CS231183B2 - Processing method of derivative of m-cinnamic acid - Google Patents
Processing method of derivative of m-cinnamic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS231183B2 CS231183B2 CS817693A CS769381A CS231183B2 CS 231183 B2 CS231183 B2 CS 231183B2 CS 817693 A CS817693 A CS 817693A CS 769381 A CS769381 A CS 769381A CS 231183 B2 CS231183 B2 CS 231183B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- formula
- atom
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 238000003672 processing method Methods 0.000 title 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- -1 tafflooroethyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- GDMUWXHYYIOKHS-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-3-oxobutanoic acid Chemical class CC(=O)C(C(O)=O)=CC1=CC=CC=C1 GDMUWXHYYIOKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101100022176 Mus musculus Gstz1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 4
- QKRFLHKPAVTXOV-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-3-oxo-5-phenylpent-4-enoic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C(C(=O)O)=CC1=CC=CC=C1 QKRFLHKPAVTXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HFYXHQBRHCHWAO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(3-phenylprop-2-enoyl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=CC(C(=O)C=CC=2C=CC=CC=2)=C1 HFYXHQBRHCHWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 3
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- OKCNUCLRBVLDQF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methoxy-5-(3-phenylprop-2-enoyl)phenyl]but-2-enoic acid Chemical compound C1=C(C(C)=CC(O)=O)C(OC)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 OKCNUCLRBVLDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLHBOJTFUJFKI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC=C1C1(C)OCCO1 GDLHBOJTFUJFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RHMYEOYYPYBQCN-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trichloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(Cl)(Cl)Cl RHMYEOYYPYBQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLTDQQMFVRIIMY-UHFFFAOYSA-N 3-(5-acetyl-2-methoxyphenyl)but-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1C(C)=CC(O)=O CLTDQQMFVRIIMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIXMYEAPEAJSAH-UHFFFAOYSA-N 3-(5-acetyl-2-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1C=CC(O)=O BIXMYEAPEAJSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBEBGUQPQBELIU-CMDGGOBGSA-N Ethyl cinnamate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 KBEBGUQPQBELIU-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219745 Lupinus Species 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 description 1
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZXMDASYQNNQHP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-methoxy-5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C1=C(OC)C(C=CC(=O)OCC)=CC(C2(C)OCCO2)=C1 UZXMDASYQNNQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny cinnamoylskořicové obecného vzorce I, jakož i jejich geometrických isomerů a jejich solí, kterýžto způsob spočívá v tom, že se derivát kyseliny acetylskořicové kondenzuje s derivátem benzaldehydu, načež se vzniklé geometrické isomery popřípadě od sebe oddělí.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou vhodnými léčivy, zejména jakožto regulátory růstu a jsou vhodné zejména pro léčení chorob souvisejících s anarchiekým vývojem buněk, zejména pak pro léčení kožní cl} chorob, jako jsou lupénka, kožní keratoaa, akné a ekzém.
I
Vynález se týká-způsobu výroby nových derivátů kyseliny m-cinnasoyl8kořicové níže uvedeného ' obecného - vzorce I, které Jsou vhodným léčivy, zejména použitelné jakožto regulátory růstu. · '
Nyní bylo překvapivé zjiStěno, ie sloučeniny níže uvedeného vzorce I, které jsou chalkony náležejícími ks skupině derivátů kyseliny cinnaeoyllkořicové, jsou vhodnými léčivy, zejména jakožto regulátory růstu. υπ^η^ί restaurování buněčného fenotypu normání buňky u transformované buňky (například buňky s anarchiclým růstem) a jsou vhodné zejména pro léčení chorob souvisejících s anarchiek^m vývojra bměk, obzvláště pro léčení kožních chorob, jako jsou lupénka, kožní keratoza, akné a ekzém.
Nové deriváty kyseliny cinnseoylakořicové, připravené způsobem podle vynálezu, jsou součástí skupiny, zahrrnujcí
a) deriváty kyseliny e-cinnamoyllkořicoié obecného vzorce I
W, kde každý ze symbolů XQ, χ, X2, X^ a X^, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, halogen, - alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo-rozvětveném řetězci, nitroskupinu, trifžyormethlloiyž skupinu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu NRRg, kde každý ze symbolů R a Rg, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, s^ok^I^^u s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rj zrnanená atom vodíku nebo azylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, a
Ϊ hydroxylovou skupinu, skupinu OR^, kde R^ znamená alkylovou akupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále skupinu NRRg, kde R a Rg mm jí výSe uvedený význam, nebo skupinu O^H^nNR^R^, kde n znamená celé číslo od 1 do 5, s výhodou 2 nebo 3, · každý ze symbolů R^ a Rg, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, azylovou skup inu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R^ a Rg tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, popřípadě sub8tižuovsný heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který popřípadě.zahrnuje alespoň jeden dslfií hatei^^m,' jako je dusík a kyslík,
b) geomtt^:Lcké isomery výše uvedených sloučenin, a
c) solí sloučenin obecného vzorce I a jejich gtoeetrické isomery.
. . Příklady alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci jsou me^t^^^lová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová a terč, butylová skupina. Rovněž slkoxlskupiny mohou mít přímý neob - rozvětvený řetězec, obsahující 1 až ' 4 atomy ' · uhlíku.
Halogenem se zde rozumí atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, přičraž výhodnými atomy - halogenu · jsou atom fluoru a chloru.
Hoterocikliekýo kruhem o 5 až 7 členech, který je popřípadě substituovaný,· popřípadě zahrnuje alespoň jeden další heteroatom, je zejména'pyrrolylový, ioidazolylový,’pyrazolylový, imidazolidinylový, pyrrolidinylový, pyrazolidinylový, piperidylový, piperazlnylový, morfolinylový, homopiperidinylový, ímetthlpiperidylový, 4-moeihrlpiperazinylový, 4-fenylpiperazinylový, azizylový a '4-btta-hldroxyethllpiperazinylový kruh.
Geomortické isooery sloučeniny podle -vynálezu mohou mít koiďiguraci cis-cis, trans-trans, - čis-trans a trans-cis. Níže popsané postupy vedou k . produktům, které mojí hlavně konfiguraci trans-trans, jak je to patrné z resonančního nukleárního magnetického spektra.
Solemi se zde rozuměj (i) jLn:í soli, získané reakcí kyseliny obecného vzorce I, kde Y znamená kldroxllovpu skupinu, s minerální zásadou, zejména s hydroxidem sodným, hydroxidem drasel^o, amoniakem, hydroxidem vápenatým, (ii) adiční soli s tyaalinou, připravené reakcí kyseliny obecného vzorce I,. kde Y znamená hydroxylovou skupinu, s organickou zásadou, a (iii) adiční soli s kyselinou, připravené reakcí sloučeniny obecného vzorce I, mající alespoň jeden zásaditý zbytek, a oinnrální nebo organickou kyselinou.
Výhodnými sloučeninami, připraveiýoi způsobem podle vynálezu, jsou deriváty kyseliny m-cinnaOorllkořicové, kde Y znamená hydroxilovou skupinu, 81^x1·^^^ s 1 až 4 atomy uhlíku nebo etooxiskupinu, Χθ znamená vodík nebo methylovou skupinu, Ij znamená vodík, chlor nebo oothoxyskupinu, Xg znamená vodík nebo mothoxystaipinu, - χ znamená vodík nebo mothoxyi lupinu, χ znamená vodík nebo R, znamená vodík nebo oothylovou skupinu a Rg znamená vodík.
Způsob k přípravě sloučeniny obecného vzorce I se vyznačuje tío, že se derivát kyseliny jcetllskrřicpvé obecného 'vzorce IV
CH3CO
(IV), kde
I4» Y, R a Rg 00jí ' výše uvedený význam, kondenzuje s derivátem benzaldehidu obecného vzorce V
(V), kde χθ, χ, Ig a χ 00jí výše uvedený význam, načež se popřípadě ' vzniklé geoooerické isomory od sebe oddělí.
Výhodně se reakce.sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V provádí ve vodném roztoku alkalie (s výhodou ve vodném roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 400 g/1), nebo v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, nasyceném plynným chlorovodíkem. Tento postup se velmi dobře hodí pro syntézu kyselin obecného vzorce I, kde X znamená hydroxylovou skupinu, když se na kyselinu nebo ester obecného vzorce IV působí vodným roztokem .alkalie, například hydroxidu sodného. Když se pracuje v prostředí alkoholu nasyceného pljnnýta chlorovodíkem, kyselina obecného vzorce IV skýtá kyselinu obecného vzorce I, resp. ester obecného vzorce IV skýtá ester obecného vzorce · I; k získání kyseliny je výhodným alkoholem ethanol a k získání esteru je výhodným alkoholem ten, který odpovídá esterové skupině sloučeniny obecného vzorce IV.
Ks®lina obecného vzorce I (kde Ϊ znamená hydroxylovou skupinu) se může popřípadě podrobit' esterifikační nebo amiddfikační reakci k získání esteru nebo amidu. Rovněž ester obecného vzorce I (kde Ϊ znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku) se může popřípadě podrobit zmýdenéní, přeesterifikování nebo přeamiddfikování k získání kyseliny, esteru nebo amidu.
Odddlení geometrických isomerů od sebe je možno provést bud po' kondenzační reakci nebo po případné výše zmíněné sapooifikaci, esterifikaci nebo arniddfikaci. Jestliže je toto oddělení nutné, provádí se s výhodou po kondenzační reakci, načež se takto získané geometrické isomery popřípadě z^ý^enn, este^^k^í nebo arniidifLkují.
Deriváty kyseliny acetylskořicové obecného vzorce IV [které jsou novými meziprodukty s výjimkou kyselin (kde Ϊ znamená hydroxyskupinu a každý ze symbolů R, Rg a znamená vodík) a mmehylesteru (kde Ϊ znamená methoxyskupinu, Xχ znamená 4-hydroxylovou skupinu a každý ze symbolů R, a R znamená vodík) popsaných v časopisu Chemical Abstracts 84, 164 457q resp. §2» 106 943m] se mohou připravit z derivátu 2-mea^yl-2-feill-1,3-dioxslíιnu obecného vzorce II
X4
L J CO—R, (H),
kde
X4 a R maaí'' výše uvedený význam.
V prvním stupni se kondenzuje sloučenina obecného vzorce II pomocí
a) bud trieУhyfSsfSisoakkβnюátu (zejména УrieУУlkfofOonsacaУátu nebo Уг^УУ^^-foefonOpiOpionátu) v podmínkách reakce Hornar-Σmmonnovl v přítomnoti hydridu sodíku v dimethylformamidu,
b) nebo ethylacetátu v ethanolu podle Claisena v přítomnsti sodíku v xylenu za získání sloučeniny obecného vzorce III
C(Ri)=C(R2J—C—O—CH2CH3 (III),
5' kde
X^, a Rg mají výše uvedený význam.
Ve druhém stupni se pak odstraní ochrana dioxolanylové skupiny pomocí koncentrované kyseliny . (s výhodou 5N kyseliny chlorovodíkové), načež se k získání sloučeniny obecného vzorce IV, používané jako výchozí sloučeniny při způsobu podle vynálezu, provede napřiklad zmýelnění pro přípravu kyseliny obecného vzorce IV s esterifikace (nebo přeesterifikoviáií) k získání esteru obecného vzorce IV.
Vyndez rovněž popisuje jakožto nové meziprodukty sloučeniny obecného vzorce IV, kde Ϊ, X^, R( a Rg mají výše uvedený význam, s další podmínkou, že alespoň jeden ze ' ' symbolů Rj a Rg má jiný význam než vodík v případě, -že X^ znamená vodík'nebo hydroxylovou skupinu.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady způsobu přípravy derivátů kyseliny cinnamoylskořicové obecného vzorce I, které však nikterak neomeezjí jeho rozsah.
Příprava I
3--3-(p-chlorciImaooyl)-2-oethoxyfenyl]but-2-enkyselina (příklad 9)
Cl
a) 3-[5-(1, 1-ethylendioxlethll)-2-methoxyfenyl] but-2-enkyseliny
K 7,2 g (0,3 molu) hydridu sodíku, suspendovaného v 500 ml Ν,Ν-dioethlfforoaoidu, se při teplotě 0 °C přikape 54 g (0,24 molu) tгiethyfOoffocюacrtátu. Za míchání se teplota reakčního prostředí nechá vystouppt na teplotu v rozmezí 15 až 25 °C. Po 5 hodinách je vývoj vodíku skončen. Reakční prostředí se pak ochladí na teplotu -40 °C, načež se pomalu přidá 47 g (0,2 molu) ' 5-(1,1-ethylendioxyethyl)-2-πlethyχyacetofenonu. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu okco!., načež se reakční směs 12 hodin míchá. Vitím do ledové vody ne provede hydrolýza. Po extrakci etherem, prostí etherové fáze až do neutrální reakce, vysušení a odpaření rozpouštědla se získá 45 g (výtěžek 73 % teorie výše uvedeného produktu v podobě olejovité kapaliny.
b) 3-(5-acetyl-2-methoxyf«nfl)but-2-entyselina g (0,147 molu) esteru, získaného podle odstavce a), se rozpustí v 500 ml ethanolu a 200 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Reelkční směs se pak zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladič <m, načež se ochladí a okyelí 5 N kyselinou chlorovodí kovou, čímž se vy loučí vyráběný produkt, který se odfiltruje a promyje nejprve vodou, pak alkoholem. Překrystalováním z 150 ml methanolu se získá 15 g vyráběného produktu o teplotě tání 194 °C.
c) 3-[5-(ρ·chlorcicm·ooyl)-2-oethoxyfeIclj but-2-enkyselina
4,7 g (0,02 moou) kysHm, připravené podde oddtavce b), se rozppusí ve 30 ml hydroxidu sodného o koncceitraci 200 g/litr. K roztoku se přidá 2,8 g (0,02 molu) p-chlorbenzel231183 dehydu a směs se míchá 2 hodiny. Okyselením reakční směsi se vyloučí vyráběný produkt, který se odfiltruje a promyje vodou. Po překrystálování ze 300 ml ethanolu se získají 3 g čistého produktu o teplotě tání 215 °C.
Příprava II
3-(5-cinnamoyl-2-methoxyfenyl)but-2-enkyselina (příklad 5)
Postupem, popsaným v odstavci c) přípravy I, se z 1 g (4,25 mmolů) 3“(5-aeetyl*2-methoxyf enyl)but-2-enkyseliny, 10 ml louhu sodného o koncentraci 200 g hydroxidu sodného v 1 litru a 0,45 g (4,25 mmolů) benzaldehydu získá 1,1 g vyráběného čistého produktu o teplotě , tání 190 °C.
Příprava III
Kyselina 5-c innamoyl-2-methoxyskořicová (příklad 7)
a) Ethylester 3-[5-(1,1-ethylendioxyethyl)-2-methoxyfenyl]prop-2-enkyseliny
Při teplotě 0 °C se к suspenzi 3,5 g (0,15 molu) sodíku ve tvaru kuliček ve 200 ml xylenu přikape směs 40 ml ethylacetátu a 1 ml ethanolu. Pak se přidá 22 g (0,1 molu) 5-(1,1-ethylendioxyéthyl)-2-methoxybenzaldehydu rozpuštěného v 50 ml xylenu. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti a směs se míchá 3 hodiny. Pak se přidá 50 ml kyseliny octové. Jakmile se sodík zcela rozpustí, přidá se 40 ml vody. Po extrakci etherem, promytí louhem sodným a vodou až do neutrální reakce, se etherová fáze odpaří, čímž se získá 24 g vyráběného produktu v podobě olejovité kapaliny.
b) Ethylester 3-(5-acetyl-2-methoxyfenyl)-prop-2-enkyeeliny
9,6 g esteru, získaného podle odstavce a), se rozpustí ve 150 ml etheru a přidá se ml 5 N kyseliny chlorovodíkové. Pak se směs míchá 12 hodin. Po extrakci směsí etheru a methylenchloridu (1 : 1) obj./obj., promytí vodou a odpaření organické fáze se získá 7,5 g vyráběného esteru o teplotě tání 90 °C.
c) 3-(5-ace'tyl-2-methoxyfenyl)prop-2-enkyselina g (0,08 molu) esteru, získaného podle odstavce b)-se rozpustí ve 250 ml methanolu a '50 ml louhu sodného o koncentraci 400 g hydroxidu sodného v 1 litru. Reakční směs se pak zahřívá 2 - hodiny pod zpětným chladičem, načež se nechá zchladnout. Okyselením 5 N kyselinou chlorovodíkovou se vyloučí vyráběný produkt, který se oddiltruje, promne nejprve vodou, pak ethanolem a posléze isopropyletherem. Získá se 13,6 g vyráběné kyseliny o teplotě tání 203 °C.
d) 3-(5- ciIn:lamoyl-2-meehoxχffeylLprop-‘2-enky8elina
Postupem, popsaným v odstavci o) přípravy I, se z 10 g (0,045 molu) kyseliny, získané podle odstavce c), 80 ml 20% louhu sodného a 5 g (0,045 molu) benzaldehydu získá 11,5 g vyráběného čistého produktu o teplotě tání 204 °C.
Příprava IV
Ethylester 3-[m(p-chlorcitmamoyl)J prop-2-etlkΓ8elity (příklad 3)
jinak označovaný jako ethylester kyselina m-(p-chlorciImamoyl)skořícové
Ve 120 ml 'et^hanolu se rozpuutí 12 g (0,055 molu) ethylesteru kyseliny 3-acetylskořicové a ke vzniklému roztoku se přidá 8 g (0,057 molu) p-chlorbenaaldehydu a pak 35 ml bezvodého ethanolu nasyceného plynným chlorovodíkem. Reakčiní prostředí se pak - míchá 10 hodin.
Ochlazením reakčního prostředí na teplotu 0 °C se vyloučí vyráběný produkt, který se odfiltruje a promuje hexanem. Tím se získá 13,5 g (výtěžek 72 %. teorie) vyráběného čistého produktu o teplotě tání 138 °C.
V dále uvedené tabulce I je uvedeno několik sloučenin, vyrobených .způsobem podle vynálezu, aniž by však způsob podle vynálezu byl na ně omezen. .
Sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu, lze vhodně pouužt jako léčiv otdpotuSících restaurování buněčného fenot^y^pu normální buňky na přeměněné buňce. Zejména je jich možno po^uí-t pro prevenci a Léčení rakovin, pro topickou nebo systemickou léčbu dermatologických chorob, jako jsou například koži^rí keratozy, akné, lupénka, ekzémy, bradavice nebo jakékoli jiné dermatologické onemocnění z atom uící změnu rohovité tkáně, a pro léčení zánětlivých nebo degenneativních zm^n sliznic, chrupavek, svalů nebo Šlach, jako jsou například arthrOza a infekční revmatismus.
Když se pěstují normální (zdravé) buňky na živné půdě v daném prostoru, zjistí se po uplynutí určité doby, že počet přítomných buněk je konntantní (koufluence) a když se pěstují za těchže podmínek změněné buňky (anomální buňky s anarchiclým vývojem), nezíská se konttatttí počet buněk, poněvadž množení- buněk dělením neustává (nenastává konfluence).
V dalším jsou uvedeny farmakologické výsledky, získané při testu restaurování inhibice růstu kultury přeměněných buněk ke konfluenci.
Bylo použito postupu, popsaného L.D.Dlonem a spol. v časopisu J.Natl. Cancer Inst. 58 (č. 3), str. 795 - 801 (1977). 20 000 myších buněk se přenese na povrch o velikosti 0,2 cm2 živné půdy Minimum Eaaential Medium ae solemi Eagle a 10% sérem telecího zárodku. Po uplynutí 4 hodin buňky přilnou к podkladu. Živné prostředí se pak nahradí týmž prostředím obsahujícím testovaný produkt rozpuštěný v dimethylsulfoxidu.
V pravidelných intervalech se po dobu 2 týdnů zjišluje počet buněk po trypsinaci· Získaná křivka růstu se porovnává s křivkou, získanou bez přítomnosti zkoumané látky.
Účinek drogy se vyjádří minimální koncentrací, potřebnou к inhibování veškerého růstu od okamžiku, kdy se dosáhne konfluence.
Získané výsledky jsou shrnuty v dále uvedené tabulce IX, která rovněž obsahuje výsledky zkoušek toxicity (DL-0 nebo DL·*50) u myší při intraperitoneální aplikaci.
Dále se provede pokus s produktem z příkladu 9 podle testu inhibice aktivity ornithin-dekarboxylázy, vyvolané 12-0-tetradekanoylforbol-13-acetátem, jak jej popsal A.K.Verma a spol. v časopisu Cancer Research 38. atr. 793 až 601 (1978).
Produkt, rozpuštěný ve lOOyul acetonu, se zkouěí na myších topickou aplikací hodinu před topickou aplikací 34 nmolů 12-O-tetradekanoylforbol-t3-acetátu. 4,5 hodiny po aplikaci 12-O-tetradekanoylforbol-13-acetátu se měří aktivita ornithindekarboxylázy. Za těchto podmínek se dosáhne 48% inhibice aktivity ornithindekarboxylázy topickou aplikací 34 hmolů produktu z příkladu 9*
Vynález tedy popisuje therapeutickou směs, vyznačující se tím, že spolu s fysiologic^ ky vhodným excipientem obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, alespoň jeden z jejích geometrických isomerů nebo jeden z jejích farmaceuticky vhodných solí.
Vhodná denní dávka sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, je v rozmezí 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti (s výhodou 0,1 až 5 mg/kg ) v podobě pilulek nebo tablet pro orální aplikaci.
Tabulka I
| Příklad | Xo | X1 | X2 | X3 | X4 | R1 | K2 | Ϊ | teplota tání ( °C) |
| 1 | H | 4-C1 | H | H | H | H | H | OH | 250 |
| 2 | H | 3-och3 | 4-OCH3 | 5-OCH3 | H | H | H | OC2H5 | 133 |
| 3 | H | 4-C1 | H | H | H | H | H | OC2H 5 | 138 |
| 4 | H | H | . H | H | H | H | H | OH | 188 |
| 5 | H | H | H | H | 2-OCH3 | CH3 | H | OH /—\ | 190 |
| 6 | H | H | H | H | 2-OCH3 | H | H | O(CH2)2—N.N“CH3 difumarát | 180 |
| 7 | H | H | H | H | 2-OCH3 | H | H | OH | 209 |
| 8 | H | 4-OCH3 | H | H | 2-OCH3 | H | H | OH | 230 |
| 9 | H | 4-C1 | H | H | 2-OCH3 | CH3 | H | OH | 215 |
| 10 | H | 4-C1 | H | H | 2-OCH3 | Η | H | oh2 | 242 |
| 11 | H | 4-C1 | H | H | 2-OCH3 | CH3 | H | NH2 | 199 |
| 12 | H | 4-CH3 | H | H | 2-OCH3 | CH3 | H | OH | 210 |
| 13 | H | 4-C1 | H | H | 2-OCH3 | H | CH3 | OH | 222 |
| 14 | H | 3-OCH3 | 4-OCH3 | 5-OCH3 | 2-OCH3 | CH3 | H | OC2H5 | 120 |
| 15 | H | 2-CH3 | H | H | 2-OCH3 | CH3 | H | OH | 202 |
| 16 | H | 2-C1 | H | H | 2-OCH3 | CH3 | H | OH | 232 |
| 17 | H | 3-C1 | 4-C1 | H | 2-OCH3 | CH3 | H | OH | 212 |
| 18 | 2-CH3 | 4-OCH3 | 6-CH3 | 2-OCH3 | CH3 | H | • OH | 117 | |
| 19 | H | 4-C1 | H | H | 2-OCH3 | CH3 | H | OC2H5 | 129 |
| 20 | H | 4-C1 | H | H | 2-OCH3 | CH3 | H | -0-(CH2)2N(C2H )2 | 120 |
| 21 | H | 4-C1 | H | H | 2-OCH3 | CH3 | H | -0 | 140 |
| 22 | H | 4-C1 | H | H | H | “í | H | OH | 189 |
Pozz.: Přítomnost konfigurace trans-trams produktu z příkladu 18 byla prokázána resonančním nukleárním maapietickjm spektrem, které' ukazuje:
л - dvojnou vazbu C=C chalkonové .skupiny = 16 Hz
- dvojnou vazbu C=C ciiniamové skupiny h = b' Hz *
Inhibiční koncentrace růstu ke kornflu.enci ( /ugml) i)
Tabul-ka II
Příklad
Toxicita na myši
i.p.· (mg/kg)
| 1 | DL.0 | > 1 | 600 | 5 až - 10 |
| 2 | DL-C | 600 | 10 | |
| 3 | Db-0 | > ’ | 600 | . - |
| 4 | DL-50 | = | 450 | > 10 |
| 5 | DL-50 | = | 550 | 5 až 10 |
| 6 | DL-50 | = | 300 | - |
| 7 | DL-50 | = 1 | 000 | i ~~ |
| 8 | DL-0 | > | 800 | >10 |
| 9 | DL-0 | >1 | 600 | 5 |
x' referenční produkt : kyselina retinová: 5/ug/riL 'PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (5)
1. Způsob výroby nových derivátů kyseliny cinnamool-skořicové obecného vzorce I (I), kde každý ze symbolů Χθ, Xp Xg , Xj a X^, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo,rozvětveném řetězci, slkxilskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, tafflooraethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo ekupinu NRRg, bo různé, znamená atom vodíku nebo nebo rozvětveném,řetězci, kde každý , ze symbolů R a Rg, - které jsou ' shodné nealkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém
R| znamená atom - vodíku nebo alkylovou ekupinu a 1 až 4 atomy uhlíku,
Rg znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
Y znamená hydroxylovou skupinu, skupinu OR^, kde Rj znamená alkylovou skupinu , a 1 až
4 atomy uhlíku, dále skupinu NRRg, kde R a Rg míjí výše uvedený význam, ' nebo skupinu.
O(CHg)nNR^R5, kde n znamená celé číslo od 1 do 5, s výhodou 2 nebo 3, * každý se .
symbolů R^ a Rg které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, sXkylo▼ol skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R^ a Rg tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, popřípadě substituovaný heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který popřípadě zahrnuje alespoň jeden ' další heteroatom, jako - je dusík - a kyslík, jakož i jejich generických isomerů a jejich solí, vyznaččtící se tím, . že ae derivát kyseliny acetylskořicové obecného vzorce IV .
(IV), kde
X^, Ϊ, Rj a R2 míjí výše uvedený význam, kondenzuje s derivátem benzaldehydu obecného vzorce V (V), kde
Xo, χ, X2 a maaí výše uvedený význam, a popřípadě se vzniklé geomeerické is cmery od sebe oddělí.
2. Způsob podle bodu 1 k přípravě kyseliny obecného vzorce I, kde X znamená hydroxylovou skupinu, vyzná ač uící se tím, že se derivát kyseliny acetylskořicové obecného vzorce IV, kde X znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s benzaldehydem obecného vzorce V ve vodném roztoku alkalie, s výhodou ve vodném roztoku hydroxidu sodného o ^η^^^οί 400 g/litr.
3. · Způsob podle bodu 1 k přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyzxnauuící se tím, že se derivát kyseliny acetylskořicové obecného vzorce IV, kde X znamená hydroxylovou skupinu - nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s benzaldehydem obecného vzorce V v prostředí alkoholu o 1 až 4- atomech uhlíku nasyceného plynným chlorovodíkem, - přičemž výhodným alkoholem s 1 až 4 atomy uhlíku k získání esteru obecného vzorce I, kde X znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je alkohol, jenž odpovídá esterové skupině sloučeniny obecného vzorce IV.
4. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučeniny - obecného vzorce I, u nichž se heterocyklické skupina NR^R^ volí ze skupiny sestávajícím pyrřolylové, i^m.di^j^c^lylové, pyrazolylové, imidazolidinylové, pyrrolidinylové, pyrazolidinylové, piperidylové, piperazinylové, moorolinylové, homooipeerdityllvé, ^meethlpiper idylové, 4-eeehylpiperazityllvé, 4-Oenylpiperazinylové, 4-p-chllrOetylpiperαzityllvé a 4-beta-hyěrlxyettylpiperαzitylové skupiny.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se připraví sloučenina obecného vzorce I, kde Ϊ znamená hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu β 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupínu, skupinu OfCHgggNCCgH^g, morfolinovou skupinu nebo beta-(4-methflpiperazinyl)-ethoxyskuplnu, Χθ znamená vodík nebo methylovou skupinu, X| znamená vodík, chlor nebo methoxyskupinu, Xg znamená vodík nebo methoxyskupinu, X^ znamená vodík nebo methoxyskupinu, X^ znamená vodík nebo methojQyskupinu, R| znamená vodík nebo methylovou skupinu a Rg znamená vodík.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8022693A FR2492815A1 (fr) | 1980-10-23 | 1980-10-23 | Nouveau derive d'acide cinnamoyl-cinnamique, son procede de preparation et son application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS769381A2 CS769381A2 (en) | 1984-02-13 |
| CS231183B2 true CS231183B2 (en) | 1984-10-15 |
Family
ID=9247239
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS817693A CS231183B2 (en) | 1980-10-23 | 1981-10-20 | Processing method of derivative of m-cinnamic acid |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4421927A (cs) |
| EP (1) | EP0051514B1 (cs) |
| JP (1) | JPS57126441A (cs) |
| KR (1) | KR830007484A (cs) |
| AT (1) | ATE5397T1 (cs) |
| CS (1) | CS231183B2 (cs) |
| DD (1) | DD201773A5 (cs) |
| DE (1) | DE3161510D1 (cs) |
| ES (1) | ES8301196A1 (cs) |
| FR (1) | FR2492815A1 (cs) |
| GR (1) | GR74679B (cs) |
| HU (1) | HU185463B (cs) |
| ZA (1) | ZA817275B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673687A (en) * | 1983-04-22 | 1987-06-16 | Source Technology Biologicals, Inc. | New chemotherapeutic agents for the control of plant and animal diseases |
| US4544666A (en) * | 1983-04-22 | 1985-10-01 | Phyton/Ag, Inc. | Chemotherapeutic agents for the control of plant diseases |
| SE8400239D0 (sv) * | 1984-01-19 | 1984-01-19 | Pharmacia Ab | Nya arylettiksyraderivat |
| IT1203634B (it) * | 1984-08-13 | 1989-02-15 | Oreal | Derivati 1-sostituiti del 4-metossi-2,3,6-trimetilbenzene loro procedimento di preparazione e composizioni medicamentose e cosmetiche che li contengono |
| US4885282A (en) * | 1987-07-02 | 1989-12-05 | Thornfeldt Carl R | Treatment of hyperhidrosis, ichthyosis and wrinkling |
| IL112205A0 (en) * | 1994-01-06 | 1995-03-15 | Res Dev Foundation | Curcumin, analogues of curcumin and novel uses thereof |
| US5610185A (en) * | 1995-02-17 | 1997-03-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for the treatment of hyperproliferative epithelial skin diseases by topical application of hydroxylated aromatic protein cross-linking compounds |
| EP0998939A1 (en) * | 1998-09-09 | 2000-05-10 | The School Of Pharmacy, University Of London | Chalcone plant extracts for use in therapy |
| WO2008144933A1 (en) * | 2007-05-29 | 2008-12-04 | Université de Montréal | Cinnamoyl inhibitors of transglutaminase |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3255241A (en) * | 1961-01-19 | 1966-06-07 | Merck & Co Inc | (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids |
| JPS5111748A (en) * | 1974-07-16 | 1976-01-30 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Suchirubenjudotaino seizoho |
| US4124724A (en) * | 1975-12-08 | 1978-11-07 | Agoro John W | Crystalline caffeic acid derivatives and compositions and method for treating snakebite |
| US4190671A (en) * | 1977-03-17 | 1980-02-26 | Biorex Laboratories Limited | Chalcone derivatives |
| US4163859A (en) * | 1977-07-18 | 1979-08-07 | G. D. Searle & Co. | Phenoxyldialkyl acetic acids and esters |
-
1980
- 1980-10-23 FR FR8022693A patent/FR2492815A1/fr not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-10-15 DE DE8181401611T patent/DE3161510D1/de not_active Expired
- 1981-10-15 EP EP81401611A patent/EP0051514B1/fr not_active Expired
- 1981-10-15 AT AT81401611T patent/ATE5397T1/de active
- 1981-10-20 HU HU813054A patent/HU185463B/hu unknown
- 1981-10-20 CS CS817693A patent/CS231183B2/cs unknown
- 1981-10-21 ZA ZA817275A patent/ZA817275B/xx unknown
- 1981-10-21 GR GR66317A patent/GR74679B/el unknown
- 1981-10-22 US US06/314,041 patent/US4421927A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-10-22 ES ES506471A patent/ES8301196A1/es not_active Expired
- 1981-10-23 KR KR1019810004026A patent/KR830007484A/ko not_active Withdrawn
- 1981-10-23 JP JP56168921A patent/JPS57126441A/ja active Pending
- 1981-10-23 DD DD81234330A patent/DD201773A5/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES506471A0 (es) | 1982-11-16 |
| DD201773A5 (de) | 1983-08-10 |
| JPS57126441A (en) | 1982-08-06 |
| EP0051514B1 (fr) | 1983-11-23 |
| US4421927A (en) | 1983-12-20 |
| ZA817275B (en) | 1982-10-27 |
| EP0051514A1 (fr) | 1982-05-12 |
| KR830007484A (ko) | 1983-10-21 |
| DE3161510D1 (en) | 1983-12-29 |
| HU185463B (en) | 1985-02-28 |
| ES8301196A1 (es) | 1982-11-16 |
| ATE5397T1 (de) | 1983-12-15 |
| CS769381A2 (en) | 1984-02-13 |
| FR2492815A1 (fr) | 1982-04-30 |
| GR74679B (cs) | 1984-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4226878A (en) | Imidazole derivative | |
| Chen et al. | Synthesis and anti-inflammatory activity of resveratrol analogs | |
| US4460598A (en) | Triphenylimidazolyloxyalkanoic acids and their derivatives and a process for the treatment of thromboembolic, inflammatory and/or atheriosclerotic diseases | |
| CZ419191A3 (en) | Derivatives of methylenediphosphonic acid and medicaments in which said derivatives are comprised | |
| JPH02117664A (ja) | ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸およびその誘導体 | |
| JPS6032620B2 (ja) | 新規なシアン酢酸アニリド誘導体およびその製法 | |
| NO763724L (cs) | ||
| US6080750A (en) | Pyrimidine compound and anti-rotavirus composition | |
| PT87056B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 1,4-piperazina dissubstituida e de composicoes farmaceuticas que a contem | |
| CS231183B2 (en) | Processing method of derivative of m-cinnamic acid | |
| PL125321B1 (en) | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines | |
| EP0228959B1 (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing srs by employing the same | |
| HU201057B (en) | Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3549691A (en) | Aralkyloxy alkanoic acids | |
| JPS62230767A (ja) | アセトアミド誘導体、その製造方法およびその医薬への応用 | |
| ES2519441T3 (es) | Compuestos para tratar la impotencia | |
| US4521417A (en) | Geranylgeranylacetamide compounds having a piperazine ring, salts thereof, pharmaceutical compositions containing said compounds, and method of treating ulcers in mammals | |
| AU2014291683B2 (en) | Indole-3-carbinol derivatives | |
| JPH03190872A (ja) | 新規なチオフェン誘導体 | |
| IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| EP0974573A1 (en) | Phenylpropenone compounds and medicines containing the same | |
| US4139621A (en) | N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines | |
| SU1591808A3 (ru) | Способ получения замещенных 3-фенил-7н-тиазпло[3,2-ъ] [1,2,4]'· триазин-7-онов и способ получения 2-амино-6н-1,3,4-тиадиазинов | |
| CA2487165C (en) | Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease | |
| NO832810L (no) | 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling. |