CS219530B1 - N-Hydroxy-2,6,6-trifenyl-3-azahexan a způsob jeho přípravy - Google Patents

Abstract

Předmětem vynálezu je nový N-hydroxy- -2,6,6-trifenyl-3-azahexan jeho soli a způsob jeho přípravy. Tato látka vykazuje při farmakologických testech vysokou koronárně vasodilatační aktivitu při nízké perorální toxicitě a je tedy použitelná jako léčivo při ischemické srdeční chorobě a předcházení záchvatů angíny pectoris.

Description

Předmětem vynálezu je nový N-hydroxy-2,6,6-trifenyl-3-azahexan jeho soli a způsob jeho přípravy. Tato látka vykazuje při farmakologických testech vysokou koronárně vasodilatační aktivitu při nízké perorální toxicitě a je tedy použitelná jako léčivo při ischemické srdeční chorobě a předcházení záchvatů angíny pectoris.

Vynález se týká N-hydroxy-2,6,6-trifenyl-3-azahexanu vzorce I

jeho adičních solí s farmaceuticky vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami a způsobu jeho přípravy.

Sloučenina vzorce I, která je nová, je N-hydroxyderivátem 2,6,6-trifenyl-3-azahexanu, známého pod generickým názvem fendilin, který pro své koronárně vasodilatační a kalciumantagonistické účinky nalezl uplatnění při léčení ischemické choroby srdeční, anginy pectoris a některých dalších onemocnění oběhu krevního. Nyní bylo překvapivě zjištěno, že nový N-hydroxyderlvát vzorce I svými farmakologickými vlastnostmi fendilin předčí. Ve srovnání s fendilinem je v níže popsaném testu přinejmenším stejně účinný, přičemž trvání účinku je podstatně delší. Navíc jeho toxicita při perorální aplikaci na myších je ve srovnání s fendilinem významně nižší. Jeho LD 50 je 1000 mg/kg (LD 50 fendilinu je 650 mg/kg).

Tato překvapivá aktivita nového N-hydroxyderivátu vzorce I byla prokázána v zátěžovém testu na křečcích s myokardem poškozeným isoprenalinem. Vybrané skupině křečků se aplikuje první den isoprenalin v dávce 15 mg/kg s. c. a druhý den v dávce 12 mg/kg. Třetí den se aplikuje těmto zvířatům testovaná látka 10 min. až 2 hod. před vlastním zátěžovým testem, při kterém se měří čas, po který vydrží premedikovaná zvířata plavat ve srovnání s kontrolní skupinou zvířat. Látka vzorce I v dávce 70 mg/kg p. o. prodlužuje oproti nepřemedikované skupině délku doby plavání na úroveň hodnot naměřených u kontrolních zvířat, a to i při aplikaci 2 hod. před zátěžovým testem, zatímco fendilin v ekvimolární dávce (60 mg/kg p. o.) je při aplikaci 1 hod. před testem neúčinný.

Uvedené výsledky naznačují použitelnost látky vzorce I k léčení ischemických srdečních onemocnění a prevenci záchvatů anginy pectoris.

Vynález se týká též způsobu přípravy N-hydroxy-2,6,6-trifenyl-3-azahexanu vzorce I; podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se N-( 1-fenylethyl) hydroxylamin alkylu je

3.3- difenylpropylhalogenidem, s výhodou

3.3- difenylpropylbromidem, v polárním rozpouštědle, například v alkanolu s 1 až 2 atomy uhlíku, například methanolu nebo ethanolu, za přítomnosti činidla schopného vázat při reakci vznikající bromovodík, například pyridinu nebo uhličitanů alkalických kovů, při teplotách od 20 °C až k teplotě varu reakční směsi. Optimální podmínky představuje prostředí methanolu, pyridin jako činidlo vázající vznikající bromovodík a teplota 20 °C.

Produkt se izoluje po odpaření rozpouštědla roztřepáním mezi organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, například benzen a vodu. Odpařením odděleného benzenového roztoku se získá surová báze produktu, která se čistí chromatografií na sloupci kysličníku hlinitého, přičemž se napřed elucí benzenem oddělí nezreagovaný

3,3-difenylpropylhalogenid a N-(l-fenylethyljhydroxylamin. Báze látky vzorce I se získá elucí etherem a odpařením. Dá se převádět na krystalické soli neutralizací jejího roztoku v etheru, methanolu, ethanolu nebo acetonu .anorganickými nebo organickými kyselinami, s výhodou chlorovodíkem.

K reakci potřebný 3,3-difenylpropylbromid je látka známá (O. Exner se sp., Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 18, 270, 1953), N- (1-fenylethyl) hydroxylamin lze připravit bud známým postupem, a to oxidací 1-fenylethylaminu dibenzylperoxidem a hydrolýzou získaného O-benzoyl-N-( 1-fenylethyl )hydroxylaminu (G. Zinner, Arch. Pharm. 296, 420, 1963) nebo novým postupem, reakcí 1-fenylethylbromidu (J. F. Norris se sp., J. Am. Chem. Soc. 38, 1071, 1916) s anti-benzaldoximem (Zvilichovsky, L. Heller, Synthesis 1972, 563) v absolutním ethanolu za přítomnosti ethanolátu sodného a hydrolýzou získaného nového «-f enyl-N- (1-f enylethyl jnitronu kyselinou chlorovodíkovou.

Další podrobnosti způsobu přípravy nové látky vzorce I a N-( 1-fenylethyl Jhydroxylaminu jsou uvedeny v příkladech provedení, které jsou ovšem jen ilustrací možností vynálezu, aniž by bylo jejich účelem všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.

Příklad 1 a-Fenyl-N- (1-fenylethyl) nitron

K roztoku ethylátu sodného, připravenému rozpuštěním 1,2 g sodíku ve 100 ml absolutního ethanolu, se přidá za míchání 6,1 gramu anti-benzaldoximu a po rozpuštění se přidá najednou 9,8 g 1-fenylethylbromidu. Reakční směs se míchá 6 h při 20 až 25 °C. Po 20 hod. stání při teplotě místnosti se odfiltruje vyloučený bromid sodný, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v 50 ml bezvodého chloroformu. Z roztoku se odfiltruje zbytek vyloučeného bromidu sodného a filtrát se odpaří. Odparek se překrystaluje z 30 ml cyklohexanu. Získá se 6,4 g (57 % teorie) a-fenyl-N-( 1-fenylethyl Jnitronu, t. t. 85 až 86 °C.

Analýza:

pro CisHisNO (225,3)

21SS30 vypočteno;

79,79 % C, 6,71 % H, 6,22 % N;

nalezeno*

80,20 % C, 6,92 % H, 6,26 % N.

Příklad 2

N- (1-f enylethy 1) hy droxylamin

Směs 13,7 g a-fenyl-N-(l-fenylethyl)nitronu a 27 ml konc. kyseliny chlorovodíkové se zahřeje asi na 110 °C a při této teplotě se do směsi uvádí vodní pára tak dlouho, až kondenzát neobsahuje žádný benzaldehyd. Po ochlazení se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Odparek se smíchá s vodou na objem asi 30 ml a pH roztoku se upraví přidáním 1 M roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 1 až 2. Roztok se zfiltruje s aktivním uhlím, čirý filtrát se odpaří na objem asi 25 ml a zalkalizuje se hydroxidem sodným. Krystalická báze se odsaje a promyje vodou. Získá se 6 g (72% teorie) N-(l-fenylethyljhydroxylammu, t. t. 69 až 70 °C.

Příklad 3

N-Hydroxy-2,6,6-trifenyl-3-azahexan

K roztoku 5,5 g N-(l-fenylethyl)hydroxylaminu a 3,4 ml pyridinu ve 30 ml methanolu se přidá roztok 12,1 g 3,3-difenylpropylbromidu v 5 ml methanolu a reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti 5 dnů. Potom se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozmíchá mezi 50 ml benzenu a 30 mililitrů vody. Benzenový roztok se promyje 30 ml vody a benzen se oddestiluje. Odparek se chromatografuje na sloupci 450 g kysličníku hlinitého. Elucí benzenem se oddělí nezreagovaný 3,3-difenylpropylbromid a N- (1-f enylethy 1) hydroxy lamin. Elucí etherem se získá viskózní báze N-hydroxy-2,6,6-trifenyl-3-azahexanu. Okyselením isopropylalkoholového roztoku báze chlorovodíkem se připraví hydrochlorid, který po krystalizacl z isopropylalkoholu taje při 158 až 168 °C (za rozkladu).

Analýza:

pro C^H26C1NO (367,9) vypočteno:

75,08 % C, 7,12 % H, 3,81 % N, 9,64 % Cl;

nalezeno:

75,17 % C, 7,19 % H, 3,64 % N, 9,82 % Cl.

Claims (3)

1. PREDMfiT

   1. N-Hydroxy-2,6,6-trifenyl-3-azahexan vzorce I

   YNÁLEZU a jeho adiční soli s farmaceuticky vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
2. 2. Způsob přípravy N-hydroxy-2,6,6-trifenyl-3-azahexanu vzorce I podle bodu 1 vyznačující se tím, že se N-(l-fenylethyl)hydroxylamin alkyluje 3,3-difenylpropylbromidem v alkanolu s 1 až 2 atomy uhlíku, za přítomnosti činidla schopného vázat při reakci vznikající bromovodík, při teplotách od 20 °C až k teplotě varu reakční směsi.
3. 3. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se reakce provádí v methanolu, za přítomnosti pyridinu, při 20 °C.