CS233086B1 - ) N,-/l-(2-thienyl)ethyl/-3,3-difenylpropylamin a způsob jeho přípravy - Google Patents

Abstract

Předmětem vynálezu je N-/l-(2-thienyl)ethyl/-3,3-difenylpropylamin vzorce I jeho adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami a způsob jeho přípravy spočívající v acylaci l-(2-thienyl) ethylaminu 3,3-difenylpropionylchloridem a redukcí získaného amidu vzorce II natriumdihydridobis(2-methoxyethoxy) aluminátem. Látka vzorce I vykazuje při farmakologických testech na zvířatech kardionrotektivní a koronárně vasodilatační účinky.

Description

Vynález se týká N-/1-(2-thieny1)ethy1/-3,3-difenylpropy1- aminu vzorce I

CH. I ,-NH-CH.

(I) jeho adičních solí s Farmaceuticky nezávadnými anorganickými a organickými kyselinami a způsobu jeho přípravy.

Látka vzorce I je thiofenovým analogem koronárního vasodilatancia a antagonisty kalcia fendilinu ( N-(1-fenylethy1)-3,3-difenylpropylaminu), který se klinicky používá při léčení ischemické srdeční choroby. Ve srovnání s fendilínem vykazuje látka vzorce I při farmakologických testech na zvířatech vyšší aktivitu, Například při zátěžovém testu na křečcícti s myokardem poškozeným aplikací isoprena1 i nu, při kterém se měří čas, po který vydrží testovaná zvířata plavat ve srovnání s nepremedikowanými zvířaty a kontrolní skupinou zvířat, prodlužuje aplikace látky vzorce I v perorální dávce 70 mg/kg v intervalu 1 až. 4 • hodiny před vlastní zátěží dobu plavání testovaných zvířat na úroveň doby naměřené u kontrolní, zdravé skupiny zvířat. Fendilin je v tomto testu účinný až v dávce 180 mg/kg p.o, Akutní perorální toxicita látky vzorce I na myších je jen málo vyšší než toxicita Fendilinu. Tyto výsledky naznačují, že látka vzorce I může nalézt uplatnění při léčení ischemické choroby srdeční u lidí.

Vynález se týká též způsobu přípravy látky vzorce I. Podle vynálezu se látka vzorce I připraví dvoustupňovou syntézou vycházející ze známé kyseliny 3,3-difenylpropionové (3,F,3.

Dippy a 3,T. Young, □. Chem. Soc. 1952, 1817) a známého

233 086

1-(2-thienyl)ethylaminu (F.F. Blicke a 3.A. Burckhalter, 3,

Am, Chem. Soc, 64, 477, 1947). l-(2-Thienyl)ethylamin se acylu je v prvním stupni reaktivním derivátem kyseliny 3,3-difenylpro pionové, s výhodou 3,3-difenylpropionylchloridem v inertním organickém rozpouštědle, například v benzenu nebo toluenu, za přítomnosti činidla schopného vázat při reakci vznikající chlorovodík, například uhličitanů alkalických kovů nebo terciárních aminů, s výhodou triethylaminu. Získaný amid vzorce II

(11) se redukuje komplexními hydridy kovů. Pro tuto redukci se může použít lithiumaluminiumhydrid nebo natriumaluminiumhydrid v etheru nebo tetrahydrofuranu anebo zvláště vhodný natriumdihydridobis(2-methoxyethoxy)aluminát v benzenu nebo toluenu. Po . rozkladu reakční směsi vodným roztokem hydroxidu sodného a oddělení anorganických složek se báze látky vzorce I izoluje oddestilováním rozpouštědla a převedením na krystalickou sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, s výhodou na hydrochlor i d .

Podrobnosti způsobu přípravy podle vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

Příklad 1

N-(3,3-di fenylpropiony1)-1-(2-thienyl)ethylamin

K roztoku 12,7 g 1-(2-thienyl)ethylaminu a 11 g triethylaminu v 270 ml suchého toluenu se za chlazení na teplotu pod 10 °C přikape roztok 24,4 g 3,3-difenylpropionylchloridu (připraveného z 23 g kyseliny 3,3-difenylpropionové a 85 g thionylchloridu zahříváním 1 h v lázni teplé 90 °C a odpařením směsi za sníženého tlaku) ve 130 ml suchého toluenu během 20 minut. Chladící lázeň se odstraní a za neustálého míchání se nechá teplota reakční směsi vystoupit na teplotu místnosti. Směs se ponechá v klidu při teplotě místnosti 12 h, přičemž z roztoku vykrystaluje většina produktu. Po rozmíchání se 100 ml vody

233 086 se odsaje 19,1 g produktu. Z filtrátu se získá druhý podíl oddělením toluenové vrstvy, promytím 25% vodným amoniakem, vodou, 10% kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysušením bezvodým síranem horečnatým a zahuštěním na odparce za sníženého tlaku na ob jem asi 150 ml. Ochlazením vykrystaluje dalších 6,8 g produktu. Spojené podíly (25,9 g, 77,3 % teorie) se rozpustí ve 150 ml vroucího ethanolu a roztok se za tepla zfiltruje s aktivním uhlím. Z filtrátu vykrystaluje 22,8 g čistého N-(3,3-difenylpropionyl)-l~(2-thienyl)ethylaminu s t.t. 147 až 148 °C, a

. Příklad 2 _t N-/l-(2-thienyl)ethyl/-3,3-difenylpropylamin

Ke 22 g N-(3,3-difenylpropionyl)-l-(2-thienyl)ethylaminu ve 140 ml suchého benzenu se přikape za míchání a chlazení na teplotu 20 °C 75,6 ml 70% roztoku natriumdihydridobis(2-methoxyethoxy)aluminátu v toluenu během 20 minut. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 10 h načež se za míchání zahřívá k va ru 3 h. Po ochlazení se k míchané reakční směsi opatrně přikape 92 ml 10% roztoku hydroxidu sodného, přičemž se teplota směsi udržuje chlazením vodou a ledem pod 30 °C. Organická vrstva se zředí přidáním etheru, oddělí se, promyje 4% vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Získaná olejovitá báze produktu (23,8 g) se pňwede na krystalický hydrochlorid rozpuštěním v isopropylalkoholu a okyselením roztokem chlorovodíku v etheru. Získá se

17,3 g (73,7 % teorie) hydrochloridu N-/l-(2-thienyl)ethyl/-3,3-difenylpropylaminu s t.t, 172 až 175 °C. Analyticky čistá ’ látka taje při 177 až 179 °C (isopropylalkohol).

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU 233 088

   1, N-/l-(2-tbienyl)ethyl/-3,3-difenylpropylamin vzorce I a jeho adiční soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými a organickými kyselinami.
2. 2. Způsob přípravy N-/l-(2-tbienyl)ethyl/-3,3-difenylpropylaminu vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 1-(2-thienyl)-ethylamin acyluje 3,3-difenylpropionylchloridem v inertním organickém rozpouštědle za přítomnosti činidla schopného vázat při reakci vznikající chlorovodík a získaný amid vzorce II se redukuje natriumdihydridobis(2-methoxyethoxy)aluminátem v benzenovém nebo toluenovém roztoku a izolovaná báze vzorce I se převádí na krystalickou adiční sůl neutralizací anorganickou nebo organickou kyselinou,
3. 3. Způsob podle bodu 2,vyznačující se tím, že se acyla- _Λ ce 1-(2-thienyl)ethylaminu 3,3-difenylpropionylchloridem provádí v toluenu za přítomnosti triethylaminu.