CS230650B1 - Způsob výroby acetalů prostanoidů - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby acetalů prostanoidů obecného vzorce I, kde R je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, r' je vodík nebo methyl, X je 0 nebo S a n = 0 nebo 1.

Prostanoidy jsou derivéty kyseliny prostadienové s vysokou fyziologickou účinností.

Působí jako tkáňové hormony a ovlivňují řadu důležitých systémů, jako kardiovaskulární systém, regulují sekreci žaludečních Sláv, reprodukční cyklus, nervový systém, dýchací systém. Přírodní prostaglapdiny mají při aplikaci v humánní medicíně některé nevýhodné vlastnosti, vedle žádaného účinku působí nepříznivě na zvýšení tlaku, zvýšení teploty, způsobují průjmy a bolesti hlavy. V řadě případů se v těle relativně rychle metabolisují (metabolisaee obvykle začíná oxidací liydroxylové skupiny na uhlíku v poloze 15 - prostaglandinové číslování) a tím ztrácí svojí účinnost. Z těchto důvodů se hledají syntetické analoga, která působí specificky bez vedlejších příznaků s protrahovaným účinkem. Aby tato analoga Byla účinná fyziologicky, je téměř nutnou podmínkou alfa orientace hydroxylové skupiny na uhlíku v poloze 15. V průmyslovém měřítku se získévají tyto izomery relativně obtížným dělením směsi správného (alfa-izomeru) a nežádaného epi-(beta-izomeru), které se získá po redukci karbonylové skupiny (viz např. J. S. Bindra, R. Bindra Prostaglandin Synthesis, Academie Press, lne, New York 1977; S. M. Roberts, R. F. Newtom, Prostaglandins and Thromboxanes, Butterworth Scientific, London 1982). Tento postup je z technologického i ekonomického hlediska značně nevýhodný.

V poslední době bylo prokázáno, že účinné jsou i prostanoidy, které mají na uhlíku v poloze 15 místo hydroxylové skupiny kyslík vázaný acetalově (viz DOS č. 2 654 113; J. Med. Chem. 21, 443 /1978/). Tímto způsobem je možné připravit fyziologicky účinné deriváty prostanoidů podstatně jednodušším způsobem. Na tyto známé skutečnosti navazuje v pozitivním smyslu způ230650 sob podle vynálezu. Způsob podle vynálezu chrání nový postup výroby scelátů prostenoidů obecného vzorce I, které vykazují významnou aktivitu při synchronizaci říje skotu, porodu prasnic a používají se dále při jejich léčení. '

Podstata postupu podle vynálezu spočívá v tom, že se snadno dostupný enon obecného

3 3 vzorce II, kde R je alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo R -CgH^- zbytek, kde R^J je vodík nebo fenyl, převede reakcí s alkandiolem nebo alkandithiolem s počtem atomů uhlíku 2 až 5 v prostředí inertního organického rozpouštědla, jeko benzen, toluen, v přítomnosti kysele reagujícího činidla, s výhodou kyseliny p-toluensulfonové nebo iontoměniče v cyklu na acetal obecného vzorce III, kde R, r',R², X, n mají shora uvedený význam.

Z tohoto aoetalu se v dalším reakčním stupni odstraní působením alkoholu obsahujícího 1 až 4 atomy uhlíku v přítomnosti bazicky reagujících činidel, s výhodou potaše, sody nebo iontoměniče v OH^“^ cyklu, chránící acylová skupina na uhlíku v poloze 11 (prostaglandinové číslování) a získá se hydroxyacetal obecného vzorce IV. Sloučenina obecného vzorce IV se převede působením komplexního hydridu na laktol, který se reakcí s ylidera (CgH^)3?=0Η(0Η2^COc/^-) převede na látku obecného vzorce I. Před působením komplexního hydridu je výhodné chránit hydroxylovou skupinu v látce obecného vzorce IV v poloze 11 ve formě etheru obecného vzorce V, kde R, R¹, X, n mají shora uvedený význam a Z značí tetrahydrofuryl- nebo 1-methoxybenzyl. Tato reakce se provádí tak, že se k látce obecného vzorce IV rozpuštěné v inertním rozpouštědle, jako dichlormethan nebo tetrachlormethan, přidá 2,3-dihydrofuran v přítomnosti kysele reagujícího činidla v molárním poměru 1 : 1,0 až 1,5 nebo 1-methoxybenzylchlorid v přítomnosti terciárního aminu, jako triethylamin, diisopropylethylamin a podobně. Průběh reakce sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě.

Potom ae sloučenina obecného vzorce V komplexním hydridem, a výhodou diiaobutylaluminiumhydridem nebo natrium bis-2-methoxyethoxyaluminiumhydridem při teplotě reakční směsi -80 až -40 °C převede na laktol obecného vzorce VI, kde R, R¹, X, n, Z mají shora uvedený význam, který reakcí s přebytkem ylidu při teplotě 10 až 30 °C, připraveného z 4-kerb.oxybutyltrifenylfosfoniumbromidu v polárním aprotickém rozpouštědle, jako dimethylsulfoxid, sulfolan působením silné base, s výhodou natriumhydridu, terc.-butylátu draselného, butyllithia, dimethylsulfoxyidnatria, poskytne látku obecného vzorce VII, kde R, R¹ , X, n, Z mají shora uvedený význam.¹ Při této reakci je výhodné použít 2 až 4násobný molární přebytek ylidu.

Ze sloučeniny obecného vzorce VII se působením kysele reagujících činidel, jako zředěná kyselina octové, štavelová nebo iontoměniče v cyklu, uvolní produkt obecného vzorce I.

V reakčním sledu IV až I provedeném bez chránění hydroxylové skupiny v poloze 11 (prostaglandinové číslování), odpadnou dva reakční stupně, tj. chránění hydroxylové skupiny a posléze její odstranění. Při tomto provedení reakčního sledu je nutné při redukci laktonového seskupení na láktolové a při reakci laktolu a ylidem podstatně zvýšit množství činidel. Další nevýhodou tohoto postupu je obtížnější izolace produktu obecného vzorce I.

Způsob podle vynálezu zvýhodňuje přípravu látek, technické provedení všech reakčních stupňů je velmi jednoduché a výtěžky ve všech stupních jsou velmi dobré.

Vynález je ilustrován na několika příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah a předmět vynálezu.

Příklad

K roztoku 4,2 g enonu obecného vzorce II (kde R = CgH^CgH^) v 130 ml benzenu bylo přidáno 2,5 ml ethylenglykolu a 100 mg kyselina p-toluenaulfonové. Směs byla zahřívána azeotropickým nástavcem, celkem 6 hodin, potom byle reakční směa promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec kuchyňské soli. Organické fáze byla vysušená síranem hořečnatým, rozpouštědla odpařena na rotační vakuové odparce a získaný produkt obecného vzorce III (R^ = CgH^CgH^, X = kyslík, n = O, R = H) v množství celkem 4,1 g byl přečištěn pomocí chromatografie na sloupci eilikagelu (eluena chlorofomn-ethanol). V infračerveném spektru nejsou přítomny pásy CO skupiny odpovídající karbonylu v ketonu v poloze 15, pás 1 735 om^-' přísluší valenční vibraci CO v esteru, 1 785 cm^-' valenční vibraci gama-laktonového seskupení. V hmotovém spektru byly nalezeny iontové druhy při m/z: 560 (lít), 433,

419, 362, 181.

Příklad

4,2 g enonu obecného vzorce II (kde R = CgH-CgH^) ae rozpuatí ve 130 ml benzenu, přidé se 2,5 ml ethylenglykolu a 0,5 g iontoměniče v Η¹*' cyklu (Domex 50, zrnění 200 mesh).

Po analogickém zpracování reakční směsi jako v příkladu 1 bylo získáno 4,4 g (96 %) produktu XII, kde R^<! => CgH^CgH^, X = kyslík, n = 0, R = H), jehož spektrální charakteristiky jeou shodné ae standardem.

Příklad 3

3,5 g acetalu obecného vzorce III (kde R = CgH^CgH^, R = Η, η = O, X = kyslík) se rozpustí v 75 ml dichlormetanu, přidá ae 75 ml methanolu a 2,5 g bezvodé potaše. Reakční směs se míché 2 hodiny při teplotě místnosti, přičemž průběh reakce se kontroluje pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Po dofiltrovéní potaše se reakční směs zneutralizuje 3 K kyselinou chlorovodíkovou na pH 5,5 až 6 a odpaří se za vakua k suchu. Odparek se oxtrahuje 120 ml chloroformu, extrakt se vyáuší síranem hořečnatým, a po odpaření rozpouštědla se produkt čistí chromatogrsifií na sloupci silikagelu, eluens chloroform-methanol. Bylo získáno 2,55 g (95 96) produktu obecného vzorce IV (kde R — Η, η = O, X = kyslík), jehož infračervené spektrum obsahuje pásy 3 590, 3 320 až 3 400 cm^-' a 1 105 cm^-', které potvrzují přítomnost OH skupiny a pés při 1 783 om^-' odpovídá valenční' vibraci CO skupiny v gama-laktonu. Hmotové spektrum obsahuje iontové druhy m/z 380, 253, 239, 235, 221, 179.

Př í k 1 a a 4 o

K roztoku enonu obecného vzorce II (kde R = CgH^) v 40 ml toluenu bylo přidáno 0,8 g 2,2-dimethyl-1,3-propandiolu, 50 mg kyseliny p-toluensulfonové a takto vzniklá reakční směs zahřívána na azeotropickém nástavci 4 hodiny (po oddělení vypočteného množství vody).

Po. ochlazení byla promyta 10 ml hydrogenuhličitanu sodného, 5 ml nasyceného roztoku kuchyňské soli, organická fáze vysušena síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědel bylo získáno 2,15 g olejovitého produktu obecného vzorce III (kde R = CgH^, R = Η, X - kyslík, η = 1, r' p CH,), jehož spektrální charakteristiky jsou v souhlase s navrženou strukturou. V infračerveném spektru jsou pásy 1 735 cm valenční vibrace CO skupiny v esteru, 1 780 cm valenční vibrace CO skupiny v gama-laktonu, 1 380 cm^-' deformační vibrace CH v seskupení (CHjJgCj v hmotovém spektru byly nalezeny následující.iontové druhy m/z: 526, 404, 399,

385, 421, 280.

Příklad 5 *

K roztoku 3,8 g enonu obecného vzorce II, kde R^ = CHj a 1,1 g 1,2-ethandithiolu v 5 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,5 ml BF^ etherátu a reakční směs ponechána při teplotě místnosti 10 hodin. Potom bylo přidáno 20 ml 5% louhu sodného, organická fáze oddělena, promyta vodou a vysušena síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědel bylo získáno 4,15 g olejovitého produktu obecného vzorce III, kde R H, R = CHj, n 0, X = S, jehož struktura je v souhlase s interpretací spekter. V infračerveném spektru byly přítomny pásy 1 725 cm”’, odpovídá CO skupině v acetátu, 1 238 cm^-’ valenční vibraci C-θ v acetátu,

I 785 cm^-’ CO v gama-laktonu a 970 cm^-’ deformačním vibracím CH v trans-dvojné vazbě. Hmotové spektrum obsahuje iontové druhy m/z 454, 313, 327, 394, 253· t

Příklad 6

K roztoku 2 g hydroxyacetalu obecného vzorce IV (kde R = Η, X = kyslík, n = 0) v 50 ml benzenu bylo přidáno 0,25 g triethyleminu a do vzniklá eniei za míchání při teplotě místnosti se postupně přikapává 0,9 g 1-methoxybenzylchloridu ve formě 20% roztoku benzenu. Po 2 hodinách byla reakční směs promyta nasyceným roztokem kuchyňská soli, organická fáze oddělena a vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědla odpařena na vakuová rotační odparce. Bylo získáno 2,5 g (96 %) olejovitého produktu obecného vzorce V, kde R H,

X = kyslík, n = 0, Z = CgH^CHOCH^, jehož spektrální charakterietiky jsou v souhlase s navrženou strukturou. Infračervené spektrum obsahuje pás při 1 782 cm^-’ příslužející valenční vibraci karbonylové skupiny v gama-laktonu, 965 cm^-’ CH v trans-dvojné vazbě, hmotové spektrum obsahuje iontové druhy m/z: 500, 362, 221, 359, 373, 379.

Příklad 7

Ke směsi 1,4 g sloučeniny obecného vzorce III (R² = CH^, X ’ S, R = Η, n = 0) 20 il dichlormethanu a 20 ml methanolu bylo přidáno 1,6 g bezvodá potaěe. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti (průběh reakce byl sledován pomocí chromatografie na tenké vrstvě) byla potaš odfiltrována, směs zneutralizována zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 5,5 až 6 a odpařena k suchu. Odparek byl potom extrahován chloroformem, chloroformový roztok byl vysušen síranem hořečnatým odpařen a destilační zbytek chroaatografován na sloupci silikagelu (eluens chloroform-aethanol). Bylo získáno 1,1 g olejovitého produktu obecného vzorce IV, (kde R = Η, X = S, n = 0), který má v infračerveném spektru pásy při 3 600 cm^-’, 3 320 cm^-’ ež 3 450 cm^-’ příslušející hydroxylové skupině a pás při 1 785 cm^-’ odpovídá přítomnosti gama-laktonu. V hmotovém spektru jsou významné iontové druhy s hodnotami m/z: 412, 352, 211, 285, 271.

Příklad 8

K roztoku 2,25 g sloučeniny obecného vzorce V, (kde R = Η, X = kyslík, n = 0,

Z = CgH^CHOCHj) ve 120 ml toluenu a 15 ml tetrahydrofuranu (dusíková atmosféra) bylo za mícháni při teplotě lázně -78 až -70 °C přidáno postupně během 20 minut 12 ml dibalu (1,2 M roztok diisobutylaluminiumhydridu v toluenu) a potom mícháno ještě 45 minut. Po při dání 20 ml methanolu se teplota reakční zvýšila na 0 až 5 °C a reakční směs byla vlita do 250 ml 10% roztoku kuchyňské soli, organická fáze oddělena a vodná extrahována ethylacetátem (celkem 250 ml), spojené organické podíly byly promyty roztokem soli, vysušený síranem hořečnatým a rozpouštědla odpařena ve vakuu. Bylo získáno 2,2 g (97 %) produktu obecného vzorce VI (kde R = Η, X = kyslík, n = 0, Z = C^H^CHOCH^), jehož hmotové spektrum je v souhlase s navrženou strukturou. Hmotové spektrum m/z: 502, 364, 484, 346, 223, 361, 375, 381.

Příklad 9

K 2,5 g laktonu obecného vzorce V (kde R = H, R¹ = CH^, n = 1, X = kyslík, Z = tetrahydrofuryl) v 130 ml toluenu a 75 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 15 ml 1,211 toluenového roztoku diisobutylaluminiumhydridu .(DIBAL) během ,5 minut při teplotě reakční směsi -75 až -70 °C. Po 20 minutách byla reakce přerušena 2 ml methanolu a po pozvolném ohřátí na teplotu 5 až 10 °C bylo přidáno ,2 ml nasyceného roztoku kuchyňské soli. Organické vrstva oddělena, vodné fáze extrahována 3x 10 ml ethylacetátu, spojené organické podíly promyty nasyceným roztokem kuchyňské soli, vysušeny síranem hořečnatým a rozpouštědla odpařena na rotační vakuové odparce (teplota lázně 30 až 40 °C, tlak 2,6 kPa). Bylo získáno 2,45 g produktu obecného vzorce VI (kde R = H, R¹ = CH^, n = 1, Z = tetrahydrofuryl), jehož struktura je v souhlase s interpretací spekter.

Příklad ,0

K roztoku 10,45 g 4-karboxybutyltrifenylfosfoniumbromidu ve 40 ml domethylsulfoxidu bylo v inertní atmosféře přidáno 41,6 ml 1,38 M roztoku dimethylsulfoxidnatria a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 15 minut a potom bylo k vzniklému tmavě červenému ylidu přidáno během 10 minut 2,2 g laktolu obecného vzorce VI (kde R = Η, X = kyslík, n = 0, Z = CgH^CHOCH^) rozpuštěného v 50 ml dimethylsulfoxidu. Po 3 hodinách míchání bylo k reakční směsi přidáno 95 ml nasyceného roztoku kuchyňské soli, potom se roztok okyselí na pH 3,5 nasyceným roztokem kyseliny štavelové a vytřepe 4x 50 ml benzenu. Spojené benzenové extrakty se zahustí asi na 1/4 původního objemu, promyjí nasyceným roztokem kuchyňské soli a organická fáze se odpaří k suchu. Získá se 7 g zbytku, z kterého se pomocí sloupcové ohromatografie na silikagelu (eluens chloroform-terc.-butylelkohol) získé 1,7 g produktu, což je 83 %, obecného vzorce I, (kde R = Η, X = kyslík, n = 0), jehož hmotové spektrum je v souhlase s navrženou strukturou m/z: 466, 325, 448, 321, 307, 328.

Přikladli

K 4,2 g enonu obecného vzorce XI (kde R‘ - CgH^CgH^) ve 110 ml toluenu bylo přidáno 2,7 ml 1,2-propandiolu a 70 mg kyseliny p-toluensulfonové a potom zahříváno k varu za použití azeotropiekého nástavce k oddělování vody. Po oddělení vypočteného množství vody byla reakční směs ochlazena, promyta postupně 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 10 ml roztoku soli, vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědla odpařena. Získaný produkt 4,21 g obecného vzorce III (kde R² = ^C6^H5^6^H4’ X = kyslík, R = CHj, n = 0) byl přečištěn na sloupci silikagelu. Struktura byla potvrzena IČ spektrem - nepřítomnost pásu odpovídajícího CH = CHCO seskupení, a přítomnost pásu 1 785 cm”’ valenční vibrace CO v gama-laktonu, 1 730 cm”’ valenční vibrace CO v esteru (poloha 11 PG číslování) a 3 010 až 3 085 cm“’ aromatické protony. V hmotovém spektru byl nalezen molekulový ion m/z 574 rel. intenzity 1,2 %.

Příklad 12

K roztoku 3,9 g látky obecného vzorce III (kde R² = C^H^CgH^, X = 0, R = CH^i n = 0) v 80 ml dichlormethanu bylo přidáno 80 ml methanolu a 2,7 g bezvodá potaše. Po analogickém zpracování reakční směsi jako v příkladu 3 bylo získáno 2,73 g produktu obecného vzorce IV (kde R = CH,, X == kyslík, n = 0) v jehož infračerveném spektru jsou přítomny charakte·» _M 4 ristické pásy potvrzující strukturu při: 3 592, 3 340 až 3 405 a 1 100 cm odpovídající OH skupině, pás 1 785 cm^-’ valenční vibraci CO v gama-laktonovém seskupení.

Příklad ,3

K tmavě červeno-oranžovém roztoku ylidu (připraveného z 14,1 g 4-karboxybutyltrifenylfosfoniumbromidu a dimethylsulfoxidnatria v dimethylsulfoxidu standardním postupem (bylo přidáno 3,15 g laktolu obecného vzorce IV (kde R = CH^, X = kyslík, n = 0, Z ~ CgH^CHCX^Hg) rozpuštěného v 70 ml dimethylsulfoxidu a 5 ml benzenu. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti a 1 hodině při 50 až 60 °C (teplota lázně) byla směs ochlazena, rozložena 110 ml zředěného roztoku chloridu sodného, a po okyselení na pH 3,5 až 4,5 zpracována standardním způsobem. Po chromatografií surového produktu na sloupci silikagelu bylo získáno 2,35 g sloučeniny obecného vzorce I (R = CH,, X = kyslík, n = 0) ve formě viskosního oleje. V in-5 _ 1 fračerveném spektru pásy při: 3 345 až 3 410, 3 580 a 1 105 cm potvrzují přítomnost sek.-hydroxylové skupiny, ěiroký pás nízké intenzity při 2 500 až 3 200 cm”’ a 1 713 cm“’ potvrzuje přítomnost COOH skupiny, pásy při 785, 1 540, 1 597 a 3 030 cm”’ přítomnosti aro230650 matického jádra. V hmotovém spektru byly nalezeny iontové druhy s hodnotou m/z: 480/482, 462/464, 422/424, 404/406, 339, 335, 298, 278 potvrzující navrženou strukturu.

Claims (7)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   I

   1. Způsob výroby acetalů prostanoidú obecného vzorce I, kdé R značí vodík nebo alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R¹ značí vodík nebo methyl, X značí kyslík nebo síru, n = 0 nebo 1, vyznačený tlm, že se lakton obecného vzorce II, kde R značí alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo R^CgH^- zbytek, kde R^ značí vodík nebo fenyl, převede působením alkandiolu nebo alkandithiolu s počtem atomů uhlíku 2 až 5 za přítomnosti katalytické1 2 ho množství kysele reagujícího činidla na acetal obecného vzorce III, kde R, R , R , X, n mají shora uvedený význam, který po reakci s alkoholem, obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti basiokých činidel poskytne hydroxyecetal obecného vzorce IV, kde R, r’, X, n mají shora uvedený význam, na který se působí komplexním hydridem, popřípadě po předběžném chránění hydroxylové skupiny v poloze 11 sloučeniny obecného vzorce IV, za vzniku odpovídajícího laktolu, který se reakci s ylidem (CgH^I^P = CHÍCI^)^000^^-^ převede na látku obecného vzorce I.
2. 2. Způsob výroby podle bodu 1, vyznačující se tím, že v látce obecného vzorce IV se před reakcí s komplexním hydridem chrání hydroxylové skupina v poloze 11 působením 2,3-dihydrofuranu v přítomnosti kysele reagujícího činidla v molárníra poměru 1 : 1,0, až 1,5 nebo 1-methoxybenzylchloridem v přítomnosti terciárního aminu, například triethylaminu, diisopropylethylaminu, za Vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde R, R , X, n mají shora uvedený význam a Z značí tetrahydrofuryl nebo 1-methoxybenzyl, která působením komplexního hydridu při teplotě -80 až -40 °C převede na laktol obecného vzorce VI, kde R, R¹, X, n,

   Z mají shora uvedený význam, který se podrobí reakci s ylidem vzorce (CgH^)^P = CH(CH₂)^C00 při teplotě 10 ež 80 °C při molárním poměru reagujících složek 1 : 2 až 4 a resultujícl sloučeniny obecného vzorce VII, kde R, R¹, X, n, Z mají shora uvedený význam, se uvolní působením kysele reagujících činidel produkt obecného vzorce I.
3. 3. Způsob podle bodu 1 až 2, vyznačený tlm, že se jako alkandiol nebo alkandithiol použije ethylenglykol, 1,2-propylenglykol, 2,2-dimethyl-1,3-propandiol, ethandithiol.
4. 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tlm, že se jako kysele reagující činidlo použije kyselina p-toluensulfonová, kysličník fosforečný nebo iontoměnič v h(⁺^ cyklu.
5. 5. Způsob podle bodů I až 4, vyznačený tím, že se jako basické činidlo použije uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo iontoměnič v OH^”^ cyklu.
6. 6. Způsob podle bodu 1 až 5, vyznačený tím, že se jako komplexní hydrid použije diisobutylaluminiumhydrid, netriům bis-2-(methoxy)ethoxyeluminiumhydrid.
7. 7* Způsob podle bodu 1 až 6, vyznačený tím, že se jako kysele reagujících činidel k uvolněnl produktu obecného vzorce I použije organická karboxylové kyselina, například kyselina octová, ětavelová nebo iontoměnič v h(⁺^ cyklu.