

Postup jako v příkladu 1, jako katalyzátor se využívá tetrabutylamoniumjodid v množství 0,8 g. Výtéžek metylesteru kyseliny 3-alfa-7-alfa-diecetoxy-5-beta-chol-11-enová je 26,0 g, teplota táni >37 až 141 °C.As in Example 1, tetrabutylammonium iodide in an amount of 0.8 g is used as the catalyst. The yield of 3-alpha-7-alpha-diecetoxy-5-beta-chol-11-enoic acid methyl ester is 26.0 g, melting point> 37 to 141 ° C.

Příklad 4Example 4

Postup jako v příkladu 1, jako katalyzátor se použije metylCCg-C^ Q)-trielkylam.oniumchlorld v množství 0,9 g. Výtěžek metyltesteru kyseliny 3-alfa-7-alfa-diacetoxy-5-beta-chol-11-enové je 28,0 g, teplota tání 136 až 142 °C.Following the procedure of Example 1, the catalyst used was 0.9 g of methyl (C8-C12) -trielkylammonium chloride. The yield of 3-alpha-7-alpha-diacetoxy-5-beta-chol-11-enoic acid methyl ester was 28.0 g, m.p. 136-142 ° C.

Příklad 5Example 5

Postup jako v příkladu 1, jako chlorid anorganické kyseliny se použije chlorid fosforitý v množství 15,1 g. Výtěžek metylesteru kyseliny 3-afa,7-alfa-diacetoxy-5-beta-chol-11-enové Je 24,0 g, teplota tání 135 až 140 °C.As in Example 1, phosphorus trichloride was used as the inorganic acid chloride in an amount of 15.1 g. The yield of 3-afa, 7-alpha-diacetoxy-5-beta-chol-11-enoic acid methyl ester is 24.0 g, temperature mp 135-140 ° C.

Příklad 6Example 6

Postup byl proveden podle příkladu 1, ale jako výchozí látky bylo použito 44,9 g metylesteru kyseliny 3-alfa-acetoxy-12-alfa-hydroxy-5-beta-cholanové a jako katalyzátoru 0,6 g n-alkyl/C^-C^/benzyldimetylamoniumchloridu. Bylo získáno 27,0 g metylesteru kyseliny 3-alfa-acetoxy-5-chol-11-enové., teplota tání 115 až 118 °C.The procedure was carried out according to Example 1, but starting with 44.9 g of 3-alpha-acetoxy-12-alpha-hydroxy-5-beta-cholanic acid methyl ester and 0.6 g of n-alkyl / C1-4-catalyst as catalyst. C 1 H -benzyldimethylammonium chloride. 27.0 g of 3-alpha-acetoxy-5-chol-11-enoic acid methyl ester, m.p. 115 DEG-118 DEG C., was obtained.

Příklad 7 fExample 7 f

Postup jako v příkladu 1, jako chlorid anorganické kyseliny se použije chlorid fosforečný v množství 26 g. Výtěžek metylesteru kyseliny 3-alfa,7-alfa-diacetoxy-5-beta-chol-11-enové je 16 g, teplota táni 135 až 140 °C,As in Example 1, phosphorus pentachloride (26 g) was used as the inorganic acid chloride. The yield of 3-alpha, 7-alpha-diacetoxy-5-beta-chol-11-enoic acid methyl ester was 16 g, mp 135-140 ° C,

PříkladSExampleS

Postup Jako v příkladu 1, jako katalyzátoru se využívá cetyltrimetylpyridiniumbromidu 4 v množství 0,8 g. Výtěžek metylesteru 3-alfa,7-alfa-diaoétoxy-5-beta-chol-11-enové kyseliny je '7 g, teplota tání 136 až 140 °C.Procedure As in Example 1, 0.8 g of cetyltrimethylpyridinium bromide 4 is used as the catalyst. The yield of 3-alpha, 7-alpha-diaoethoxy-5-beta-chol-11-enoic acid methyl ester is 7 g, m.p. 140 [deg.] C.

P ř· í k 1 a d 9 . Postup jako v příkladu 1, jako katalyzátoru se využívá /N-(alfa-karbetoxypentadecyl)trimetylamonium/hromidu v množství 1,0 g. Výtěžek metylesteru kyseliny 3-alfa,7-alfe-diacetomy-5-heta-chol-11-enové je 16,0 g, teplota tání 135 až 140 °C.Example 1 a d 9. The procedure as in Example 1 was carried out using [N- (alpha-carbetoxypentadecyl) trimethylammonium] pile as a catalyst in an amount of 1.0 g. Yield of methyl 3-alpha, 7-alpha-diacetomy-5-heptol-11-enoic acid m.p. 135-140 ° C.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

Process for the production of steroid

11,12-unsaturated compounds of formula I wherein R is H or OH, dehydration of the appropriate 12-alpha-hydroxy compounds of the formula _CH3 _ru XIOH

COOH

OH H-R (II), wherein R is as defined in formula I, in the presence of an inorganic sulfur or phosphorus chloride, characterized in that the dehydration is carried out in an inert organic solvent, in the presence of a quaternary ammonium salt of formula III;

wherein R 1 represents alkyl β 1 to 10, 8 carbon atoms, R 8 alkyl is 1 to 16 carbon atoms,

R 2 is ethyl, butyl, benzyl or kerbetoxypentedecyl and Z is a chlorine, bromine or iodine atom, wherein the nitrogen ethom may be part of the pyridine nucleus as a catalyst at temperature

Mp 50-110 ° C.

2. The process according to claim 1, wherein the inert organic solvent is aliphatic, aromatic or chlorinated hydrocarbons or mixtures thereof.

3. The process according to claim 1, wherein the dehydration is carried out in the presence of 0.1 to 5.0 wt. quaternary ammonium salts of formula III, based on the amount of starting 12-alpha-hydroxy compound of formula II. j