CS233160B1 - Způsob výroby meziproduktů H^-antihistaminik - Google Patents

Abstract

které s omega-substituovanými alkylaminy poskytnou látky obecného vzorce I, spočívá v tom, že se reakce sloučeniny obecného vzorce II s primárním aminem v molárním poměru 1:1,0 až 1,5 provádí v prostředí nižších alkoholů s počtem atomů uhlíku 1 až 3 ve směsi s polárním aprotickým rozpouštědlem v poměru objemovém 30:1 až 3 nebo 2-methoxy/ethoxy/ ethanolem, načež se získaný produkt III ve stejném rozpouštědlovém systému převede působením omega-substituovaného alkylaminu v molárním poměru složek 1:1 až 3 při teplotě reakční směsi 50 až 120 °C na sloučeninu obecného vzorce I, která se po odpaření části rozpouštědel z reakční směsi isoluje ve formě krystalů.

Description

Vynález se týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I

X-/CH₂/₅NH-C-NH-R /1/

NCN kde R značí methyl, allyl nebo propargyl,

X značí OH nebo SH skupinu a n je 2 nebo 3·

Uvedené sloučeniny obecného vzorce I jsou významnými meziprodukty při synthese ^-antihistaminik. V současné době představují H2~antihistaminika jedny z nejúčinnějších a nejprogresivnějších farmak při léčení gastrointestinálních onemocnění /viz např. Chronicles of Drag Discovery, Vol 1, str. 1, J.Wiley, New York 1982, Chem.Eng.News, April 12, str. 24 /1982/, Biochem.Soc. Transaction 114, /1980/, Trends.Pharmacol.Sci 2, 310 /1981//. Používají se při léčení vředové choroby žaludku a dvanácterníku a potížích spojených se sekrecí žaludečních šíáv. Nejznámější a nejrozšířenějším léčivem zavedeným do klinické praxe je Cimetidin a Ranitidin, dále tiotidin a etintidin.

Doposud známé způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I využívají reakce N-methyl-N-/2-halogenethyl/thiomočoviny s kyanamidem olovnatým /DOS 2 855 836/ nebo vycházejí ze snadno dostupného dimethylesteru kyseliny kyaniminodithiouhličité nebo 2,2-bis /methylthio/-l-nitroethylenu, jejichž příprava je popsána v Chem. Ber. 100, 591 /1967/, Acta Chem. Scand 21, 2797 /1967/, J.Org. Chem. 32, 1566 /1967/, Chem.Rev. 9£, 2861 /1962//· Převedení těchto sloučenin na žádané produkty obecného vzorce I se provádí dvojstupňovou synthesou a to buň se v prvním reakčním stupni působením odpovídajícího primárního aminu připraví N-kyan-N-alkyl /alkinyl/-S-methylisothiomočovina nebo odpovídající 2-alkylamino-2-methylthio-l-nitroethylen, který se v dalším postupu působením

233 160 chlor/brom/ethylaminu převede na žádaný produkt obecného vzorce I, kde X je bud NCN nebo CHNO2 skupina. Byly popsány i postupy obrácené, to je v prvním stupni se na látku A resp B působí 2-chlor/brom/ethylaminem a v následujícím pak primárním aminem /viz např. U.K. pat. přihláška 2 038 798 a 2 038 804, US pat. spisy 4 158 013 a 4 157 340 a 4 157 347, Jap.pat.spis JP 82 11 954 Špan. pat.spisy 458 139 a 458 042/. První z uvedených postupů používající kyanamidu olovnatého má nevýhodu v tom, že reakce probíhá za zvýšených teplot, za použití relativné drahých vysokovroucích rozpouštědel, která brání snadné a jednoduché isolaci produktu. Dále zvýšený obsah olova v produktu je z farmakologiekého hlediska nepřípustný.

V dalších uvedených alternativních postupech se reakce provádí v prostředí acetonitrilu /methylkyanidu/, který je zařazen do skupiny zvláště nebezpečných jedů. Z hlediska bezpečnosti práce to vyžaduje zvláštní bezpečnostní opatření, tedy technologické i ekonomické znevýhodnění uvedeného postupu.

Na tyto známé postupy navazuje v kladném smyslu způsob podle vynálezu, který nedostatky odstraňuje.

Způsob podle vynálezu využívá snadno dostupných sloučenin obecného vzorce II,

CEfeS-C-CCH-* /11/ ⁹ II '

NCN které se připravují ze sirouhlíku a kyanamidu podle postupů popsaných v literatuře /Chem. Ber. 100, 59 /1967/, Acta Chem. Scand. 21, 2797 /1967//. V dalším stupni se působením primárního aminu R-NH2, kde R má shora uvedený význam, převede na sloučeninu obecného vzorce III, ch₅s-c-nhr /111/,

NCN kde R má shora uvedený význam.

Látka III působením omega-substituovaného alkylaminu poskytne žádaný produkt obecného vzorce I. Tento reakční sled je možné provést bez isolace jednotlivých meziproduktů III, přičemž výtěžky produktu obecného vzorce I jsou v průměru o 5 až 8 % vyšší. Další

- 3 233 160 výhodou tohoto postupu je podstatné snížení množství rozpouštědel, energií;i pracnosti.

Ve způsobu podle vynálezu se postupuje tak, že se při reakci látky II s primárním aminem RNHg použije molovy poměr 1 : 1,0 až 1,5· Reakce se provádí v prostředí nižšího alkoholu s počtem atomů uhlíku 1 až 5 a polárního aprotického rozpouštědla s výhodou dimethylformamidu v poměru 30 : 1 až 3 nebo 2-methoxy/ethoxy/etha nolu. Po ukončení reakce se část rozpouštědel oddestiluje a po ochlazení se vyloučené krystaly odsají. Takto získaný produkt obecného vzorce III je dostatečně čistý pro další synthesní stupeň, ve kterém se působením omega-substituovaného alkylaminu převede na produkt obecného vzorce I. Při této reakci se používá s výhodou výše uvedených rozpouštědlových soustav, přičemž poměr reakčních složek je 1 : 1 až 3. Reakce se provádí při teplotě 50 až 120 °C, načež se po ukončení reakce rozpouštědla oddestilují a produkt se čistí krystalizací. V případě, že se reakční sled provede bez isolace meziproduktů III, je výhodné provádět reakci v prostředí 2-methoxy/ethoxy/ethanolu.

Výhodou způsobu .podle vynálezu je jednoduché provedení, použití snadno dostupných, levných a bezpečných rozpouštědel, vysoké výtěžky produktu a nízká potřeba energií.

Způsob podle vynálezu a jeho účinky jsou znázorněny na několika příkladech, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Příklad 1

N-kyan-N-/2-měrkaptoethyl/-N -methylguanidin /1, X = SH, n=2/

Ke směsi 0,645 g /5 mmolu/ N,S-dimethyl-N-kyanisothiomočoviny /111/, 0,568 g /5 mmolu/ hydrochloridu cysteaminu v 10 ml etha nolu a 0,5 ml dimethylformamidu byl přidán roztok 1,56 g hydroxydu draselného v témže rozpouštědlě. Po 1 hodině varu reakční směsi /průběh·reakce byl sledován pomocí chromatografie na tenké vrstvě/ byla rozpouštědla oddestilována na rotační vakuové odparce a krystalizací zbytku ze směsi dichlormethan methanol bylo

233 160 získáno 0,679 g /86 %/ produktu I, kde X - SH, n=2, t.t. 86 až 88 °C. V NMR spektru byly přítomny signály při cf*/ppm/: 2,83 /3H,s, GH₅/, 2,91 /2H,t, CH₂/ a 3,56 /2Ή, t, CH₂/ potvrzující strukturu produktu.

Příklad 2

N-AHyl-N-kyan-S-methylisotniomočovina /111, R = CH₂CH=CH₂/

K roztoku 4,4 g /30 mmolu/ dithiokarbonátu II v 30 ml ethanolu a 0,7 ml dimethylformamidu byla za míchání přikapáno 1,71 g /30 mmolu/ a reakční směs míchána 30 minut při 50 °C, vyloučené krystaly byly odsáty a promyty malým množstvím etheru. Bylo získáno 4,32 g /93,3 %/ produktu t.t. 108 až 109 °G, v jehož

NMR spektrum signály při /ppm/ 2,56 ΑΗ,β,ΟΗ^/, 3,96 /2H, d, CH₂/, 5,14 /2H, t, GH₂/, 5,78 AH, m, CH/ potvrzují navrženou strukturu.

Příklad 3

N-Allyl-N'-/2-hydroxyethyl/-N''-kyanguanidin /1, kde R = GH₂GH=GH₂, X = OH, n=2/

Směs 2,6 g N-allyl-N-kyan-S-methylisothiomočoviny, 3,05 g 2-aminoethanolu, 20 ml 2-methoxyethanolu a 1 ml dimethylformamidu byla zahřívána k varu 3 hodiny a potom byla rozpouštědla odpařena. Krystalizací destilačního zbytku za směsi chloroform - methanol bylo získáno 2,70 g /95,7 %/ produktu t.t. 86 až 88 °G. V ^H NMR spektru byly signály při <Ζ~/ρρπι/ 3,41 /2H, t, GH₂/, 3,72 /2H, t, CH₂/, 3,91 /2H, m, GH₂/, 5,31 /2H, m, CH₂/, 5,93 AH, m, CH/, které je v souhlase s navrženou strukturou.

Příklad 4

N-kyan-N'-propargyl-S-methyisothiomočovina /III, kde R=CH₂C=CH/

K roztoku 4,0 g /27,4 mmolu/ dithiokarbonátu II v 15 ml směsi ethanolu a dimethylformamidu /10 : 1/ bylo přidáno 1,51 g /27,4 mmolu/ propargylaminu a po analogickém zpracování reakční směsi jako v příkladu 2 bylo získáno 3,35 g /80 %/ produktu t.t. 161 až 163 °C. -½ NMR spektrum v of/ppm/ 2,48 /3H, s, CHj/,

3,10 /1H, s, CH/, 3,95 /2H, d, CH₂/ a 8,71 AH, s, NH/ potvrzuje navrženou strukturu.

- 5 233 160

Příklad 5

N-Propargyl-N^z-/2-merkaptoethyl/-N^, '-kyanguanidin /1, kde R = = CH₂C=CH, X = SH, n = 2/

Z 1,5 g N-propargyl-S-methylisothiomočoviny, 1,15 g cysteamin hydrochloridu a 0,56 g hydroxydu draselného rozpuštěného v 15 ml směsi 2-methoxyethanolu a dimethylformamidu /poměr 10 : 1/ bylo způsobem podle příkladu 5 získáno 1,55 g /75,5 %/ produktu t.t.

155 až 158 °C, jehóž 'ή NMR spektrum obsahuje signály při /ppm/ l, 78 /2H, t, CH₂/, 2,05 /lH,s, CH/, 5,51 /2H, t, GH₂/, 5,82 /2H, m, CH₂/, které jsou v souladu s navrženou strukturou.

Příklad 6

N-/5-hydroxypropyl/-N'-kyan-N*'’-methylguanidin /1, kde R - CH5,

X = OH, n = 5/

Z 1,29 g N,S-dimethyl-N'-kyanisothiomočoviny /III, R = GH5/ a 0,85 g 5-aminopropanolu bylo způsobem podle příkladu 5 získáno 1,51 g produktu /96,8 %/ I, jehož ^H NMR spektrum vykazuje signály při OT /ppm/ 1,74 /2H, m, CH₂/, 2,76 /5H, s, CH5/, 5,28 /2H, t, GH₂/, 5,58 /2H, t, CH₂/, které jsou v souhlase s navrženou strukturou.

233 160

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby meziproduktů ^-antihistaminik obecného vzorce ^T’ X-/GH₂/_n-NH-C-NHR /1/ “ NGN kde R značí methyl, allyl nebo propargyl X značí OH nebo SH skupinu n je 2 nebo 3 které se připravují ze snadno dostupných sloučenin obecného vzorce II,

   CH,S-C-SCH, /11/ ⁵ í!cn ⁵ působením primárních aminů RNH2, kde R má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III,

   CHcřS-G-NHR /111/ ^y ll

   NCN kde R má shora uvedený význam, které reakcí s omega-substituovanými alkylaminy poskytnou látky obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce II s primárním aminem v molárním poměru 1 : 1,0 až 1,5 provádí v prostředí nižších alkoholů s počtem atomů uhlíku 1 až 3 ve směsi s polárním aprotickým rozpouštědlem v poměru objemovém 30 : 1 až 3 nebo 2-methoxy/ethoxy/ethanolem, načež se získaný produkt^txf^ve stejném rozpouštědlovém systému převede působením omega-substituovaného alkylaminu v molárním poměru složek 1 ; 1 až 3 při teplotě reakční směsi 50 až 120 °G na sloučeninu obecného vzorce I, která se po odpaření rozpouštědel z reakční směsi isoluje ve formě krystalů.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako polárního aprotického rozpouštědla použije dimethylformamid.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se celá reakční sekventt ce provede bez isolace meziproduktu ve stejném rozpouštědle.

   Vytiskly Moravské tiskařské závody,