NL8201462A - N-/1-fenylethyl/-n-/3,3-difenylpropyl/-hydroxylaminen en werkwijze ter bereiding daarvan. - Google Patents

Description

$ 4 *

Br/Bl/lh/liO

N-/l-fenylethyl/-N-/3,3-difenylpropyl/-hydroxylaminen en werkwijze ter bereiding daarvan.

i

De uitvinding heeft betrekking op N-/l-fenylethyl/-N-3,3-difenylpropyl/-hydroxylaminen met de algemene formule 1 waarin X = H of F, additiezouten daarvan met farmaceutisch ï toelaatbaar anorganische, of organische zuren en op werkwijze 5 ter bereiding daarvan.

De verbinding 1 met de formule 1 (X*H) is een N-'hydroxyderivaat van 2,6,6-trifenyl-3-azahexaan, dat onder de generieke naam fendiline bekend is en van nut is in verband met de coronaire vasodilator- en ten opzichte van 10 calciumantagonische effekten bij de medische behandeling van ischemische hartziekte, angina pectoris en enkele verdere stoornissen van de bloedcirculatie. Verrassenderwijs werd nu gevonden, dat het N-hydroxyderivaat daarvan, een nieuv/e verbinding wat betreft de farmacologische eigenschappen 15 daarvan uitmunt boven fendiline. Bij een verder onderstaand beschreven proef is het in vergelijking met fendiline tenminste even actief en is de duur van het effekt aanzienlijk langer. Bovendien is de toxiciteit ervan bij perorale toediening aan muizen aanzienlijk kleiner in vergelijking 20 met fendiline.

Deze verrassende activiteit van de verbinding 1 werd aangetoond bij een belastingsproef op hamsters met door isoprenaline opgeroepen cardiomyopathy. De gekozen groep hamsters werd op de eerste dag met isoprenaline behan-25 deld in een dosis van 15 mg/kg s.c. en op de tweede dag met een dosis van 12 mg/kg. Op de derde dag werd de onderzochte verbinding aan deze dieren toegediend 10 minuten tot 2 uren vóór de éigen belastingsproef, waarbij de tijd wordt gemeten gedurende welke de tevoren behandelde dieren in staat waren 30 te zwemmen in vergelijking met de kontrolegroep van dieren.

Met verbinding 1 in een dosis van 70 mg/kg p.o. wordt de duur van het zwemmen, betrokken op de niet tevoren behandelde 8201462

4 V

-2- groep, verlengd tot waarden, die bij kontroledieren worden gemeten, en eveneens bij de toediening 4 uren vóór de belastingsproef, terwijl fendiline in een equimolaire dosis (60 mg/kg) p.o. bij toediening 1 uur voor de proef niet 5 actief is.

De verbinding 1 bezit een opmerkelijke invloed op de toevoer van bloed aan de hartspier en op de hartspier-activiteit, hetgeen wijst op de mogelijkheid van de toepassing daarvan bij de medische behandeling van ischemische 10 hartziekte. Dit wordt eveneens bevestigd door de resultaten van de volgende farmacologische proeven.

De verbinding 1 is eveneens actief bij de proef, ’waarbij de invloed op wijzigingen van het S-T segment van het elektrocardiogram (ECG) wordt onderzocht, die veroorzaakt 15 wordt door toediening van vasepressin met ergometrine aan ratten met een door toediening van isoprenaline belast myocardium. Bij perorale toediening (de hoogst toegediende dosis bedroeg 70 mg/kg) werden hier door de bovenvermelde ECG-wijzigingen duidelijk gedempt zelfs bij de toediening 20 4 uren vóór de toediening van vasopressin met ergometrine.

Een analoog gunstig beschermend effekt tegen vasopressin met ergometrine werd bij identieke doses waargenomen bij ratten met kransslagaderafsluitingen, die veroorzaakt waren door toediening van een fijne suspensie van kwarts-25 stof. of van een collageenoplossing, die via een klein vat door een halsslagader tot de aortabocht werd ingebracht, waar de kransslagaders zich aftakken.

Bij een perorale dosis van 50 mg/kg verhoogt de verbinding 1 bij honden bij de pentobarbital anaesthesie 30 de hoeveelheid bloed, die uit de coronaire sinus vloedt en eveneens de partiele zuurstofdruk in dit bloed.

In vitro blokkeert de verbinding 1 contractie-effecten van calciumionen bij geïsoleerde vestibules van konijnen en bij aortastroken van konijnen.

35 Intraveneuze toediening van de verbinding 1 aan niet-geanaestheseerde konijnen tot een dosis van 15 mg/kg als coherente injectie ("like bolus") geeft aanleiding tot een drukval, die evenredig is met de hoogte van de toege- 8201462 -......- ^ * -3~ diende dosis zonder enige symptomen van gedragsverandering.

Vergelijking van de resultaten van de bepaling van de toxiciteit is zeer gunstig voor de verbinding 1 in vergelijking met de toxiciteit van voor klinische preparaten 5 gebruikt féndiline. Verbinding 1 komt hiermee sterk overeen, de verbinding 1 is het N-hydroxyderivaat hiervan. De LD^q bij muizen en ratten bedraagt meer dan .1200 mg/kg p.o. (de LD^q van fendiline bedraagt 650 mg/kg p.o.). Bovendien is er een aanzienlijk verschil in toxische verschijnselen, 10 die bij een hoge dosis van fendiline worden veroorzaakt, en het effekt van hoge doses van de verbinding 1. Fendiline veroorzaakt tonisch-cIonische krampen bij muizen en ratten, in welke krampen de dieren blijven na toediening van de letale dosis. Kleinere doses, 200-300 mg/kg, die niet dodelijk. 15 zijn, veroorzaken krampen., die verscheidene uren duren. Fendiline veroorzaakt soortgelijke effekten eveneens bij apen. Verbinding 1 veroorzaakt in het geheel geen. symptomen van krampen dat de dosis van 1200 mg/kg p.o. Orale toediening aan Macaca mulata-apen in een dosis van 600 mg/kg- gaf niet 20 aanleiding tot enige symptomen van verandering in gedrag of reactiviteit van de onderzochte dieren en bezat geen effekt op de bloeddruk, polsslag en ademhaling.

Dagelijkse doses van 75 mg/kg p.o., die aan ratten en konijnen werden toegediend gedurende een periode van 6 25 dagen, geven niet aanleiding tot enige symptomen van toxische effekten. Dagelijkse toediening van dezelfde dosis p.a. aan ratten met jongen gedurende de gehele tijd van de zwangerschap gaf niet aanleiding tot enige variatie van de foetus.

Het fluorderivaat van de verbinding 1 (X=F) is 30 een nieuwe verbinding 2 die eveneens bij de onderstaand beschreven farmacologische proeven een opmerkelijke invloed vertoonde op de toevoer van bloed aan de hartspier en op de activitéit daarvan. Uit de effekten, die op een modelhart-belasting-proefdieren werden bepaald, kan worden afgeleid, 35 dat de verbinding 2 naar alle waarschijnlijkheid in aanmerking komt voor het gebruik bij de medische behandeling van ischemische hartziekte. Dit wordt door de resultaten van de volgende farmacologische proeven bevestigd.

8201462 - 4- * %

Bij een proef met hamsters met cadiomyopathy, die veroorzaakt werd door gedurende 2 dagen isoprenaline s.c. toe te dienen, verhoogde de verbinding 2 in doses van 20-60 mg/kg p.o. 1-4 uren voor de proef de tijd gedurende welke 5 de onderzochte dieren in staat waren te zwemmen tot de tijd, die voor gezonde kontroledieren werd bepaald.

Eveneens waren variaties van het S-T segment van het ECG, die door toediening van vasopressin met ergometrine aan ratten met een door toediening van isoprenaline belast 10 myocardium werden veroorzaakt, aanzienlijk kleiner bij dieren, die tevoren waren behandeld met de verbinding 2 in een dosis van 60 mg/kg p.o. in vergelijking met dieren die niet waren behandeld.. De verbinding 2 in een dosis van 60 mg/kg p.o. vertoont een soortgelijk beschermend effekt. tegen de effek-15 ten van de toediening van vasopressine met .ergometrine bij ratten met kransslagaderafsiuitingen, die veroorzaakt worden door toediening- van een fijne suspensie van kwartsstof of van een colLageenoplossing die via een klein vat, dat via de a.halsslagader tot de aortabocht wordt ingebracht, waar 20 de kransslagaders ontspringen.

In een perorale dosis van 50 mg/kg verhoogt de verbinding 2 in geringe mate de hoeveelheid bloed, die vanaf de coronaire sinus vloeit en van de partiele zuurstofdruk in het bloed bij met pentobarbital geanaestheseerde honden.

25 De verbinding 2 is eveneens weinig toxisch. Bij muizen en ratten geeft een perorale dosis van 100 mg/kg niet aanleiding tot enige toxische symptomen. Een intraveneus infuus in doses van 4-10 mg/kg bij niet-geanaesthe-seerde konijnen geeft niet aanleiding tot aanzienlijke wijzi-30 gingen van de bloeddruk en beïnvloedt de totale toestand en reactiviteit van de proefdieren niet. Dagelijkse doses van 70 mg/kg, die peroraal aan honden gedurende 6 dagen worden toegediend, geven eveneens niet aanleiding tot enige symptomen van intoxicatie of veranderingen van gedrag. Bij 35 apen bezitten hoge doses van 600 mg/kg slechts een enigszins dempend effekt.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de algemene 8201462 * * -5- formule 1.

De eerste werkwijze voor de bereiding van deze verbindingen volgens de uitvinding bestaat daarin, dat N/l-fenylethyl/-hydroxylamine met de algemene formule 2 5 waarin X=H of F, in een polair organisch oplosmiddel gealky-leerd wordt met 3,3-difenylpropylhalogenide bij aanwezigheid van een middel, dat in staat is het vrijkomende waterstof- · halogenide te binden en de gevormde verbinding geïsoleerd wordt in de vorm van de base en eventueel door neutralise-10 ring met anorganische of organische zuren omgezet in farmaceutisch aanvaardbare additiezouten.

Volgens de uitvinding wordt de verbinding 1 (X=H) bereid door alkylering aan het stikstof van N-/l-fenylethyl/-hydroxylamine met een 3,3-difenylpropylhalogenide, bij voor-15 keur 3,3-difenylpropylbromide, in een polair oplosmiddel, bijvoorbeeld in methanol of ethanol, bij aanwezigheid van een middel, dat in staat is het waterstofhalogenïde te binden, dat bij de reaktie vrijkomt, bijvoorbeeld pyridine of alkali-metaalcarbonaten, bij temperaturen van 20°C tot het kookpunt 20 van het toegepaste oplosmiddel- Het produkt wordt na afdam-ping van het oplosmiddel geïsoleerd door verdeling tussen een met water niet mengbaar organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld benzeen, en water. De ruwe base van het produkt wordt verkregen door de afgescheiden oplossing af te dampen, welke 25 base wordt gezuiverd door chromatograferen aan een aluminium-oxidekolom, waarbij eerst het niet-omgezette 3,3-difenyl-propylhalogenide en N-/l-fenylethyl/-hydroxylamine door r eluering met benzeen worden afgescheiden. Base I wordt ver kregen door eluering met ether en afdamping. Deze kan in 30 kristallijne zouten worden omgezet door neutralisering van de oplossing daarvan in ether, methanol, ethanol of aceton met anorganische of organische zuren, bij voorkeur met waterstofchloride.

Eveneens is het mogelijk de alkylering van N-/1-35 fenylethyl/-hydroxylamine of van N-/1-(4-fluorfenyl)ethyl/-hydroxylamine met een 3,3-difenylpropylhalogenide, in het bijzonder 3,3-difenylpropylbromide, uit te voeren in een ander polair organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld in dimethyl- -6- formamide, bij aanwezigheid van een middel/ dat in staat is het waterstofhalogenide te binden, dat bij de reaktie vrijkomt, bijvoorbeeld alkalische carbonaten of natriumacetaat, op geschikte wijze bij temperaturen van 15-60°C, bij voorkeur 5 bij kamertemperatuur. De relatief geringere reaktiviteit van 3,3-difenylpropylhalogeniden onder de genoemde omstandigheden maken het noodzakelijk de reaktietijd te verlengen tot 5-7 dagen en dit is kennelijk de belangrijkste oorzaak van de relatief kleine (ongeveer 36% van de theorie) opbrengsten 10 van het produkt. Het produkt wordt na verdunning van het reaktiemengsel met een overmaat water geïsoleerd door extrak-tie met een organisch met. water niet mengbaar oplosmiddel, bijvoorbeeld met ether. De ruwe base van het produkt wordt verkregen door het oplosmiddel af te dampen, welke base· wordt 15 gezuiverd door kolomchromatografie aan aluminiumoxide, waarbij niet-omgezet 3,3-difenylpropylhalogenide en verdere verontreinigingen door eluering met benzeen worden afgescheiden. De base van de verkregen verbinding wordt verkregen door eluering met ether en afdamping. Deze kan in kristallijne 20 zouten worden omgezet door neutralisering van de oplossing daarvan in ether, methanol of aceton met anorganische of' organische zuren, bij voorkeur met fumaarzuur. Het 3,3-di-fenylpropylbromide, dat voor de omzetting noodzakelijk is, is een bekende verbinding (O.·-Exner c.s., Coll. Czechoslov.

25 Chem. Commun. 18, 270, 1953). Het N-/l-fenylethyl/-hydroxyl-amine kan volgens elke bekende methode worden bereid, dat wil zeggen door oxidatie van 1-fenylethylamine met dibenzoyl-peroxide en door hydrolyse van het zo verkregen O-benzoyl- * N-/l-fenylethyl/-hydroxylamine (Zinner G. , Arch. Pharm. 296, 30 420, 1963) of volgens de uitvinding door omzetting van 1-fenylethylbromide (Norris J.F. c.s., J. Am. Chem. Soc. 38, 1071, 19.16) met antibenzaldoxime (Zvilichovsky G. en Heller L. , Synthesis 1972 , 563) in absoluut ethanol bij aanwezigheid van natriumethanolaat en door hydrolyse van het verkre-35 gen ruwe cx'-fenyl-N-/l-fenylethyl/-nitron met zoutzuur.

N-/1- (4-fluorfenyl)-ethyl/hydroxylamine is een nieuwe verbinding. Het kan bereid worden door omzetting van 1-(4-fluorfenyl)-ethylbromide (Roe F.L. en Saunders W.H., 8201462 -7- ♦ % *

Tetrahedron 33, 1581, 1977) met anti-benzaldoxime (Zvilichov-sky G. en Heller L., Synthesis, 1972, 563) in absoluut ethanol bij aanwezigheid van natriumethanolaat en door hydrolyse van het verkregen c</-fenyr-N-/l- (4-fluorfenyl) -5 ethyl/-nitron met geconcentreerd zoutzuur.

3ij de andere meer gunstige werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met de algemene formule 1 worden volgens de uitvinding 1-fenylethylhalogeniden met een hoge reaktiviteit gebruikt en deze bestaat daarin, dat N-/3,3-10 difenylpropyl/-hydroxylamine met een l-fenylethylhalogenide met de algemene formule 3 waarin X=H of F en Hal = Cl of Br, weer in een polair organisch oplosmiddel gealkyleerd wordt bij aanwezigheid van middelen, die in staat zijn het water-stofhalogenide te binden, dat vrijkomt, gevolgd door isole-15 ring van de verkregen verbinding in de vorm van de base en eventueel omzetting in farmaceutisch toelaatbare additie-zouten met zuren.

Volgens de uitvinding wordt de verbinding 1 (X=H) bij voorkeur zo bereid, dat N-/3,3-difenylpropyl/-hydroxyl-20 amine met een l-fenylethylhalogenide gealkyleerd wordt in een polair organisch oplosmiddel bij aanwezigheid van een middel, dat in staat is het bij de reaktie vrijkomende waterstofhalogenide te binden, bij temperaturen van 15-60°C.

Bij voorkeur wordt 1-fenylethylbromide als alkyle-25 ringsmiddel gebruikt en wordt de omzetting op geschikte wijze uitgevoerd in dimethylformamide bij aanwezigheid van natrium-waterstofcarbonaat bij een temperatuur van 15-25°C.

Dankzij de hoge reaktiviteit van l-fenylethylbromi-de vindt de alkylering zelfs bij relatief lage temperaturen 30 van 15-60°C met een voldoende snelheid plaats, indien deze namelijk wordt uitgevoerd in een polair oplosmiddel, bijvoorbeeld in methanol, ethanol of bij voorkeur in dimethylforma-mide. Pyridine of alkalimetaalcarbonaten of -waterstofcarbo-naten kunnen worden gebruikt als middel, dat in staat is het 35 waterstofbromide te binden, dat bij deze alkylering vrijkomt. Optimale omstandigheden worden bereikt bij toepassing van dimethylformamide· als reaktiemilieu, natriumwaterstofcarbo-naat als middel voor het binden van het vrijkomende water- 8201462

'V

- θείο f bromide en een temperatuur van 15~25°C.

Het produkt wordt geïsoleerd door het reaktiemeng-sel te verdunnen met een overmaat water en door met een organisch met water niet-mengbaar oplosmiddel, bijvoorbeeld 5 benzeen, dichloormethaan of ether, te extraheren. De ruwe base van het produktwordt verkregen door het oplosmiddel af te dampen, welke base wordt gezuiverd door om te zetten in een zout met een farmaceutisch toelaatbaar anorganisch of organisch zuur. Gezien vanuit het standpunt van het ver-10 wijderen van verontreinigingen, die in de ruwe base aanwezig zijn, is de omzetting in het hydrochloride van voordeel. De ruwe base wordt in ether opgelost, waarna de oplossing grondig met overvloedig zoutzuur wordt gemengd. Het uitgekristalliseerde hydrochloride is zeer zuiver en nevenprodukten en 15 niet-omgezette uitgangsverbindingen blijven bij deze methode voor de bereiding van het hydrochloride in de moederloog achter. Verder bijzonderheden van de voorgestelde werkwijze worden in de uitvoeringsvoorbeelden gegeven.

De werkwijze vindt op analoge wijze plaats indien 20 de zeer reaktieve l-/4-£luorfenyl/-ethylhaiogeniden, bij voorkeur het l-/4-fluorfenyl/-ethylbromide, worden gebruikt, waarmee het N-/3,3-difenylpropyl/-hydroxylamine wordt gealky-leerd. De omzetting wordt weer in een polair organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld methanol, ethanol, of in dimethylforma-25 mide, uitgevoerd, bij aanwezigheid van een middel, dat in staat is het waterstofhalogenide te binden, dat bij de reak-tie vrijkomt, bijvoorbeeld alkalimetaal-carbonaten of -waterstof carbonaten , natriumacetaat of pyridine. De omzetting wordt uitgevoerd bij temperaturen van 15-60°C, bij voorkeur 30 bij kamertemperatuur. Het produkt wordt geisoleerd door het reaktiemengsel te verdunnen met een overmaat water en het te extraheren met een met water niet-mengbaar oplosmiddel, bijvoorbeeld dichloormethaan of ether. De ruwe base van de verbinding 2 wordt verkregen door het oplosmiddel af te 35 dampen, welke base in kristallijne zouten wordt omgezet door neutralisering van een oplossing daarvan in methanol, ethanol of in aceton met anorganische of organische zuren.

Het kristallijne fumaraat wordt bijvoorbeeld verkregen door 8201462 ------- - (i «ft»' -9 - toevoeging van fumaarzuur aan de oplossing van de base in ether, verhitting tot het kookpunt om het fumaarzuur op te lossen en afkoeling, welk fumaraat gezuiverd kan worden door kristallisatie uit polaire organische oplosmiddelen, bijvoor-5 beeld uit isopropanol.

Het N-/3,3-difenylpropyl/-hydroxylaraine is een nieuwe verbinding. Het kan volgens een tweetraps synthese worden bereid uitgaande van het bekende 3,3-difenylpropyl-bromide (Exner 0. c.s., Co11. Czechoslov. Chem. Commun. 18, 10 270, 1953} en anti-benzaldoxime (Zvilichovsky G. en Heller L.,

Synthesis 1972, 563). Het nieuwe <s^-fenyl-N-/3,3-difenyl-propyl/nitron met de formule 4 wordt verkregen door alkyle-ring van anti-benzaldoxime met 3,3-difenylpropylbromide bij aanwezigheid van natriumethanolaat in kokend ethanol, welk 15 nitron met geconcentreerd zoutzuur wordt, gehydrolyseerd voor het verkrijgen van het N-/3,3-difenylpropyl/-hy”drOxylamine-hydrochloride met de formule 2, waaruit de base op gebruikelijke wijze wordt vrijgemaakt.

De verbindingen met de algemene formule 1 volgens 20 de uitvinding, op geschikte wijze in de vorm van additie-zouten met voor de gezondheid geen bezwaar opleverende anorganische of organische zuren, kunnen volgens gebruikelijke methoden en onder toepassing van bekende farmaceutische hulpstoffen, zoals dragers en/of verdunningsmiddelen, worden 25 gebruikt om de uiteindelijke als geneesmiddel te gebruiken vorm van farmaceutisch preparaat, namelijk voor perorale toediening in te stellen.

Bijzonderheden met betrekking tot het üitvoerön van 9 de werkwijzen volgens de uitvinding vindt mén in de volgende 30 voorbeelden, welke desondanks niet bedoeld zijn als een uitputtende beschrijving van de mogelijkheden voor het uitvoeren van de uitvinding en die daarom ook in het geheel niet een beperking van het kader daarvan vormen.

Voorbeeld I

35 ek'-fenyl-N-/i-fenylethyl/-nitron-

Onder roeren worden 6,1 g anti-benzaldoxime gevoegd bij een oplossing van natriumethanolaat, die bereid is door 1,2 g natrium in 100 ml absoluut ethanol op te lossen, waarna.

820 1 4 ai! '•m -10- het verkrijgen van een oplossing 9,8 g 1-fenylethylbromide in eens worden toegevoegd- Het reaktiemengsel wordt 6 uren bij 20-25°C geroerd. Na 20 uren bij kamertemperatuur te hebben gestaan wordt het afgescheiden natriumbromide afge-5 filtreerd, wordt het filtraat onder verminderde druk ingedampt en wordt het afdampresidu in 50 ml droog chloroform opgelost. Resten neergeslagen natriumbromide worden uit de oplossing afgefiltreerd, waarna het filtraat wordt ingedampt. Het afdampresidu wordt uit 30 ml cyclohexaan herkristalli-10 seerd. 6,4 q (57% van de theorie) cs(-fenyl-N-/l-fenylethyl/~ nitron met een smeltpunt van 85-86°C worden verkregen.

Voorbeeld II

N-/l-fenylethyl/-hydroxylamine.

Een mengsel van 13,7 g C^fenyl-N-/l-fenylethyl/-15 nitron en 27 mL geconcentreerd zoutzuur wordt op ongeveer 110°C verhit en in dit mengsel op de genoemde temperatuur wordt stoom ingeleid, totdat het condensaat geen benzaldehyde meer bevat- Na afkoeling wordt het reaktiemengsel onder verminderde druk ingedampt. Het afdampresidu wordt met water 20 tot een totaalvolume van ongeveer 30 ml gemengd en de pH van de oplossing wordt door toevoeging van een 1M natriumhydro-xide-oplossing ingesteld op een waarde van 1-2. De oplossing wordt over actieve kool afgefiltreerd, waarna het heldere filtraat wordt ingedampt tot een volume van ongeveer 25 ml 25 en met natriumhydroxide alkalisch wordt gemaakt. De kristal-lijne base wordt afgezogen en met water gewassen. Er worden 6 g (72% van de theorie) N-/l-fenylethyl/-hydroxylamine , verkregen, smeltpunt 69-70°C.

Voorbeeld III

30 N-/l-fenylethyl/-N-/3,3-difenylpropyl/-hydroxylamine.

Een oplossing van 12,1 g 3,3-difenylpropylbromide in 5 ml methanol v/ordt bij de oplossing van 5,5 g N-/l-fenyl-ethyl/-hydroxylamine en 3,4 ml pyridine in 30 ml methanol gevoegd, waarna men het mengsel gedurende 5 dagen bij kamer-35 temperatuur laat staan. Het reaktiemengsel wordt onder verminderde druk ingedampt. Het afdampresidu wordt verdeeld tussen 50 ml benzeen en 30 ml water. De benzeenoplossing· wordt met 30 ml water gewassen, waarna het benzeen wordt 820 1 4;'.; ***** - ..... Λ * -ll- afgedestilleerd. Het afdampresidu wordt gechromatografeerd aan een kolom van 450 g aluminiumoxide. Niet-omgezette 3,3-difenylpropylbromide en N-/l-fenylethyl/-hydroxylamine worden afgescheiden door elueren met benzeen. N-/l-fenylethyl/-5 N-/3,3-di£enylpropy/-hydroxylamine (de viskeuze base) wordt door elueren met ether verkregen. Het hydrochloride wordt bereid door de isopropanoloplossing van.de base aan te zuren met waterstofchloride, welk hydrochloride een smeltpunt van 158-168°C (onder ontleding) bezit na kristallisatie uit 10 isopropanol.

Voorbeeld IV

^fenyl-N-73, 3-difenylpropyl/-nitron.

Bij een oplossing van natriumethanolaat, die bereid is door 18,4 g natrium in 1.600 ml absoluut ethanol op te 15 lossen, worden 96,8 g antibenzaldoxime gevoegd,, dat door roeren tot oplossing wordt gebracht, hetgeen wordt gevolgd door toevoeging van 232,5 g 3,3-difenylpropylbromide. Het mengsel wordt gedurende 5 uren onder roeren op het kookpunt verhit. Na 15 uren bij kamertemperatuur te hebben gestaan 20 wordt het mengsel met ijs en water tot ongeveer 4°C afgekoeld. De neergeslagen vaste verbinding wordt afgescheiden en met 250 ml gekoeld ethanol en 750 ml ijswater gewassen. Na het drogen worden 402 g (80,8% van de theorie) «X-fenyl-N/3,3-difenylpropyl/-nitron verkregen dat bij 169-173°C smelt.

25 De analytische zuivere verbinding smelt na herkristallisatie uit ethanol bij 171-173°C.

Voorbeeld V

N-/3,3-difenylpropyl/-hydroxylamine.

Een mengsel van 204 g öf-fenyl-N/3,3-difenylpropyl/~ 30 nitron en 300 ml geconcentreerd zoutzuur wordt op ongeveer 110°C verhit en bij deze temperatuur wordt stoom in het mengsel geleid, totdat het condensaat geen benzaldehyde meer bevat. Het N-/3,3-difenylpropyl/-hydroxylamine~hydro-chloride kristalliseert uit door de heldere oplossing tot 35 ongeveer 5°C af te koelen, welk hydrochloride wordt geïsoleerd door afzuigen en daarbij in praktisch kwantitatieve opbrengst wordt verkregen. Het smeltpunt bedraagt 156-158°C (isopropanol). De base kan worden verkregen hetzij door op 8 2 0.1 4 -12-

’V

de gebruikelijke wijze uit het hydrochloride vrij te maken hetzij door het mengsel direkt na het afdestilleren van het benzaldehyöe met waterige ammonia alkalisch te maken, de afgescheiden base met dichloormethaan te extraheren, de 5 dichloormethaanoplossing op watervrij natriumsulfaat te drogen en in. te dampen. In dit geval worden 145 g {98,6% van de theorie) N-/3,3-difenylpropyl/-hydroxylamine verkregen, dat na herkristallisatie uit cyclohexaan of uit een mengsel van tolueen met cyclohexaan bij 79-80°C smelt.

10 Voorbeeld VI

N-/1-fenylethy1/-N-/3,3-difenylpropyl/-hydroxylamine.

Een mengsel van 102,3 g N-/3,3-difenyIpropyl/-hydroxylamine, 56,7 g natriumwaterstofcarbonaat en van 91,4 g 1-fenylethylbromide in 450 ml dimethylformamide wordt bij 15 kamertemperatuur gemengd, totdat geen kooldioxide meer uit het reaktiemengsel vrijkomt (ongeveer 18 uur). Het reaktie-mengsel wordt dan met 2,5 liter water verdund en het produkt wordt uit ether geextraheerd. De etheroplossing wordt met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing- tot neutrale 20 reaktie gewassen. De oplossing wordt op watervrij natrium- sulfaat gedroogd en de ether wordt afgedampt. Het droge vaste materiaal (164,5 g) dat uit de ruwe base van het produkt bestaat, wordt in 490 ml ether opgelost. Verdund zoutzuur (60 ml geconcentreerd zoutzuur in 150 ml water) wordt onder 25 roeren bij de oplossing gegoten. Onder voortdurend roeren kristalliseert een hydrochloride uit, welk hydrochloride wordt afgezogen en met 500 ml ijswater en 500 ml ether na afkoeling tot ongeveer 5°C gewassen. Na het drogen worden

T

127 g (76,8% van de theorie) N-/l-fenylethyl/-N-/3,3-difenyl-30 propyl/-hydroxylamine-hydrochloride verkregen, dat na herkristallisatie uit 450 ml isopropanol bij 157-170°C (onder ontleding) smelt.

Voorbeeld VII

σ(~fenyl-N-/l- (4-fluorfenyl)-ethyl/-nitron.

35 Bij een oplossing van natriumethanolaat, die bereid is 2,9 g natrium in 250 ml absoluut ethanol op te lossen, worden onder roeren 15,1 g antibenzaldoxime gevoegd en na het oplossen daarvan worden ineens 26,9 g l-/4-fluorfenyl/~ 8201462 ' «**** ..... ............

-13- n >· ethylbromide toegevoegd. Het reaktiemengsel wordt 5 uren bij 20-25°C geroerd. Het afgescheiden natriumbromide wordt na 15 uren bij kamertemperatuur te hebben gestaan afgefiltreerd, waarna het filtraat onder verminderde druk wordt 5 ingedampt en het afdampresidu in 75 ml watervrij chloroform wordt opgelost. Het residu van afgescheiden natriumbromide wordt uit de oplossing afgefiltreerd, waarna het filtraat onder verminderde druk wordt ingedampt. Het afdampresidu wordt uit 70 ml cyclohexaan herkristalliseerd. Er wordèn 10 18,9 g (62,2% van de theorie) ©<-fenyl-N-/l-(4-fluorfenyl)- ethyl/-nitron verkregen, dat bij 6Q-78°C smelt. De analytisch zuivere verbinding'smelt bij 79-80°C (cyclohexaan).

Voorbeeld VIII

N-/1-(4-fluorfenyl)-ethyl/hydroxylamine.

15 Een mengsel van 17,7 g<?<-fenyl-N-/l-(4-fluorfenyl)— ethyl/-nitron en 33 ml geconcentreerd- zoutzuur wordt op ongeveer 110°C verhit en bij deze temperatuur wordt stoom in het mengsel geleid totdat het condensaat geen benzalde-hyde meer bevat. Na afkoeling wordt de pH van het reaktie-20 mengsel door toevoeging van een 1M natriumhydroxidecplossing op een waarde van 1-2 ingesteld. De oplossing wordt onder toepassing van actieve kool afgefiltreerd, waarna het heldere filtraat onder verminderde druk wordt ingedampt tot een volume van ongeveer 25 ml en met een natriumhydroxideoplos— 25 sing alkalisch wordt gemaakt. Bij afkoeling kristalliseert de afgescheiden olieachtige base uit. Deze wordt afgezogen en met water gewassen. Men verkrijgt 8,5 g (76,3% van de theorie) N-/1-(4-fluorfenyl)-ethyl/-hydroxylamine met een smeltpunt van 75-77°C. De analytisch zuivere verbinding, die 30 uit cyclohexaan wordt herkristalliseerd, bezit een smeltpunt van 77-78°C.

Voorbeeld IX

N—/1- (4-fluorfenyl) -ethyl/-N- (3,3-difenylpropyl) -hydroxy 1-amine.

35 Een mengsel van 4,6 g N-/1-(4-fluorfenyl)-ethyl/- hydroxylamine, 9,1 g 3,3-difenylpropylbromide en 4,5 g fijngewreven natriumacetaat (trihydraat) in 3.0 ml dimethyl-formamide wordt 7 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens worden onder roeren 300 ml water toegevoegd, wordt ·> -14- de pH van het mengsel met een 1M natriumhydroxideoplossing op een waarde van 7-8 ingesteld en wordt het afgescheiden produkt met ether geextraheerd- De verenigde etheroplossingen worden met water gewassen en de ether wordt na het drogen 5 op watervrij natriumsulfaat op een warm bad op 30°C onder verminderde druk afgedampt. Het olieachtige afdampresidu (11,9 g) wordt aan een kolom van 360 g aluminiumoxide gechro-matografeerd. Niet-omgezet 3,3-difenylpropylbromide wordt door eluëren met benzeen afgescheiden. Door elueren met -10 ether worden 5 g van een ruwe viskeuze base van het produkt verkregen, welke base in ether wordt opgelost en door toevoeging van 0,75 g fumaarzuur in het kristallijne fumaraat wordt omgezet. Men verkrijgt 4,4 g (36,2% van de theorie) N-/1- (4-fluor.fenyl) -ethyl/-N- (3,3-difenylpropyl)-hydroxy1-15 amine-fumaraat met een smeltpunt van 133-136°C (isopropanol).

Voorbeeld X

N-/1-(4-fluorfenyl)-ethyl/-N-(3,3-difenylpropyl)-hydroxyl-amine .

Bij een oplossing van 34,1 g N-/3,3-difenylpropyl/-20 hydroxylamine in 150 ml dimethylformamide worden onder roeren 18,9 g fijngewreven natriumwaterstofcarbonaat en 33,5 g l-/4-fluorfenyl/-ethylbromide gevoegd, waarna het verkregen mengsel 30 uren bij kamertemperatuur wordt geroerd. Na toevoeging van 800 ml water wordt het afgescheiden produkt 25 met ether geextraheerd. De etheroplossing wordt met water en een yerzadigde natriumchlorideoplossing gewassen. Na het drogen op watervrij natriumsulfaat wordt de ether onder verminderde druk afgedampt. Het viskeuze olieachtige afdampresidu (56,6 g) wordt in 300 ml ether opgelost, waarna 8,7 g 30 fumaarzuur bij de oplossing wordt gevoegd en het mengsel gedurende 30 minuten wordt gekookt. Het kristallijne fumaraat scheidt zich reeds tijdens het koken van de oplossing af.

De kristallisatie wordt voltooid door tot 0°C af te koelen. Door afzuigen en wassen met ether verkrijgt men 46,2 g N-/1-35 (4-fluorfenyl)-ethyl/-N-(3,3-difenylpropyl)-hydroxylamine- fumaraat met een smeltpunt van .131-135°C. Na herkristallisa-tie uit 175 ml isopropanol verkrijgt men 45,6 g (74,6% van de theorie) zuiver fumaraat met een smeltpunt- van 134-136°C.

Claims (6)

1. N-/l-fenylethyl/-N-/3,3-difenylpropyl/-hydroxyl-aminen met de algemene formule 1 waarin X=H of F en additie-zouten daarvan met farmaceutisch toelaatbare anorganische en organische zuren. 5

2. N-/l~fenylethyl/-N-/3,3-difenylpropyl/-hydroxyl- amine.

3. N-/l-(4-fluorfenyl)-ethy/-N-/3,3-difenylpropyl/-hydroxylamine.

4. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met de 10 algemene formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men N-:/l“fenylethyl/-hydroxylamine met de algemene formule 2 waarin X=H of F, met een 3,3-difenylpropylhalogenide alky-leert in een polair organisch oplosmiddel bij aanwezigheid van een middel, dat in staat is het vrijkomende waterstof-15 halogenide te bindenden men de gevormde verbinding met de algemene formule 1 isoleert in de vorm van hetzij van de base hetzij in de vorm van farmaceutisch toelaatbare additie— zouten eventueel door neutralisering van de base met anorganische of organische zuren.

5. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men N-/3,3-difenylpropyl/-hydroxylamine alkyleert met een 1-fenylethylhalogenide met de algemene formule 3 waarin X=H of F en Hal = Cl of Br, in een polair organisch oplosmiddel 25 bij aanwezigheid van een middel, dat in staat is het bij de reaktie vrijkomende waterstofhalogenide te binden, en men de gevormde verbinding met de algemene formule 1 isoleert r hetzij in de vorm van de base hetzij in de vorm van farmaceutisch toelaatbare additiezouten eventueel door omzetting 30 van de base door neutralisering met anorganische of organische zuren.

6. Farmaceutisch preparaat gekenmerkt door een verbinding met de algemene formule 1 tezamen met bekende farmaceutische hulpstoffen, zoals dragers en/of verdunnings-35 middelen. 8201462