CS229948B2 - Processing method of erotderivative - Google Patents
Processing method of erotderivative Download PDFInfo
- Publication number
- CS229948B2 CS229948B2 CS829325A CS932582A CS229948B2 CS 229948 B2 CS229948 B2 CS 229948B2 CS 829325 A CS829325 A CS 829325A CS 932582 A CS932582 A CS 932582A CS 229948 B2 CS229948 B2 CS 229948B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- denotes
- acid
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000003672 processing method Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 dimethylaluminium anilide Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 abstract description 7
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 abstract description 7
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 abstract description 3
- RNHDWLRHUJZABX-IAQYHMDHSA-N methyl (6ar,9r)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)OC)C2)=C3C2=CNC3=C1 RNHDWLRHUJZABX-IAQYHMDHSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 abstract 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- VNFNJOWSJPYCSI-MLGOLLRUSA-N ethyl (6aR,9R)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical group C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)OCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VNFNJOWSJPYCSI-MLGOLLRUSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHGWQSSSMRKHJO-OZOXKJRCSA-N (6aR,9R,10aR)-7-methyl-N-(4-methylphenyl)-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(NC(=O)[C@H]2CN([C@@H]3CC4=CNC5=CC=CC([C@H]3C2)=C45)C)C=C1 XHGWQSSSMRKHJO-OZOXKJRCSA-N 0.000 description 1
- XPQDTQFYMJKMKZ-AMIZOPFISA-N (6ar,9r)-5-chloro-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=C(Cl)NC3=C1 XPQDTQFYMJKMKZ-AMIZOPFISA-N 0.000 description 1
- ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000320529 Allobates femoralis Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se ergotderivátů týká způsobu výroby nových obecného vzorce I
ve kterém značí né, značí vodík nebo alkyl s 1 nebo 2 atomy uhlíku.
Anilidy kyseliny lysergové a · kyseliny 9,10-dihydrolysergové jsou známé jako hodnotná farmaceutika. Z US patentového· spisu č. 4 101 552 je známa řada derivátů kyseliny lysergové a 9,10-dihydrolysergové, které působí antlhypertenzívně na krevní tlak. O substituovaných anilidech kyseliny lysergové a kyseliny 9,10-dihydrc’lysergové je z US patentového spisu Č. 3 904 633 známé, že mají antiserotoninový účinek, depresivní účinek na centrální nervový systém nebo antidepresívní účinek podobně jako tricyklická antidepresíva.
Nyní bylo, překvapivě nalezeno, že sloučeniny , obecného vzorce Γ
jednoduchou vazbu —C—C nebo dvojnou vazbu —C=C—,
R2 vodík, chlor nebo, brom,
RS alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,
X methyl, methoxyl, vodík, fluor, chlor, aminokyselinu nebo skupinu vzorce
- C0-NR‘R“ , kde R‘ a R“, které jsou stejné nebo růz-
u kterých značí Cf~^~ C10 jednoduchou vazbu С—С a
X vodík nebo halogen v poloze 4, mají antihypotonní účinnost.
Zejména anilid kyseliny 6-methyl-ergolin-8/lkarboxylové a 4-flucranilid kyseliny 6pokusném modelu Timmermannse (Timmermanns, Ρ. В. M. W. M., Kwa, Η. Y. u. Van Zwieten, P. A., Naunyn-Schmiederbergs Arch. Pharmacol. 310 [1979] 189 až 193) na despimalizovaných krysách zvýšení středního arteriálního krevního tlaku, periferního cévního cdporu a srdečního minutového objemu. К pokusům byly použity normotonní samci krysy s hmotností 280 až 320 g. Zvířata byla decerebrována, spinalizována, oboustranně vagotizována a ventilována malým zvířecím ventilačním přístrojem. Sloučeniny podle vynálezu byly u zvířat aplikovány intravenózně (dávka: 0,1 až 1,0 mg/ /kg). Krevní tlak byl měřen přes kathetr v A. femoralis a srdeční frekvence byla stanovena zapisovacím elektrokardiogramem (svod A podle Spoerri, H., Arch. Wiss. Prakt. Tiěrheilkunde 79 [1944] 1 až 57). Srdeční minutový objem byl zjišťován srdeční termodilucí (Mannesmann, G. u. Múller, B., J. Pharmacol. Meth. 4 [1980] 11 až 18).
К tomu byl zvířatům kathetr к injekci chladného roztoku umístěn v pravé V. jugularis a thermistor v břišní aortě. Periferní cévní odpor byl zjišťován podle následujícího vzorce ___6 x PM
Vm (ml/min/100 g KGj přičemž PM představuje střední arteriální krevní tlak a Vm srdeční minutový objem.
Zkoušené sloučeniny ukazují v obou pokusných dávkách značný, krevní tlak zvyšující efekt, který jde společně se zvýšením periferního cévního odporu a srdečního minutového objemu. Po podání dávky 1 mg/kg těchto sloučenin byl po půl hodině až po jedné hodině po injekci ještě zvýšen krevní tlak. Toto zvýšení bylo 100 % nad výchozí hodnotou. Srdeční frekvence nebyla ovlivněna. Nalezené efekty je možné antagonizovat dávkami blokátoru receptoru m jako prazosinem.
Obě sloučeniny se proto hodí jako léčiva к terapii nízkého krevního tlaku.
Sloučeniny podle vynálezu se používají metodami známými v galenice к výrobě léčiv pro orální aplikaci. К tomu se používají buď ve volné formě jako báze, nebo ve formě fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinami, například ve šťávách, sirupech^, v dražé, v tabletách nebo kapslích, popřípadě ve spojení s obvyklými pomocnými a/nebo nosnými látkami. Adiční soli s kyselinami se získají reakcí volných bází s-kyselinou, například s kyselinou vinnou, maleinovou nebo benzoovou a pak se čistí překrystalováním a/nebo chromatograficky.
Dávkování sloučenin podle vynálezu je u lidí v rozmezí 5 až 109 mg/den a dávkovači forma obsahuje 1 až 20 mg účinné látky.
Známé způsoby výroby (DAS 28 02 023, US patentový spis 3 904 633, US patentový spis 4 101 552 a DE patentový spis 659 085) vycházejí z kyseliny lysergové obecného vzorce
R6 = Ci—C4-alkyl,
R2 = H, Br, Cl, která se nejdříve převede v reaktivní funkční derivát jako v chlorid, azid nebo směsný anhydrid, který se pák uvede v reakci s příslušně substituovaným anilinem za vžílikú žádaného anilidu.
Známé způsoby se všeobecně nechají dobře použít na kyselinu 9,10-dihydrolysergovou, selhávají však často u samotné kyseliny lysergové, jak již srovnávacím pokusem stanovil W. L. Garbrecht, J. Org. Chem. 24, 368 (1959).
Termická a chemická nestabilita kyseliny lysergové vede к tomu, že známé způsoby výroby anilidů kyseliny lysergové většinou probíhají se špatnými chemickými výtěžky a dokonce v případech, ve kterých se dosahuje dobrých chemických výtěžků, vedou reakční a/nebo zpracovatelské podmínky к isomeraci na C-8 molekulové kostry, přičemž se získají směsi anilidu kyseliny lysergové. Dělení isomerů je sice možné, ale snižuje se tím výtěžek žádaného produktu.
Úkolem vynálezu je naléztí způsob výroby anilidů v ergolinové řade, který by poskytoval žádané anilidy stereospecificky s vysokým výtěžkem.
Nyní bylo nalezeno, že se ergoíd-eriváty výše uvedeného obecného vzorce I mohou účelně podle vynálezu vyrobit tím způsobem, že se nechá reagovat ekvimolární množství trimethylalumrnia a volného anilinu nebo derivátu anilinu obecného vzorce
III dl и
223048 kde
X · má dříve uvedený význam, přičemž vzniklý meziprodukt obecného vzorce IV (IV) kde
X ' má dříve uvedený význam, se · · nechá reagovat s esterem kyseliny lysergové obecného vzorce II
ve kterém
R2 a R6 mají dříve uvedený význam, a
R značí methyl nebo ethyl, v inertním rozpouštědle.
Reakce se provádí v teplotním rozmezí 0 až 40 CC, výhodně při teplotě místnosti.
Alkylové skupiny, popřípadě alkoxyskupiiny s 1 až 3 atomy uhlíku se odvoze, jí od alkanů jako od ' methanu, ethanu, propanu a isopropanu.
Způsob podle vynálezu se provádí tak, že se trimethylaluminium nechá v inertním rozpouštědle za chlazení reagovat s anilinem, popřípadě s derivátem anilinu obecného vzorce III a pak se pomalu přidává ester kyseliny lysergové obecného vzorce II.
Jako rozpouštědla je možno vedle toluenu jmenovat benzen, hexan a methylenchlorid.
Účelně se pracuje pod ochranným plynem, jako například pod dusíkem nebo argonem.
Po. reakci se reakční směs zpracuje, přičemž se podle potřeby získá volná báze nebo sůl volné báze. Jako sůl přichází v úvahu zejména sůl kyseliny vinné. Vhodné jsou však i . jiné. soli, například kyseliny fosferité, . kyseliny chlorovodíkové, kyseliny octové, kyseliny benzensulfonové a kyseliny maleinové.
Výhoda způsobu · podle vynálezu spočívá v jeúnoduchostl reakce a zpracovaní, ve vysokém chemickém výtěžku a především v překvapivé skutečnosti, že při reakci · esterů kyseliny lysergové nenastává isomerace, tj.
že se anilidy kyseliny isolysergové jako nežádoucí · vedlejší produkty netvoří.
Toto zjištění není v . žádném případě samozřejmé, když se uváží, že trimethylaluminium a od něj odvozené deriváty še používají jako vysoce účinné Lewwisovy kyseliny. Tak by charakter Lewisovy . kyseliny sloučenin vzorce II stěží mohl dávat předpoklad, že by reakce esterů kyseliny lysergové probíhala za zachování konfigurace. I vysoké chemické výtěžky jsou pro· odborníka překvapivé, poněvadž ergolinový skelet vykazuje další seskupení (N-l, C-3, N-6), která by mohla reagovat s Lewisovou kyselinou.
Následující příklad má způsob podle · vynálezu blíže osvětlit.
Příklad
K 16,7 ml 10% roztoku trimethylaluminia (19,2 mmolů] v toluenu se za chlazení ledovou vodou a pod argonem přikape 1,83 ml 4-fluoranilinu v 10 ml toluenu. Potom se · 30 minut míchá při teplotě místnosti a pak se po kapkách přidá 2,72 g (9,6 mmol) methylesteru kyseliny lysergové ve 20 ml toluenu a 20 ml methylenchloridu. Reakční roztok se pak ještě 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti.
Reakční směs se může zpracovat dvěma způsoby.
Varianta A:
Za chlazení ledovou vodou se přebytečná reagencie rozloží přikapáváním 10 ml vody. Reakční roztok se pak zředí 50 ml methylenchloridu a 50 ml methanolu, filtruje se přes celit a filtrát se zahustí. Po překrystalování zbytku ze směsi ethylacetát-diisopropylether se získá 3,35 g p-fluoranilidu kyseliny lysergové (96,2 %) o teplotě tání 203 — 206°C (rozklad).
Varianta. B:
K reakčnímu roztoku se při teplotě místnosti přidá po· částech 8,5 g pevného fluoridu sodného, míchá se 30 minut, filtruje přes celit, filtrační zbytek se promyje methylenchloridem a filtrát se zahustí. Získaný surový produkt se rozpustí v asi 20 · ml methanolu, přidá se 1,0 g kyseliny 1( + ) vinné a nechá se přes noc krystalovat při —5 CC. Získá se 4,4 g (89,2 %) p-fluoranllidu kyseliny lysergové jako hydrogentartrát o teplotě tání 152 až 155 °C (rozklad).
Analogicky se vyrobí:
a) 3^:řj^i^^Á^i^<anilid kyseliny lysergové, hydrogentartrát, teplota tání 144 — 149 °C [rozklad], výtěžek 91 °/o,
b) 4-methoxyanilid kyseliny lysergové, hydrcgentartrát, teplota tání 155 — 158 °C [rozklad), výtěžek 100 %,
c) 4-methylanilid kyseliny 6-methyl-ergolin-8.β-karboxylové, teplota tání 241 — 244° Celsia, výtěžek 95 - %,
d) 2-aiiiinoamiid kyseliny 6-methyl-ergolin-8/ž-karboxylové, teplota tání 249 — 253 o Celsia, výtěžek 85 °/o,
e) anilid kyseliny 6-methyl-etgolin-e/3-karboxylové, teplota tání 231 °C, výtěžek 100 proč.,
f) 2,6--Ис111огапШй kyseliny 6-methyl-ergolin-8/3-karboxylové, teplota tání 262 °C (rozklad), výtěžek 86 %,
g) 4-fluoranilid kyseliny 6-methyl-ergolin-8Skarboxylové, teplota tání 251 — 255 0 Celsia, výtěžek 98 %,
h) 4-chloranilid kyseliny 6-methyl-ergolin-8/3-karboxylcvé, teplota tání 247 — 251 0 Celsia, výtěžek 100 %,
i) diethylamid kyseliny N-9,10 - dihydrolysergyl-m-aminobenzoové, teplota tání 138 až 141 °C, výtěžek 97 %,
j) 3--rifluormethylanilid kyseliny 6-methyl-ergolm-Sl-karboxylové. teplota tání 130 stupňů Celsia, výtěžek 88 °/o,
k) 4-flu?ranilid kyseliny 9,10-didehydro-6-n-p'.'cpyl-8;i-ergolin-karboxylové, hydrogentartrát, teplota tání 138 — 142 °C (rozklad), výtěžek 92 °/o,
l) 4-ιηθ№oxyanilid kyseliny 2-chlor-lysergové, hydrogentartrát, teplota tání 146 až 148 CC, výtěžek 87 %.
Claims (1)
- pRedmet vynalezuZpůsob výroby ergotderivátů obecného vzorce I jednoduchou vazbu C—C— nebo dvojnou vazbu—C=C—,R2 vodík, chlor nebo brom,R6 alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,X methyl, methoxyl, vodík, fluor, chlor, aminoskupinu nebo- skupinu vzorce —CO—NR‘R“, kdeR‘ a R“, které jsou stejné nebo- různé, značí vcdík nebo alkyl s 1 nebo 2 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se nechá reagovat ekvimolární množství trimethylaluminia a volného anilinu nebo derivátu anilinu obecného- vzorce III (lil) kdeX má dříve uvedený - význam, přičemž vzniklý meziprodukt obecného vzorce IV (IV) kdeX má dříve uvedený význam, se nechá reagovat s esterem kyseliny lysergové obecného vzorce IICOOR ve kterémR2' a R6 mají dříve uvedený význam aR značí methyl nebo ethyl, v inertním rozpouštědle.Seveeografia, n. p., závod 7, Most cena 2,40- Kčs
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3150918A DE3150918C1 (de) | 1981-12-18 | 1981-12-18 | Verfahren zur Herstellung von Aniliden in der Ergolinreihe |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS229948B2 true CS229948B2 (en) | 1984-07-16 |
Family
ID=6149451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS829325A CS229948B2 (en) | 1981-12-18 | 1982-12-17 | Processing method of erotderivative |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58150592A (cs) |
| CS (1) | CS229948B2 (cs) |
| DE (1) | DE3150918C1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3913756A1 (de) * | 1989-04-21 | 1990-10-25 | Schering Ag | 8(beta)-substituierte ergoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1981
- 1981-12-18 DE DE3150918A patent/DE3150918C1/de not_active Expired
-
1982
- 1982-12-17 CS CS829325A patent/CS229948B2/cs unknown
- 1982-12-18 JP JP57222841A patent/JPS58150592A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58150592A (ja) | 1983-09-07 |
| DE3150918C1 (de) | 1983-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| AU739179B2 (en) | New pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5116837A (en) | 2,9-dihydro-(6 or 7)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazinyl)-pyrazolo [4,3-B]-1,4-benzoxazines | |
| KR900006448B1 (ko) | 디히드로피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조방법 | |
| GB1568398A (en) | Triazolo pyridazine derivatives | |
| KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| CS229948B2 (en) | Processing method of erotderivative | |
| US4868201A (en) | Indoleacetic acid derivatives used as anti-inflammatories | |
| JPH06507388A (ja) | 抗ウイルス性医薬品としてのオキサゾロ−［２，３−ａ］イソインドール−及びイミダゾ［２，１−ａ］−イソインドール−誘導体の使用並びに新規オキサゾロ［２，３−ａ］イソインドール−誘導体 | |
| US4496573A (en) | 1-Pyridylmethyl-3-acyl guanidines | |
| EP0082805A2 (en) | Novel ergotanilides, their preparation and use | |
| JPS59210085A (ja) | 新規エルゴリン誘導体の製造法 | |
| US3426017A (en) | Sulfonylurea compounds | |
| FI85702C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tert.-butyl-ergolinderivat. | |
| US3759933A (en) | 3h-imidazo(4,5-c)pyridines | |
| Morozowich et al. | Prostaglandin prodrugs I: Stabilization of dinoprostone (prostaglandin E2) in solid state through formation of crystalline C1‐phenyl esters | |
| HU192728B (en) | Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3879414A (en) | Enol betaines of benzimidazoles | |
| US3280145A (en) | New indole derivatives and their acid addition salts | |
| US4199582A (en) | Piperazine containing dihydronaphthalene derivatives and compositions | |
| JPS63179871A (ja) | 置換イソキノリン誘導体および抗潰瘍剤 | |
| US3894058A (en) | Tetrahydrobenzofuranylphenoxypropylamines | |
| EP0576475B1 (en) | Isoindoles having cardiovascular activity | |
| KR20260009361A (ko) | 피라졸로피라진 화합물 및 이의 결정형의 제조 방법 | |
| JPS61221189A (ja) | 縮合２‐置換チアゾール誘導体 |