CS229053B1 - Způsob přípravy N-hydroxy-2,6,6-trifenyl-3-azahexanu - Google Patents

Abstract

Předmětem vynálezu je nový způsob přípravy koronárního vasodilatancia N-hydroxy- -2,6,6-trifenyl--3-azahexanu vzorce I O θΗ3 CHCK2CH2—N—CH (I) e OH spočívající v alkylaci N-(3,3-difenylpropyDhydroxylaminu 1 -fenyletylhalogenidem v polárním organickém rozpouštědle, například v dimetylformamidu za přítomnosti činidla schopného vázat při reakci vznikající halogenvodík.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy N-hydroxy-2,6,6-trifenyl-3-azahexanu vzorce I

CHCH₂CH₂—N-CH

I

OH '-o (I) a jeho adičních solí s farmaceuticky vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látka vzorce I má pozoruhodný vliv na zásobení srdečního svalu krví i na jeho aktivitu a mé předpoklady k využití v léčbě isohemické choroby srdeční. Potvrzují to i výsledky následujících farmakologických testů. V zátěžovém testu na křečcích s kardiomyopatií vyvolanou isoprenalinem, vykazuje látka vzorce I účinek i při aplikaci 4 hodiny před vlastním zátěžovým testem. V maximální dávce 70 mg/kg p.o. zvyšuje výkonnost testovaných zvířat na úroveň zvířat zdravých.

V testu, ve kterém se sleduje vliv na změny ST segmentu EKG vyvolané podáním vasopresinu s ergometrinem u krys s myokardem poškozeným aplikací isoprenalinu je také látka vzorce I účinná. Při perorálním podání (nejvyšší podaná dávka byla 70 mg/kg) jasně tlumí výše zmíněné změny na EKG i při aplikaci 4 hodiny před podáním vasopresinu s ergometrinem.

Obdobný příznivý ochranný účinek proti vasopresinu s ergometrinem byl ve shodných dávkách pozorován u krys s koronárními uzávěry vyvolanými podáním jemné suspenze křemenného prachu nebo roztoku kolagenu cévkou zavedenou a. karotis až do oblouku aorty k odstupu koronárních arterií.

V perorální dávce 50 mg/kg zvyšuje látka vzorce I u psů v pentobarbitálové anestezii množství krve vytékající z koronárního sinu a parciální tlak kyslíku v této krvi.

In vitro na izolovaných králičích předsíních a na proužcích králičí aorty blokuje lát-_;J ka vzorce I kontrakční účinky iontů vápníku. ''

Intravenózní podání látky vzorce I neanestezovaným králíkům do dávky 15 mg/kg jako , j bolus vede k poklesu tlaku úměrnému výši podané dávky bez jakýchkoliv známek změn v chování.

Velmi příznivé pro látku vzorce I je srovnání výsledků stanovení toxicity s toxicitou klinicky uživeného preparátu fendilinu. Látka vzorce 1 je mu strukturně blízká, je jeho N-hydroxyderivátem. Její LD 50 u myší i krys je vyěěí než 1 200 mg/kg p.o. (LD 50 fendilinu je 650 mg/kg p.o.). Nadto je výrazný rozdíl v toxických projevech vyvolaných vysokou dávkou fendilinu a účinku vysokých dávek létky vzorce I. Fendilin vyvolává u myší i krys tonioko-klonické křeče, v nichž zvířata po podání smrtelných dávek hynou. Nižěí dávky, 200 až 300 mg/kg, které nejsou smrtelné, vyvolávají křeče v trváni několika hodin, Obdobné účinky vyvolává fendilin také u opic. Látka vzorce I nevyvolává žádné známky křečí až do dávky 1 200 mg/kg p.o. Orální aplikace opicím Macaca mulata v dávce 600 mg/kg nevede k žádr ným známkám změn v chování ani reaktivity pokusných zvířat a nemá vliv na krevní tlak, tepovou frekvenci a dech.

Denní dávka 75 mg/kg p.o. aplikovaná krysám a králíkům po dobu 6 dnů nevyvolává žádné známky toxických účinků. Každodenní aplikace téže dávky p.o. březím krysám po celou dobu gravidity nezpůsobuje žádnou změnu plodů.

Podle vynélezu se látka vzorce I připravuje výhodně tak, že se alkyluje N-(3,3-difenylpropyl)hydroxylamin vzorce II

(II)

1-fenyletylhalogenidem, v polárním organickém rozpouštědle, za přítomnosti činidla schopného vázat při reakci vznikající halogenvodík, při teplotách od 15 do 60 °C,

Jako alkylačni činidlo se s výhodou používá 1-fenyletylbromid a reakce se účelně provádí v dimetylformamidu, za přítomnosti hydrogénuhličitanu sodného při teplotě 15 až 25 °C.

Alkylace vzliledem k vysoké reaktivitě 1-fenyletylbromidu probíhá i při relativně nízkých teplotách 15 až 60 °C dostatečně rychle, zvláště provádí-li se v polárním rozpouštědle, například v metanolu, etanolu nebo s výhodou v dimetylformamidu. Jako činidla schopného vázat při reakci vznikající bromovodik lze při této alkylaei použít pyridinu, uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů. Optimální podmínky představuje prostředí dimetylformamidu, hydrogenuhličitan sodný jako činidlo vázající vznikající bromovodik a teplota 15 až 25 °C.

Produkt se izoluje zředěním reakční směsi přebytkem vody a vytřepáním do organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, například benzenu, metylénchloridu nebo éteru. Odpařením rozpouštědla se získá surová báze produktu, která se čistí převedením na sůl s farmaceuticky vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou. Z hlediska odstranění nečistot přítomných v surové bázi je výhodné převedení na hydrochlorid. Surová báze se rozpustí v éteru a roztok se důkladně promíchá s přebytečnou kyselinou chlorovodíkovou. Vykrystalo- ¹ váný hydrochlorid je velmi čistý, vedlejší produkty a nezreagované výchozí látky zůstávají při tomto způsobu přípravy hydrochloridů v matečných louzích. Další podrobnosti uvedeného postupu jsou uvedeny v příkladech provedení.

N-(3,3-dife:nylpropyl)hydroxylamin vzorce II je nová látka. Lze ho připravit dvoustupňovou syntézou vycházející ze známého 3,3-difenylpropylbromidu (0. Exner se sp., Coli. Czechoslov. Chem. Commun. t6, 270, 1953) a anti-benzaldoximu (G. Zvilichovsky a L. Heller, Synthesis 1972, 563). Alkylaei anti-benzaldoximu 3,3-difenylpropylbromidem za přítomnosti etylátu sodného ve vroucím etanolu se získá nový alfa-fenyl-N-(3,3-difenylpropyl)nitron vzorce III

(III) který se hydrolýzuje konc. kyselinou chlorovodíkovou za vzniku hydrochloridů N-(3,3-difenylpropyl Jhydroxylaminu vzorce II, z něhož se obvyklým způsobem uvolní báze.

Látku vzorce I lze připravit také jiným způsobem, který spočívá v alkylaei N-(1-fenyletyDhydroxylaminu 3 > 3-dif enylpropylbromidem v metanolu za přítomnosti pyridinu po dobu 5 dnů. Produkt se z reakční směsi izoluje chromatografii na sloupci kysličníku hlinitého. Zřetelné nevýhody tohoto postupu, zejména při přípravě většího množství látky vzorce I, jsou především dlouhá reakční doba, nízký výtěžek a pracná izolace produktu, zřejmě působené relativně nízkou reaktivitou 3,3-difenylpropylbromidu.

Ve srovnání S popsaným postupem je způsob podle vynálezu podstatně technicky i ekonomicky výhodnější.

Podrobnosti způsobu přípravy látky vzorce I a N-(3,3-difenylpropyl)hydroxylaminu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které jsou ovšem jen ilustrací možností vynálezu, aniž by bylo jejich účelem tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.

Přikladl alfa-fenyl-N-(3,3-difenylpropyl)nitron

K roztoku etylétu sodného, připravenému rozpuštěním 18,4g sodíku v 1 600 ml absolutního etanolu, se přidá 96,8 g antibenzaldoximu a po jeho rozpuštění za míchání 232,5 g 3,3-difenylpropylbromidu. Směs se za míchání zahřívá k varu 5 hodin. Po stání 15 hodin při teplotě místnosti se ochladí ledem a vodou asi na 4 °C. Vyloučená pevná látka se odsaje β promyje 250 ml vychlazeného etanolu a 750 ml ledové vody. Po vysušení se získá 204 8 (80,8 procent teorie) alfa-fenyl-N-(3,3-difenylpropyl)nitronu, t.t. 169 až 173 °C. Analyticky čistá látka po překrystalování z etanolu taje při 171 až 173 °C.

Příklad 2

N-(3,3-difenylpropyl)hydroxylamin

Směs 204 g alfa-fenyl-N-(3,3-difenylpropyl)nitronu a 300 ml konc. kyseliny chlorovodí kové se zahřeje asi na 110 °C a při této teplotě se do směsi uvádí vodní pára tak dlouho, až kondenzát neobsahuje žádný benzaldehyd. Ochlazením čirého roztoku asi na 5 °C vykrystaluje hydrochlorid N-(3,3-difenylpropyl)hydroxylaminu, který se izoluje odsátím a získá se prakticky v kvantitativním výtěžku, t.t. 156 až 158 °C (isopropylalkohol). Báze se může získat buň uvolněním z hydrochloridu obvyklým způsobem nebo přímo alkalizací směsi po oddestilování benzaldehydu vodným amoniakem, vytřepáním vyloučené báze do metylénchloridu, vysušením metylénchloridováho roztoku bezvodým síranem sodným a odpařením. V tomto případě se získá 145 g (98,6 % teorie) N-(3,3-difenylpropyl)hydroxylaminu, který po překrystalování z cyklohexanu nebo směsi toluenu s cyklohexanem taje při 79 až 80 °C.

Příklad 3

N-hydroxy-2,6', 6-trifenyl-3-azahexan

Směs 102,3 g N-(3,3-difenylpropyl)hydroxylaminu, 56,7 g hydrogénuhličitanu sodného a 91,4 g 1-fenyletylbromidu v 450 ml dimetylformamidu se míchá při teplotě místnosti dokud z reakční směsi uniká kysličník uhličitý (asi 18 hodin). Reakční směs se zředí 2,5 litry vody a produkt se vytřepe do éteru. Éterový roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce. Vysuší se bezvodým síranem sodným a éter se odpaří. Odparek (164,5 g) představující surovou bázi produktu se rozpustí ve 490 ml éteru. K roztoku se za míchání přilije zředěná kyselina chlorovodíkové (60 ml konc. kyseliny chlorovodíkové ve 150 ml vody). Za pokračujícího míchání vykrystaluje hydrochlorid, který se po vychlazení směsi asi na 5 °C odsaje a promyje 500 ml ledová vody a 500 ml éteru. Po vysušení se získá 127 g (76,8 % teorie) hydrochloridu N-hydroxy-2,6,6-trifenyl-3-azahexenu, který po překrystalování z 450 ml isopropylalkoholu mé t.t. 157 až 170 °C (za rozkladu).

Claims (3)

1. Způsob přípravy N-hydroxy-2,6,6-trifenyl-3-azahexanu vzorce I

CH,

CHCH₂CH₂—N—CH (I)

OH vyznačující se tím, že se alkyluje N-(3,3-difenylpropyl)hydroxylamin vzorce II «* 'chch₂ch₂nhoh (II)

1-fenyletylhalogenidem v polárním organickém rozpouštědle, za přítomnosti činidla schopného vázat při reakci vznikající halogenvodík, při teplotách od 15 do 60 °C.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako alkylační činidlo používá 1-fenyletylbromid,

3. Způsob podle bodu 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v dimetylform.amidu, za přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného, při teplotě 15 až 25 °C.