CS228907B2 - Method of preparing o-substituted oxims of pyruvic acid - Google Patents
Method of preparing o-substituted oxims of pyruvic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS228907B2 CS228907B2 CS816933A CS693381A CS228907B2 CS 228907 B2 CS228907 B2 CS 228907B2 CS 816933 A CS816933 A CS 816933A CS 693381 A CS693381 A CS 693381A CS 228907 B2 CS228907 B2 CS 228907B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- group
- propionic acid
- formula
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 18
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 20
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 title description 10
- -1 cinnamyloxy, phenylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- MVGBKLTYYAYYGY-UHFFFAOYSA-N pyruvic oxime Chemical class ON=C(C)C(O)=O MVGBKLTYYAYYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylbenzene Chemical compound [S]C1=CC=CC=C1 BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 abstract 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 40
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- JPDDKDFIXZXYRU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylprop-2-enoxyimino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=NOCC=CC1=CC=CC=C1 JPDDKDFIXZXYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- OCSNCNDDHOJMFL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylprop-2-enoxyimino)propanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)=NOCC=CC1=CC=CC=C1 OCSNCNDDHOJMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCIOUMNLAZWXBT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenoxypropoxyimino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=NOCCCOC1=CC=CC=C1 ZCIOUMNLAZWXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTOGQQXRUVMCJT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylprop-2-enoxyimino)propanamide Chemical compound NC(=O)C(C)=NOCC=CC1=CC=CC=C1 GTOGQQXRUVMCJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHIQJCVGWNEQMI-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylidenepropanoic acid Chemical class NN=C(C)C(O)=O KHIQJCVGWNEQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPPUPQFYDYLTIY-UHFFFAOYSA-N 2-oxooctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(=O)C(O)=O GPPUPQFYDYLTIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAAHPDNUNOYERT-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-(3-phenylprop-2-enoxyimino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(CF)=NOCC=CC1=CC=CC=C1 JAAHPDNUNOYERT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N keto-phenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGDWXPQDLFDBRS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-phenylprop-2-enoxyimino)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)=NOCC=CC1=CC=CC=C1 WGDWXPQDLFDBRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- LNDQCUFUWOQFTL-QPJJXVBHSA-N o-[(e)-3-phenylprop-2-enyl]hydroxylamine Chemical compound NOC\C=C\C1=CC=CC=C1 LNDQCUFUWOQFTL-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- NDUPDOJHUQKPAG-UHFFFAOYSA-M 2,2-Dichloropropanoate Chemical compound CC(Cl)(Cl)C([O-])=O NDUPDOJHUQKPAG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JKFPEGKRNHRUAV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)iminopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=NOCC(O)COC1=CC=CC=C1 JKFPEGKRNHRUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPWHMCDKCUXPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-3-phenylpropoxy)iminopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=NOCC(C)CC1=CC=CC=C1 AKPWHMCDKCUXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYMAIJMBUPNAFW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-anilinopropoxyimino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=NOCCCNC1=CC=CC=C1 QYMAIJMBUPNAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYLFSQHYZFSNQA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclohexylprop-2-enoxyimino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=NOCC=CC1CCCCC1 AYLFSQHYZFSNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZTPLSIRHBWOAR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylprop-2-enoxyimino)acetic acid Chemical compound OC(=O)C=NOCC=CC1=CC=CC=C1 UZTPLSIRHBWOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYSZQRFHXZSTA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylsulfanylpropoxyimino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=NOCCCSC1=CC=CC=C1 BNYSZQRFHXZSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZXUPCZFFVTPLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-chlorophenoxy)propoxyimino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=NOCC(C)OC1=CC=CC(Cl)=C1 KZXUPCZFFVTPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLOUXYCRAOGHIU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxyphenoxy)propoxyimino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC(C)CON=C(C)C(O)=O)C=C1 QLOUXYCRAOGHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIJKAXLUPKDLRD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2,5-dimethoxyphenyl)prop-2-enoxyimino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=CCON=C(C)C(O)=O)=C1 RIJKAXLUPKDLRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXCADEPZIXHEAI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-methoxy-5-methylphenyl)prop-2-enoxyimino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1C=CCON=C(C)C(O)=O SXCADEPZIXHEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNNPYHUXQLEUQL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3,5-dichlorophenyl)prop-2-enoxyimino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=NOCC=CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GNNPYHUXQLEUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRRVNZNLWQFQLK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-chlorophenyl)prop-2-enoxyimino]-3-fluoropropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(CF)=NOCC=CC1=CC=CC(Cl)=C1 IRRVNZNLWQFQLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTMRDUVIWZPJDP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-chlorophenyl)prop-2-ynoxyimino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=NOCC#CC1=CC=CC(Cl)=C1 JTMRDUVIWZPJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUVMWWUFBKAHBB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-methoxyphenyl)prop-2-enoxyimino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=CCON=C(C)C(O)=O)=C1 XUVMWWUFBKAHBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZIBDOMMGXCXAS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-methoxyphenyl)propoxyimino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CCCON=C(C)C(O)=O)=C1 ZZIBDOMMGXCXAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYCSXZVDTLZJCW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-methylphenyl)prop-2-enoxyimino]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)=NOCC=CC1=CC=CC(C)=C1 PYCSXZVDTLZJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVHSKPOZTHPKNB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-tert-butylphenyl)prop-2-enoxyimino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=NOCC=CC1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1 YVHSKPOZTHPKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRQWXHYOGVWMME-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-fluorophenyl)prop-2-enoxyimino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=NOCC=CC1=CC=C(F)C=C1 DRQWXHYOGVWMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXGHJUPKVIWWFT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-methoxyphenyl)prop-2-ynoxyimino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C#CCON=C(C)C(O)=O)C=C1 YXGHJUPKVIWWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVCZECQENMPDOE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-methoxyphenyl)propoxyimino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CCCON=C(C)C(O)=O)C=C1 FVCZECQENMPDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKMHKXYFEXCQEG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-methylphenyl)prop-2-enoxyimino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=NOCC=CC1=CC=C(C)C=C1 HKMHKXYFEXCQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKOJEJCAKDTXMH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)prop-2-enoxyimino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=CCON=C(C)C(O)=O LKOJEJCAKDTXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUAUSFVZBDBIHH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)but-2-enoxyimino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(C)=CCON=C(C)C(O)=O RUAUSFVZBDBIHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTJNQSFXXUJBDI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)prop-2-enoxyimino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C=CCON=C(C)C(O)=O VTJNQSFXXUJBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGGLWTJGVHAVRL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoxyimino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C=CCON=C(C)C(O)=O CGGLWTJGVHAVRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDOLFNPNXCWXOR-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-methoxyphenyl)pentoxyimino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CCCCCON=C(C)C(O)=O)C=C1 DDOLFNPNXCWXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXKNNOQBAZPKHN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyiminopropanoic acid Chemical compound CCON=C(C)C(O)=O SXKNNOQBAZPKHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTPRSWPAZJPVMR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylazanide Chemical compound [NH-]CCO XTPRSWPAZJPVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGDCTMYKWGZPZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyiminopropanoic acid Chemical compound CON=C(C)C(O)=O NOGDCTMYKWGZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVJLYXCJBPXRCY-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyl propanoate Chemical compound CCC(C)COC(=O)CC MVJLYXCJBPXRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001903 2-oxo-3-phenylpropanoic acid Substances 0.000 description 1
- JYEQPEURYOKFDQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyiminopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=NOCC1=CC=CC=C1 JYEQPEURYOKFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWLKYSOEABQOP-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyiminobutanoic acid Chemical compound C(CC)ON=C(C(=O)O)CC RSWLKYSOEABQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXLZOUSSRXIEEF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dichloro-2-(3-phenylprop-2-enoxyimino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C(Cl)Cl)=NOCC=CC1=CC=CC=C1 WXLZOUSSRXIEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCWFNCXDFSOVLG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCl RCWFNCXDFSOVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBISJWQENCODI-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2-(3-phenylprop-2-enoxyimino)propanoic acid Chemical compound C(C=CC1=CC=CC=C1)ON=C(C(=O)O)CC#N SUBISJWQENCODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIUFEWPSVNFRGC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(3-phenylprop-2-enoxyimino)propanoic acid Chemical compound OCC(C(O)=O)=NOCC=CC1=CC=CC=C1 GIUFEWPSVNFRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGHZUXOIJCVBOX-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2-(3-phenylprop-2-enoxyimino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C=O)=NOCC=CC1=CC=CC=C1 KGHZUXOIJCVBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTFVOXYCTUDNL-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-phenylmethoxyiminopropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CON=C(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 LSTFVOXYCTUDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAOXMTSCEDTEAO-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-(3-phenylprop-2-enoxyimino)butanoic acid Chemical compound C(C=CC1=CC=CC=C1)ON=C(C(=O)O)CCC#N GAOXMTSCEDTEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)C(O)=O BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001142 4-methyl-2-oxopentanoic acid Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- HJFZKNLYLMWVHW-UHFFFAOYSA-N C1OC=2C=C(C=CCON=C(C(=O)O)C)C=CC=2O1 Chemical compound C1OC=2C=C(C=CCON=C(C(=O)O)C)C=CC=2O1 HJFZKNLYLMWVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DRAJWRKLRBNJRQ-UHFFFAOYSA-N Hydroxycarbamic acid Chemical class ONC(O)=O DRAJWRKLRBNJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNCCIJAAPIVIOE-UHFFFAOYSA-N O-[3-(3-methoxyphenyl)prop-2-enyl]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=CC(C=CCON)=C1 YNCCIJAAPIVIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 101150095962 aaaP gene Proteins 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C(O)=CC1=CC=CC=C1 DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyglutaric acid Natural products OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009533 alpha-ketoglutaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CRSBTRVWDISQHM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-phenylprop-2-enoxyimino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=NOCC=CC1=CC=CC=C1 CRSBTRVWDISQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminopropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCN RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KHQQDBIXHUJARJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-dimethoxypropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(OC)OC KHQQDBIXHUJARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- BDPSFXLVMFRSBU-UHFFFAOYSA-N n-(3-phenoxypropyl)hydroxylamine Chemical compound ONCCCOC1=CC=CC=C1 BDPSFXLVMFRSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- HBHCDXHYJUESGC-UHFFFAOYSA-N o-(2-phenoxypropyl)hydroxylamine Chemical compound NOCC(C)OC1=CC=CC=C1 HBHCDXHYJUESGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXGSBSBCGYBOC-UHFFFAOYSA-N o-(3-phenylprop-2-enyl)hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOCC=CC1=CC=CC=C1 ZHXGSBSBCGYBOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHGONYXCMKZYRH-UHFFFAOYSA-N o-(4-phenylbutyl)hydroxylamine Chemical compound NOCCCCC1=CC=CC=C1 FHGONYXCMKZYRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUIVOTRHMVZJOG-UHFFFAOYSA-N o-(5-phenylpentyl)hydroxylamine Chemical compound NOCCCCCC1=CC=CC=C1 LUIVOTRHMVZJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPAJCRQWIKHVBV-UHFFFAOYSA-N o-[3-(2,5-dimethoxyphenyl)prop-2-enyl]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=CCON)=C1 KPAJCRQWIKHVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCSMVPALCQXMHX-UHFFFAOYSA-N o-[3-(3,5-dichlorophenyl)prop-2-enyl]hydroxylamine Chemical compound NOCC=CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ZCSMVPALCQXMHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGRNUXCPKBAQOR-UHFFFAOYSA-N o-[3-(3-chlorophenyl)prop-2-enyl]hydroxylamine Chemical compound NOCC=CC1=CC=CC(Cl)=C1 VGRNUXCPKBAQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOSZSSPOUDGKDQ-UHFFFAOYSA-N o-[3-(3-fluorophenyl)prop-2-enyl]hydroxylamine Chemical compound NOCC=CC1=CC=CC(F)=C1 WOSZSSPOUDGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTBVRYQDWHNQKS-UHFFFAOYSA-N o-[3-(3-methylphenyl)prop-2-enyl]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC(C=CCON)=C1 LTBVRYQDWHNQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXOTUDNWRIRGPV-UHFFFAOYSA-N o-[3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)prop-2-enyl]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=CCON GXOTUDNWRIRGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKELUVKYYZHDKS-UHFFFAOYSA-N o-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)but-2-enyl]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(C)=CCON IKELUVKYYZHDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXVZUVFPOSPBTD-UHFFFAOYSA-N o-[3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)prop-2-enyl]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C=CCON LXVZUVFPOSPBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBOZAMITMZBXLW-UHFFFAOYSA-N o-[3-(5-chloro-2-methylphenyl)prop-2-enyl]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C=CCON JBOZAMITMZBXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid group Chemical group C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HDSZBLZMLDQKRW-UHFFFAOYSA-M sodium;3-fluoro-2-oxopropanoate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]C(=O)C(=O)CF HDSZBLZMLDQKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových O-substituovaných oximů kyseliny pyrohroznové, jejích fyziologicky vhodných solí, esterů a amidů, které jsou vhodné pro potírání diabetes, prediabetes, adispositaš a aterosklerózy.
V německé zveřejněné přihlášce vynálezu DOS číslo 27 26 210 se popisují hydrazony pyrohroznové kyseliny s hypoglykemickým působením, které obsahují fenelzin (2-fenylethylhydrazin) a podobné sloučeniny jako hydrazinovcu složku. Četné přitom používané hydraziny jsou známy jako látky brzdící monoaminooxidázu. Ve vysoké dávce mohou vyvolávat hypoglykemii (Adnitt P. I.: Hypoglycemic action of monoaminoo^idase inhibitors, Diabetes 17, 628 až 633, 1980). Uvedená zveřejněná přihláška DOS si kladla za úkol zesílit hypoglykemické působení těchto hydrazinů a sočasně odstranit nežádoucí brzdění monoaminooxidázy. Tento úkol se řeší kondenzací hydrazinů s pyrohroznovou kyselinou.
S překvapením se nyní zjistilo, že oximy pyrohroznové kyseliny a jejich deriváty, které obsahují jakožto hydroxylaminovou složku O-alkylované hydroxylaminy, mají hodnotné farmakologické vlastnosti, které nejsou známy u jejich základních hydroxylaminů. Oproti hydrazonům pyrohroznové kyseliny, známým z literatury, se vyznačují nové oximy pyrohroznové kyseliny svojí vysokou chemickou stálostí ve fyziologickém prostředí.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu brzdí zvláště intestinální resorpci glukózy. Kromě toho je možno pozorovat výrazné hypoglykemické působení. Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, se proto hodí vynikajícím způsobem к ošetřování nemocných, u kterých po přijetí poživatin s obsahem uhlohydrátů dochází к silné a dlouho trvající hyperglykemii. Může se jich proto použít jakožto léčiv pro diabetes, prediabetes, adipcsitas a aíeroskleróze.
Předmět vynálezu je tudíž způsob přípravy oximů pyrohroznové kyseliny obecného vzorce I
Ri /
R—A—O—N=C \
COOH (I) kde znamená
R atom vodíku, cykloalkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, cinnamyloxyskupinu, fenyl228907 aminoskupinu, fenyl-N-alkylaminoskupinu s .1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylmerkaptoskupinu, arylovou skupinu nebo aryloxyskupinu vždy s 6 až 14 atomy uhlíku, přičemž arylová skupina nebo· aryloxyskupina může mít jeden anebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, acetylaminoskupinu, nitrilovou skupinu, nitroskupinu a/nebo methylendioxoskupinu,
A alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným nasyceným nebo nenasyceným řetězcem, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou a
Ri atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která má popřípadě jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnu jícího atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitritovou skupinu, fenylovou skupinu a karboxylovou skupinu, nebo znamená · nitrhovou skupinu nebo · formylovou skupinu, přičemž R—A nesmí znamenat methylovou skupinu, ethylovou skupinu ' nebo benzylovou skupinu, a · jejich fyziologicky vhodných solí, esterů karboxylových kyselin a amidů.
Pro pracovníka v oboru je samozřejmé, že v případě, · .kdy R znamená alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu, musí mít A skupinu s přímým řetězcem s alespoň 2 atomy uhlíku, kterou je skupina R spojena s atomem kyslíku. Jinak by v takových případech byly . sloučeninami obecného· vzorce I acetaly, které ·jsou za fyziologických podmínek · nestálé.
V souvislosti se syntézou alfa-aminokyselin se jako· meziprodukty. připravují . 2-ethoxyiminopropionová kyselina (obecného vzorce I, R znamená atom vodíku · a . A znamená skupinu vzorce —CH2—CH2—) . a 2-benzyloxyiminopropionová kyselina · (obecného vzorce I, kde R znamená fenylovou skupinu a A skupinu vzorce —CH2—) . (viz W. E. Weaver a kol., J. Org. Chem. 15, 741, 1950). 2-methoxyiminopropionová kyselina (obecného vzorce I, · kde R znamená atom vodíku, A znamená skupinu vzorce —CH2—) se při derivatizaci pyrohroznové kyseliny připravuje pro analytické účely (Y. Ishitoya a kol., Clin. Chim. Acta 27, 233, 1970 J. Farmakologické působení této sloučeniny nebylo dosud popsáno, takže její použití jakožto léčiva je nové.
Dalšími známými sloučeninami jsou methylester kyanomethyloxyiminoglyoxylové kyseliny, ethylester kyanoethoxyiminoglyoxylové kyseliny (Beilstein 3, I, str. 775 J a 2-benzyloxyimino-3-fenylpropionová kyselina (J. Org. Chem. 15, str. 741).
Cykloalkylovými skupinami se míní karbocyklické skupiny s 3 až 8 atomy uhlíku, s výhodou cyklohexylová skupina.
Arylovými skupinami ve významu symbolu R se míní aromatické uhlovodíkové skupiny s 6 až 14 atomy uhlíku, obzvláště fenylová a naftylová skupina.
Substituovanými arylovými skupinami se míní aromatické uhlovodíkové skupiny s 6 až 14 atomy uhlíku, které mají v jedné poloze nebo· v několika polohách substituenty ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, atom halogenu, trШuormethylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu. Obzvláště přicházejí v úvahu popřípadě shora uvedenými skupinami substituovaná fenylová skupina a naftylová skupina. Atomy halogenu se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu, s výhodou atom fluoru, chloru a bromu.
Nižšími alkylovými skupinami se ve všech případech míní uhlovodíkové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Tato definice platí také pro alkylový podlil alkoxyskupin. S výhodou se jakožto· nižších alkylových skupin používá methylové a butylové skupiny a jakožto nižších alkoxyskupin nethoxyskupmy.
Aryloxyskupina obsahuje aromatický uhlovodíkový zbytek s 6 až 14 atomy uhlíku a zvláště znamená fenylovou skupinu.
Nerozvětveným alkylenovým řetězcem A se vždy míní:
-(CHz)x- , kde X znamená 1 až 8, —CH=CH—CH2— a —C=C—CH2 .
Jakožto rozvětvené skupiny A jsou zvláště výhodné tyto skupiny:
—CH=C—CH2— · a
CH3 .
—C=CH—CH2— .
CH3
Jako fyziologicky nezávadné soli přicházejí v úvahu zvláště soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin a amoniové soli, jakož také popřípadě soli s biguanidy snižujícími obsah cukru v krvi, zvláště však sodné soli.
Jakožto estery karboxylových kyselin sloučenin obecného vzorce I se podle vynálezu míní obecně reakční produkty karboxylových kyselin a alkoholů. Výhodné jsou jakožto alkoholové složky nižší jednomocné alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol.
Amidy obecného vzorce I obsahují jakožto aminovou složku například amoniak, monoalkylaminy a dialkylaniny, jako napři6
22G907 klad 2-hydroxyethylamin a 1-methylpiperazin, jakož také aminokyseliny, přičemž se příkladně · uvádějí p-aminobenzoová kyselina, antranilová kyselina, fenylalanin, alfa-alanin a beta-alanin, šeřin, valin, glycin, arginin.
Výhodnými typy sloučenin, připravovaných způsobem podle vynálezu jsou deriváty 2-cinnamyloxyiminopropicnové kyseliny, přičemž fenylový podíl může být také substituován. Rovněž jsou výhodnými deriváty pyrohroznové kyseliny, které mají v poloze 3 propionové kyseliny jakožto substituent atom fluoru.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy všech stereoisomerních forem sloučenin obecného^ vzorce I, které jsou možné pro asymetrický atom uhlíku nebo pro dvojnou vazbu (C=C, C=N) u mnohých těchto sloučenin.
Oximy pyrohroznové kyseliny obecného vzorce I, kde R, Rt a A mají shora uvedený význam, se způsobem podle vynálezu připravují například tak, že se nechá reagovat hydroxylamin obecného vzorce II
R—A—O—NH? , (II) kde R a A mají shora uvedený význam, o sobě známým způsobem se sloučeninou obecného vzorce III
X
I Rí—C—COR‘ ,
I
X‘ (III) kde Rt má shora uvedený význam a kde znamená X a X‘ atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dohromady spolu atom kyslíku a R‘ znamená hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou aminoskupinu, a po provedených reakcích se popřípadě získaný derivát kyseliny převádí na volnou kyselinu obecného vzorce I, nebo se popřípadě získaná volná kyselina obecného vzorce I převádí na ester, na amid nebo na fyziologicky vhodnou sůl.
Symboly X a X' v obecném vzorci III ve významu atomu halogenu, znamenají atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou však atom chloru a bromu. Symboly X‘,X a R‘ ve významu alkoxyskupin znamenají skupiny s, 1 až 4 atomy uhlíku a zvláště methoxyskupinu a ethoxyskupinu.
Při způsobu podle vynálezu se substituovaný hydroxylamin obecného vzorce II nebo jeho· odpovídající sůl nechává reagovat ve vhodném polárním rozpouštědle, jako je například voda, nižší alkohol nebo octová kyselina, se sloučeninami obecného vzorce III nebo s výhodou s jejími solemi a popřípadě se hodno-ta pH reakčního prostředí pufrem, jako je například · octan s ·, dný, upraví na slabě kyselou hodnotu. Reakce probíhá při teplotě místnosti, může se však k urychlení provádět také za , zvýšené teploty. Oximy pyrohroznové kyseliny obecného vzorce I se mohou jakožto· těžko, rozpustné sloučeniny z reakčního prostředí odfiltrovat nebo se mohou extrahovat vhodným nepolárním rozpouštědlem, jako je například diethylether nebo methylenchlorid.
Soli karboxylové kyseliny obecného vzorce I se připravují o sobě známým způsobem například reakcí se vhodnými volnými zásadami, s uhličitany nebo s alkoholáty.
Při shora uvedených způsobech jakožto meziprodukty vznikající estery , se mohou izolovat nebo se popřípadě mohou přímo zmýdelňovat na odpovídající karboxylové kyseliny. Naopak se mohou získané volné kyseliny obecného vzorce I o sobě známými způsoby převádět na žádané estery. Zmýdelnění esterů se s výhodou provádí v alkalickém prostředí.
Amidy obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, se mohou o sobě známými způsoby připravovat z karboxylových kyselin nebo z jejich reaktivních derivátů reakcí s aminy.
Substituované hydroxylaminy, popřípadě jejich so-li jsou zčásti novými sloučeninami. Příprava v čisté formě není obecně žádoucí, jelikož se může používat surových produktů. Mohou se připravovat o sobě známými způsoby, například reakcí sloučenin obecného vzorce IV s N-hydroxyftalimidem a následným odštěpením skupiny chránící kyselinu fialovou, například hydrazinem nebo estery hydroxykarbamidové kyseliny a následným· zmýdelněním O-alkylovaných derivátů.
Jakožto antidiabetické přípravky přicházejí v úvahu všechny běžné orální a parenterální dávkovači formy, jako jsou například tablety, kapsle, dražé, sirupy, roztoky, suspenze, kapky, čípky atd. Za tímto účelem se účinná látka mísí s pevným nebo s kapalným nosičem , a pak se převádí na žádanou formu. Jakožto pevné nosiče se uvádějí například škroby, laktosa, methylcelulóza, mastek,, vysoce disperzní kyselina křemičitá, výšemolekulární mastné kyseliny, jako kyselina stearová, želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky, pevné vysokomolární polymery, jako polyethylenglykoly. Pro· orální podávání vhodné přípravky mohou popřípadě obsahovat chuťové· a sladící přísady.
Jakožto injekčního prostředí se používá s výhodou vody, která obsahuje pro· vstřikovací roztoky obvyklé přísady, jako je stabilizační činidlo, zprostředkovac rozpouštění a/nebo pufr. Takovými přísadami jsou například acetátový nebo vínanový pufr, ethanol, komplexctvorná látka, jako je například ethylendiamintetraoctová kyselina a její netoxické soli, nebo vysokomolekulární polymery, jako> je například polyethylenoxid, k úpravě viskozity.
Pro léčení nemocí, při kterých dochází po přijetí potravin obsahujících uhlohydráty k silné a setrvávající hyperglykemii se používá farmakologicky účinných látek obecného vzorce I v jednotkových dávkách 10 až 600 a s výhodou 50 až 200 mg, přičemž se dávka podává podle potřeby jednou nebo několikrát za den.
Ze sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, jsou kromě sloučenin uvedených v příkladech výhodnými ještě zvláště následující kyseliny, popřípadě jejich soli a odpovídající estery a amidy:
2- [ 3,5-di-terc.butyll4-hyclroxycmnamyloxyimino jpropionová kyselina,
2- (2-n-propooχcinnamyloxχlmino) p ropionová kyselina,
2- (5-chlo-'-Зчnerhy-cmrlamyloxχ-mino- propionová kyselina.
V následujících příkladech jsou uvedeny některé z četných variant způsobu přípravy sloučenin obecného^ vzorce I. Příklady způsob podle vynálezu toliko objasňují a nijak jej neomezují.
Příklad 1
2- (ggmaamerhylcinnamyloxyimiιno o propionová kyselina
Suspenze 4,2 g (21 mmolů) o-(gama-methylcinnamyl - hyrroxylaminhydrocУloridu v 50 ml vody se rozdělí na vrstvy přidáním 50 ml methylenchloridu a pak se za míchání smíchá s roztokem 2,73 g (31 mmolů) pyrohroznové kyseliny a 2,54 g (31 mmo-lů) octanu sodného· v 10 ml vody. Přitom se sraženina z největší části rozpustí. Míchá se ještě po dobu jediné hodiny, metУylchloridová fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje metУylenchloridem. Spojené organické extrakty se vysuší a odpaří se. Zbytek se překrystaluje z těžkého benzinu. Výtěžek jr 3,3 g (67 %_ teorie), teplota tání 56 až 513 °C.
Obdobným způsobem se získají z pyrohroznové kyseliny a z dále uvedených sloučenin:
a) O-cinnamylhydroxylaminhydrochlorid, 2iCn^i^amoX^xmino^(rp^^P^^ivává kyselina, teplota tání 89 až 91CC,
b) O- (Urta-methylcinnamyl) hydrpχyaminhydrochlorir,
2- (brta-meZhylcmcзmyloxyimmo) propionová kyselina, teplota tání 139 °C,
Příklad 2
2- (3-c21oPciImamy-oxyimino o ío nov v kyselina
Do roztoku 7,8 g (42 mmolů) O-(3-chlorcinnamyl J-hydroxylaminu ve 100 ml mrthylrc2hlpriru se přikape za míchání při teplotě místnosti roztok 5,6 g (64 mmolů) pyroУrpzcpvé kyseliny ve 100 ml vody. Míchá se ještě po dobu 15 minut, organická fáze se oddělí a vodný podíl se extrahuje ještě jednou metУylenchloridrm. Spojené methylen2hloridoáé roztoky se vysuší a odpaří se. Zbytek se překrystaluje ze směsi rthclacetátu a těžkého benzinu.
Výtěžek je 8,4 g (78 % teorie), teplota tání 99 až 101 °C.
Obdobným způsobem se získají z pyrohroznové kyseliny a z dále uvedených sloučenin:
a ] O- (2-chlPrcincamyl ] hydroxylamin,
2- (2-chlpr2innamyloxyimmo jpropiocpáá kyselina, teplota tání 88 až 90 °C (methanol — voda),
b) O- (4-chlorcrnnamyl) hydroxylamin,
2- (4-chlor 2incamyloxyimino j propionová kyselina, teplota tání 114 až 116 °C (rthyla2rtát — těžký benzin),
c) O-allylhydrpχylamin,
2-(allyloxyimino jpropionová kyselina, |H teplota tání 38 až 39 °C.
ř P ř í к 1 a d 3
2- (4-f luorcinnamyloxyimino) propionová kys4-ina
Nechává se reagovat 8,2 g (49 mmolů) O-N-ciuovc i nm a n^^dr0x2 1 am i nu g (59 mmol2l-Caaelmyporohзaanao0 a pŮ20bem aaaPan0okv pnk ladu У.
m0oare je6 (v p (53 ui teorie), teplota tání 9ě rk -г 0 0C (e t h51a cet at or —ž k-bonzící a
Obdobným způsobem se získají z pyrohr55novUeast liny o e- 0 le azedejý ah rУnpУnpin:
a) O- (3-trifluormethylcinnamyl) hydroxyl-
Omin, .
a- (i-trií luormethylcininamyloxyimino) 2Г (picnouo mysil-nan teplotatóní lks aža05 CC,
b) O- (3-methylcinnamyl)hydroxylamin,
2- (n-mar9y-aiIlncma-axylmino -prap-ono2á ка-еПус, vicOi^^ísí^-: teplota tání 240 °C (za rozsoidu 1 i
c) О-(4-terc.butylcinnamyl)hydroxylamin, 2-(4-terc.butylcinn?mylo ryimino)propionová kyselina, teplota tání 114 až 116 CC,
d) O- (3-methoxycinnamyl)hydroxylamin,
2- (3-methoxycinnamyloxyimino) propionová kyselina, teplota tání 91 až 92 °C,
e) O- (2-methoxycinnamyl)hydroxylamin,
2- (2-methoxycinnamyloxyimino) pr. pionová kyselina, teplota tání 84 až 86 °C,
f) O- (5-chlor-2-methylcinnamyl) hydro::ylamin, 2-(5-chlor-2-methylcinnamylo^yimino)propionová kyselina, teplota tání 112 °C,
g) O-(5-chlor-2-methoxycinnamyl)hydroxylamin,
2- (5-chlor-2-methoxyc.innamyloxyicino) propionová kyselina, teplota tání 124 až 126 °C,
h) O- [ 3- (1-naftyl) -2-propenyl i hydroxylamin,
2-(3-(1-naftyl) -2-propenyloxyimino ] propionová kyselina, teplota tání 85 až 87 T.
i) O-(3,5-dichlorcinnamyl) hydroxylamin,
2- (3,5-dichlorcinnamyloxyimino) propionová kyselina, teplota tání 101 až 104 CC,
j) O- (5-chlor-2-methoxy-beta-methylcinnamyl) hydroxylamin,
2- (5-cblor-2-methoxy-beta-methylcinnamyloxyimino)propionová kyselina, tepl í ta tání 108 až 110 °C, к ] O- (5-brom-2-methoxycinnamyl)hydroxylamin,
2- (5-brom-2 -methoxycinnamyloxyimino) propionová kyselina, teplota tání 118 až 120 CC, ] O- (5-f 1υor-2-metho:rycmnamyl] hydroxylamin,
2- {5-f luor-2- methoxycinnamyloxyimino) propioncvá kyselina, teplota tání 114 až 116 °C,
m) O- (2-methoxy-5-trifluormethylcinnamyl Jhydroxylamin,
2- (2-methoxy-5-trif luormethylcinnamyloxyiminojpropionová kyselina, teplota tání 120 až 123 °C,
n) O- (2,5-dimethoxycinnamyl) hydroxylamin,
2- (2,5-dimethoxycinnamyloxyimino) propionová kyselina, teplota tání 74 až 76 °C,
o) O-(2-methoxy-5-methylcmnamylJhydroxylamin,
2-(2-methoxy-5-methylcinnamyloxyiminojpropionová kyselina, teplota tání sodné soli 218 °C.
Příklad 4
Ethylester 2- (cinnamyloxyimino) propionové kyseliny
Zahřívá se směs 2,2 g (10 mmolů) 2-(cinnamyloxyimino) propionové kyseliny, 16 ml chloroformu, 1,78 g (15 mmolů) thionylchloridu a 2 kapky dimethylformamidu po dobu dvou hodin při teplotě zpětného toku. Pak se chloroform a nadbytek thionylchloridu odpaří ve vakuu. Zbylý olej se smíchá s 20 ml ethanolu a nechá se stát po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se ethanol odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme z etheru. Roztok se promyje dvakrát nasyceným roztokem natriumhydrogenuhličitanu, vysuší se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v těžkém benzinu, vyčerí se uhlím a zahustí se. Tak se jako zbytek získá 2,4 g (97 % teorie) ethylesteru 2- (cinnamyloxyimino} propionové kyseliny ve formě bezbarvého oleje o hodnotě nD 20 = 1,5390.
Příklad 5
Amid 2-(cinnamyloxyimino Jpropionové kyseliny
Z 4,38 g (20 mmolů) 2-(cinnamyloxyíminojpropicnové kyseliny a 3,57 g (30 mmolů) thionylchloridu se způsobem popsaným v příkladu 6 připraví 2-(cinnamyloxyimino )propionylchloridu. Surový chlorid kyseliny se rozpustí v 20 ml chloroformu a za míchání se přikape do ledivě chladného roztoku amoniaku v 40 ml chloroformu. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a protřepe se pak se 100 ml vody. Pak se organická fáze promyje nejdříve 0,5 N chlorovodíkovou kyselinou, potom nasyceným roztokem natriumhydrogenuhličitanu, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a těžkého benzinu. Získá se 2,9 g (66 % teorie) amidu 2-[cinnamyloxyimino Jpropionové kyseliny, teplota tání je 120 až 121 °C.
Obdobným způsobem se získá z 2-(cinnamyloxyimino) propionylchloridu a ethanolaminu
a) N- (2-hydroxyethylamid 2- (cinnamyloxyimino) propionové kyseliny, teplota tání 74 až 76 CC.
Příklad 6
4- [ 2- (cinnamyloxyimino ] propionyl ] -1-methylpiperazin
Do roztoku 2,0 g (20 mmolů) 1-methylpiperazinu v 40 ml suchého pyridinu se přikape za míchání při teplotě 0 °C 4,8 g (20 mmolů) 2- (cinnamyloxyimino) propionylchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 6, míchá ' se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a pak se vlije na led. Směs se extrahuje etherem, etherové extrakty se usuší síranem sodným a odpaří se.
Výtěžek je 4,3 g (71 % teorie) bezbarvého oleje. Hydrochlorid má teplotu tání 162 až 164 °C (z isopropanolu).
a) Obdobným způsobem se získá z beta-alaninethylesterhydrochloridu a 2- (cinnamyloxyimino )propionylchloridu ethylester 342-( cinnamyloxyimino ) propionylamido ] propionové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
13,7 g (43 mmohů) surového esteru se rozpustí ve 250. ml methanolu a smíchá se s 90 mililitry 1 N draselného louhu. Směs se udržuje za míchání po dobu dvou hodin na teplotě. 40 . °C a nakonec se methanol ve vakuu oddestiluje. Vodný zbytek se kleruje uhlím a . neutralizuje se 90 ml 1 N chlorovodíkové kyseliny. Vypadlé krystaly se odsají a směs se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a těžkého . benzinu.
Získá se 7,3 g . (58 % teorie) · 3-[2-(cinnamyloxyimino ) propionylamido ] propionové kyseliny; teplota tání je 111 až 113 °C.
P ř í k 1 · a d 7
2- (cinnamyloxyimino ] -3-f luorpr opionová kyselina
Za míchání se přikape roztok 4,82 g (33 mmoKi) natrium-3-fluor-2-oxopropionáthydrátu v 50 ml vody do roztoku 4,1 g (27,5 mmolů) O-cinnamylhydroxylamrnu· v 50 ml methylenchloridu. Pak . · se směs . smíchá ..s 33 ml (33 mmolíů).IN chlorovodíkové kyseliny, míchá se po dobu 30 minut, oddělí se organická fáze, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se překrystaluje ' dvakrát ze směsi ethylacetátu a těžkého benzinu. Získá se 3,1 g (48 % teorie ) 2- (cinnamyloxyimino) -3-f luorpr opionové kyseliny; teplota tání je 81 až 83 °C.
Obdobným způsobem se získá
a) z 3-chlor-2-cxopropionové kyseliny a z O-cinnamylhydrpχylammu c-coror-ciCinnamoloxyiminooropionová kyselina, teplota tání 95 až 98 CC.
Příklad 8
Cinnamyloxyiminooctová kyselina
Za míchání se smíchá roztok 3,73 g (25 mmolů) O-cmnamylhydrpχylammu v 50 ml methylenchloridu s roztokem 2,22 g (30 mmolů) glyoxylové kyseliny v 50 ml vody a směs se míchá po dobu 30 minut při tep lotě místnosti. Pak se fáze oddělí a organický podíl se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu a těžkého benzinu. Získá se 2,7 g (53 % teorie) cincamyloxyimOnooctové kyseliny o teplotě tání 85 až 88 °C.
Obdobným způsobem se získají z O-cinnamvlhydroxylammu a z dále uvedených sloučenin:
a) r-pχpmáselná kyselina, r-cincamylpχyiminpm0teln0 kyselina, teplota tání 75 až 77 °C,
b) 3-meΐhyl-2-pχomátelná kyselina, r-cinnamyloxyimino-3-methylm0telná kyselina, teplota tání sodné soli 220°C (za rozkladu),
c) r-pχovalerρvá kyselina, r-cicnamyloxyimmovalerová kyselina, teplota tání 53 až 55 °C,
d) 4-methyl-2-oxovalerová kyselina, r-cinnamyloxyimmp-4-methylvalerová kyselina, teplota tání 60 až 62 °C,
e) 3-methyl-2-oxovalerová kyselina, r-cmcamyloΊyimmc-3-methylvalerová kyselina, teplota tání 57 až 59 °C,
f) 2-oxooktanová kyselina, 2-i^inna^.yloxyiminookt^anová kyselina, teplota tání 56 až 58 °G,
g) fenylpyrohroznová kyselina, r-cmcamyloxyimino-3-fecylpropiocová kyselina, teplota tání 84 až 86 °C, b) oxaloctová kyselina, r-cinnamyloxyiminopyrohrozcová kyselina, teplota tání 124 až 126 °C,
i) alfa-ketoglutarová kyselina, r-cinnamylρχyiminoglutarovά. kyselina, teplota tání 121 až 123 °C.
P ř í k 1 a d 9
Natrium-2- (4-f enylbutoxyimlno) rrppiocát
Roztok 5,0 g (30 mmolů) O-(4-fenylbutyl)hydroxylammu v 60 ml methyleiuchloridu se za míchání smíchá po kapkách s roztokem
9,2 g (36 mmolů) pyrohroznové kyseliny v 60 ml vody. Míchá se ještě po dobu 30 minut a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Jako zbytek získaný bezbarvý olej v množství 7,1 g se. zpracováním roztokem 2,3 g (27,5 mmotu) natriiimhydrogenkarbonátu v 50 ml vody rozpustí za zašumění. Vodný roztok se promyje etherem, kleruje se uhlím a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozetře pod acetonem. Získá se 4,0 g (52 % teorie) natrium-r- (4-f enytoutoxyímino) pr opionátu o teplotě tání 215 až 216 °C.
Obdobným způsobem se získají z pyro228907 hroznové kyseliny a z dále uvedených sloučenin:
a) O- (5-f enylpentyl) hydroxylamin, natrium-2- (5-f enylpentyloxyimino) proplonát, teplota tání 209 až 212 °C,
b) O- (2-fenoxypropyl) hydroxylamin, natrium-2- (2-f enox.ypropoxyimino) propionát, teplota tání 204 až 206 °C.
Příklad 10
2- (3-f enoxypropcxyimino) propionové kyselina
Nechává se reagovat 5,0 g (30 mmolů) 0-(3-fenoxypropylhydroxylaminu s 3,2 g (36 mmolů) pyrohroznové kyseliny způsobem popsaným v příkladu 9 a zbytek po odpaření se překrystaluje se směsí ethylacetátu a těžkého- benzinu. Získá se 6,1 g (86 % - teorie ) 2- (3-f enoxypropoxyimino Jpropionové kyseliny o- teplotě tání 86 až 88 °C.
Obdobným způsobem se získá z pyrohroznové kyseliny a z činidla
a) : - O- [ 2- (4-chlorfenoxypropyl ] hydroxylamin,
2-(2-( 4-chlorf enoxy) propoxyimino ] propionové kyselina, teplota tání 70 až 73 °C.
P ř í k 1 a d 11
2-cinnamyloxyiminopropionová kyselina
Do roztoku 3,5 g (24 mmolů) 2,2-dichlorpropionové kyseliny - a - 3,45 - g - (25 mmi^lů) uhličitanu draselného ve 40 ml vody se přidá 4,0 g (28 mmolů) O-(cinnamyl)hydroxylaminu, zahřeje se- za míchání na teplotu 90 °C, přikape se v průběhu 30 minut roztok dalších 3,45 g (25 mmolů) uhličitanu draselného v - 15 ml vody a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 90 °C. Pak se ochladí, vytřepe se etherem a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina- se odsaje a překrystaluje se ze směsi těžkého benzinu a ethylacetátu.
Výtěžek je 3,0 g (57 - % teorie), teplota tání 89 až 91 °C.
Směsná teplota tání s produktem, popsaným v příkladu 1 nevykazuje žádné snížení.
Příklad 12
Methylester 2-cinnamyloxyiminopropionové kyseliny
Do 2,8 g (19 mmolů) methylesteru 2,2-dimethoxypropionové kyseliny ve 100 ml vody se přidá 2,8 g (15 - mmolů) O-cinnamylhydroxylamimhydrochloridu - ve 20 ml vody. Směs se nechá za občasného protřepávání stát dva dny a pak se extrahuje vzniklý olej methylenchloridem. Extrakty se vysuší a odpaří se. Jakožto zbytek se získá 3,3 g (94 procent teorie) methylesteru 2-cinnamyloxyiminopropionové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
Ester se může draselným louhem v methanolu zmýdelnit na 2-cinnamyloxyiminopropionovou kyselinu o teplotě tání 89 až 91 °C.
Příklad 13
2- (3-f luorcinnamyloxyimino) pyrohroznové kyselina
Nechává se reagovat 6,2 g (37 mmolů) O-(3-fluorcinnamyl)hydroxylaminu se 3,9 g (44 mmoly) pyrohroznové kyseliny způsobem popsaným v příkladu 2.
Výtěžek je 5,4 g (61 % teorie), teplota tání 88 až 90 °C (ethylacetát a těžký benzin).
Vhodnou volbou výchozích látek se mohou stejným způsobem připravit tyto sloučeniny:
2-(3-( 3-methy lfenyl) pr opoxyimino ] propionová kyselina,
2-(3-( 4-methy lfenyl) propoxyimino] propionová kyselina,
2-(3-( 3-chlorf enyl) propoxyimino ] propionová kyselina,
2-(3-( 4-chlorf enyl) propoxyimino ] pr opionová kyselina,
2-(3-( 3-methoxyf enyl) propoxyiminojpropionová kyselina,
2-(3-( 4-methoxyf enyl) propoxyiminojpropionová kyselina,
2- (2-methyl-3-f enylpropoxyimino Jpropionová kyselina,
2-(5-( 3-chlorfenyl) pentyloxyimino1 ] pr opionová kyselina,
2-(5-( 4-chlorfenyl) pentyloxyimino ] propionová kyselina,
2-(5-( 4-methoxyf enyl) pentyloxyimino 1 propionová kyselina,
2-(3-cyklohexyl-2-pr cpenyloxyimino) pr opionová kyselina,
2- (4-methylcinnamyloxyimino) propionové kyselina,
2- (3-terc.butylcinnamyloxyimino) propionová kyselina,
2- (3-bromcrnnamyloxyimino jpropionová kyselina, teplota tání 107 až 109 °C,
2- (3-kya n ocinna myloxy imino) pr opionová kyselina,
2-(3,4-methylendioxycinnamyloxyimino )propionová kyselina,
2- (3-nitr ocinnamyloxyimino) propionová kyselina, teplota tání 131 až 132 °C,
2- (3-aminocmnamyloxyimino) propionová kyselina,
2- (3-ace tamidocinnamyloxylmino) propionová kyselina,
2-(3-( S-metty lf enyl) -2-pr opinyloxyimino ] propionová kyselina,
2-(3-( 4-met:hylfenyl ) -2-propinyloxyimino ] propionová kyselina,
2- [ 3- (3-chlorfeny!) -2-propinyloxyimino ] propionová kyselina,
2^(3-( 4-c hlorfe ny i ) -2-propmyloxyimino ] propionová kyselina,
2-[ 3- (4-me ei hoxyfeny i ) -2-propinyloxyimmo ] propionová kyselina,
2- (3-hydroxy-3-fenylpropoxyimino (propionová kyselina,
2-( 2-hfdroxf-3-fenylpropoxyimmo-(propionová kyselina,
2- (2-chlor-3-f enylpropoxyimino (propionová kyselina,
2- ( beta-chlorclnnamyloxyimino) propionová kyselina, teplota tání 116 až 118 °C,
2- (3-oxo-3-f enylpropoxfimino ] propionová kyselina,
2- (2-oxo-3-f enylpropoxyimino (propionová kyselina,
2- [ 2- (3--c hlorf enoxy) propoxyimino ] propionová kyselina,
2- [ 2- (4-methoxyf enoxy) propoxyimino ] propionová kyselina,
2- [ 3- [ 3-chlorfenoxy (propoxyimino' ( propionová kyselina,
2-(3-( 4-chlorf enoxy( propoxyimino' ] propionová kyselina,
2- [ 3- (4-methoxyfenoxy ] propoxyimino (propionová kyselina,
2- (2-hydr oxy-3-fenoxypropoxyimino ] propionová kyselina,
2- (3-anilinopropoxyimino) propionová kyselina,
2- [ 3- (N-me^y lanilino) propoxyimino ] propionová kyselina,
2- (3-anilmo-2-hfdroxfpropoxyimino (propionová kyselina,
2- (3-f enylthiopropoxyimino) propionová kyselina,
2- (2-cinnamyloxyethoxyimino ( propionová kyselina,
3- fluor-2- (2-propenyloxyimino (propionová kyselina,
2- (2-propenyloxyimino (máselná kyselina,
3- fluor-2-hexyloxfiminopropionová kyselina,
2- (2-hexyloxyimino· (máselná kyselina, teplota tání 236 až 237 °C (sodná sůl),
3- hydroxy-2- (3-f enylpropoxyimino (propionová kyselina,
3-f luor-2- (3-f eny ^opoNy imino) propionová kyselina,
2-(3-fenylpropoxylmino(máselná kyselina,
2-(3-( 3-chlorf enyy) propoxyimino ] -3-f luorpropionová kyselina,
2- (3-( 3^-^i^l<^i?f enyl) propoxyimino' ] iháselná kyselina,
3- f luor-2- [ 3- (Э-те^уК enyy) propoxyimino ] - propionová kyselina,
2- (3-( Я-те^пу lf enyl (propoxyimino] 'máselná kyselina,
3- oxo-2-cinnamyloxyiminopropionová kyselina,
2-cin.namyloxyimino-3,3-dichlorpropi onová kyselina,
2-cinnamyloxyimino-3-kyano-propionová kyselina·,
2-cinnamyloxyimino-4-kyanomáselná kyselina,
2-cinnamyloxyimino-3-hydroxypropionová kyselina,
2- (3-chlorcinnamyloxyimino) -3-fluorpropionová kyselina, teplota tání 92 až 94 °C,
2- (3-chlorcinnamyloxyimino (máselná kyselina, teplota tání 91 až 93 °C,
3-fluor-2-(34nethylciiniamyloxyimino]pi'opionová kyselina,
2- (3-methylcinnamyloxyimino) máselná kyselina,
3- hydrny-^ (3-f enylpropin-royloxyimiιno ) propionová kyselina,
3-fluor-2- (3-fenylpropin-2-yloxyimino )propionová kyselina,
2- (3--^enylpropin-2-yloxy^i^i^no) máselná kyselina,
2-(3-( 3-chlorf enyl) pr oρin-royloxyiminy] -3-fluorpropionová kyselina,
2- (3-( 3-chlorf enyl) prypin-r-ylyχyimino ] máselná kyselina,
3- f luo^-[ 3- (3-methylf enyl) pr ypinoroylyχyimino] propionová kyselina,
2- (3-( 3-methylf enyl) prypin-r-yloxyiminy ] máselná kyselina,
3- f luor-2- (2-f enyχypropoxyimino) prypiynová kyselina,
2- (r-fenyχypropoxyimiiccl.)з^áselná kyselina, natrium-2- (2-methallyloxyimlno) propionát, teplota tání 240 °C (za rozkladu), natrium-2- (r-methУ'Xyethylyχyimino) propionát, teplota tání 185 °C (za rozkladu), natrium-2- (3-fenylpropyloxyimino) propionát, teplota tání 234 °C (za rozkladu) (ethanol—voda), natrium-2- (2-f enoxyethyloxyimiino) propionát, teplota tání 209 °C (za rozkladu) (ethanol), (r-cyklyhexylethyloxyimino) propionát, teplota tání 234 až 235 °C (za rozkladu) (ethanol), rI(r-p-tolylcthylУxyimmo)propiynová kyselina, teplota tání 106 až 108 CC,
2- (2-f enylethylyχyimino jpropionová kyselina, teplota tání 74 °C, r-hexyloxyiminoprypiy.nová kyselina, teplota tání 41 °C, r-oktylyχyiminoprypionová kyselina, teplota tání 42°C (těžký benzin),
2- (3-fenyl-r-prypiynyloxyimino )propionová kyselina, teplota tání 84 až 85 °C.
Claims (1)
- pRedmEtZpůsob přípravy O-substituovaných oximů pyrohroznové kyseliny obecného· vzorce IRi Z R—A—O—N=C \COOH (I) kde znamenáR atom vodíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cinnamyloxyskupinu, fenylaminoskupinu, fenyl-N-alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylmerkaptyskupinu, arylovou skupinu nebo aryloxyskupinu vždy s 6 až 14 atomy uhlíku, přičemž arylová skupina nebo· aryloxyskupina může mít jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, trifluyrmethylyvyu skupinu, aminoskupinu, acetylaminoskupinu, nitrilovou skupinu, nitroskupinu a/nebo methylendioχyskupinu,A alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným nasyceným nebo nenasyceným řetězcem, která je po vynAlezu případě jednou nebo· dvakrát substituována atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou aRi atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která má popřípadě jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitrilyvyu skupinu, fenylovou skupinu a karboxylovou skupinu, nebo znamená nitrilovou skupinu nebo formylovou skupinu, přičemž R—A nesmí znamenat methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a jejich fyziologicky vhodných solí, esterů karboxylových kyselin a amidů, vyznačený tím, že hydroxylamin obecného vzorce IIR—A—O—NHsÍHJ kde R a A mají shora uvedený význam se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIIXIRl—C—COR‘ ,X‘ (III) kdeRi má shora uvedený význam a kde znamená,X a X‘ atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dohromady atom kyslíku aR‘ hydroxylovou ' skupinu, alkoxyskupinu s1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou aminoskupínu, a popřípadě se získaný derivát kyseliny převádí na volnou kyselinu obecného vzorce I nebo se popřípadě volná kyselina obecného· vzorce I převádí na ester, na amid nebo na fyziologicky vhodnou sůl.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS827384A CS228941B2 (cs) | 1980-09-26 | 1982-10-18 | Způsob přípravy O-substituovaných oximů pyrohroznové kyseliny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803036281 DE3036281A1 (de) | 1980-09-26 | 1980-09-26 | 0-substituierte brenztraubensaeureoxime, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228907B2 true CS228907B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=6112892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS816933A CS228907B2 (en) | 1980-09-26 | 1981-09-21 | Method of preparing o-substituted oxims of pyruvic acid |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4425360A (cs) |
| EP (1) | EP0048911B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5798250A (cs) |
| AT (1) | ATE10622T1 (cs) |
| CA (1) | CA1242199A (cs) |
| CS (1) | CS228907B2 (cs) |
| DD (1) | DD201781A5 (cs) |
| DE (2) | DE3036281A1 (cs) |
| ES (1) | ES505672A0 (cs) |
| HK (1) | HK94891A (cs) |
| HU (1) | HU184967B (cs) |
| IL (1) | IL63894A0 (cs) |
| SG (1) | SG102487G (cs) |
| SU (2) | SU1279526A3 (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3208330A1 (de) * | 1982-03-09 | 1983-09-15 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Alpha-oximinoessigsaeurederivate, ihre herstellung und ihre verwendung zur herstellung von fungizid wirksamen verbindungen |
| US4584014A (en) * | 1984-07-02 | 1986-04-22 | Rohm And Haas Company | Ethylideneaminooxyacetic acids and esters |
| HU197668B (en) * | 1984-07-17 | 1989-05-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Process for producing pharmaceutical compositions comprising alpha-ketocarboxylic acid hydrazines and oximes |
| DE3528753A1 (de) * | 1985-08-10 | 1987-02-19 | Bayer Ag | Substituierte pyrazolin-5-one |
| US4740524A (en) * | 1986-05-16 | 1988-04-26 | Rohm And Haas Company | Alpha-halopyruvate oxime |
| DE3838310A1 (de) * | 1988-11-11 | 1990-05-23 | Basf Ag | Hydroxylaminderivate |
| CA2012946A1 (en) * | 1989-03-31 | 1990-09-30 | Tomotoshi Imahase | Heterocyclic compound, production of same and use |
| JPH03190141A (ja) * | 1989-12-12 | 1991-08-20 | Samsung Electron Devices Co Ltd | 平板ディスプレー用薄膜トランジスタ及びその製造方法 |
| DE4204206A1 (de) * | 1992-02-13 | 1993-08-19 | Basf Ag | Mischungen aus optisch aktiven cyclohexenonoximethern, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
| US5393921A (en) * | 1993-07-07 | 1995-02-28 | The Gillette Company | Process for synthesizing O-substituted oxime compounds and conversion to the corresponding O-substituted hydroxylamine |
| ES2083324B1 (es) * | 1993-11-12 | 1996-12-16 | Univ Cordoba | Procedimiento de obtencion de nitrilos a partir de alfa-cetoacidos. |
| US5570072A (en) * | 1995-01-03 | 1996-10-29 | Siemens Stromberg-Carlson | Method of establishing a relay contact arrangement |
| US5594400A (en) * | 1995-01-03 | 1997-01-14 | Siemens Stromberg-Carlson | Reed relay |
| CN101426565B (zh) | 2004-04-22 | 2012-04-18 | 西门子工业公司 | 包含膜生物反应器和消化有机物质的处理容器的过滤装置 |
| US7563363B2 (en) | 2005-10-05 | 2009-07-21 | Siemens Water Technologies Corp. | System for treating wastewater |
| US7455765B2 (en) | 2006-01-25 | 2008-11-25 | Siemens Water Technologies Corp. | Wastewater treatment system and method |
| CN112812035B (zh) * | 2021-02-01 | 2022-07-12 | 闽江学院 | 一种氟代乙醛-氧-芳基肟类化合物及其合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2470083A (en) * | 1946-04-03 | 1949-05-17 | Walter H Hartung | Ethers of oximino acid chlorides |
| US3104258A (en) | 1958-09-25 | 1963-09-17 | Fmc Corp | Novel synthesis of amino acids |
| CH511662A (de) | 1970-07-16 | 1971-08-31 | Fischer Ag Georg | Schnellwechseleinrichtung für Aufspannvorrichtung an Drehmaschinen |
| BE791214A (fr) * | 1972-05-08 | 1973-05-10 | Glaxo Lab Ltd | Procede de preparation d'isomeres de derives d'acide hydroxyiminoacetique etherifie purs |
| US4060686A (en) | 1973-12-21 | 1977-11-29 | Janice Bradshaw | Cephalosporins having a 7-(carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group |
| US4052194A (en) | 1974-01-24 | 1977-10-04 | Merrill Wilcox | Oxime abscission agents |
| JPS606354B2 (ja) | 1976-03-30 | 1985-02-18 | 藤沢薬品工業株式会社 | ジ置換アルコキシベンゼン誘導体およびその塩類 |
| DE2739380A1 (de) | 1977-09-01 | 1979-03-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | N-substituierte 2-hydrazono-propionsaeure-derivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, die diese enthalten |
| DE2837863A1 (de) | 1978-09-04 | 1980-03-13 | Ciba Geigy Ag | Oxim-derivate zum schutz von pflanzenkulturen |
| DE3031842A1 (de) | 1980-08-23 | 1982-04-08 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | N-substituierte brenztraubensaeurehydrazone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
-
1980
- 1980-09-26 DE DE19803036281 patent/DE3036281A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-09-08 US US06/300,076 patent/US4425360A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-19 DE DE8181107441T patent/DE3167634D1/de not_active Expired
- 1981-09-19 EP EP81107441A patent/EP0048911B1/de not_active Expired
- 1981-09-19 AT AT81107441T patent/ATE10622T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-21 IL IL63894A patent/IL63894A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-21 CS CS816933A patent/CS228907B2/cs unknown
- 1981-09-21 SU SU3336185A patent/SU1279526A3/ru active
- 1981-09-21 HU HU812726A patent/HU184967B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-21 ES ES505672A patent/ES505672A0/es active Granted
- 1981-09-23 DD DD81233511A patent/DD201781A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-24 CA CA000386602A patent/CA1242199A/en not_active Expired
- 1981-09-25 JP JP56150828A patent/JPS5798250A/ja active Granted
-
1982
- 1982-06-08 SU SU823449247A patent/SU1217252A3/ru active
-
1987
- 1987-11-24 SG SG1024/87A patent/SG102487G/en unknown
-
1991
- 1991-11-28 HK HK948/91A patent/HK94891A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3036281A1 (de) | 1982-05-13 |
| DE3167634D1 (en) | 1985-01-17 |
| SU1217252A3 (ru) | 1986-03-07 |
| ES8205762A1 (es) | 1982-08-16 |
| JPS5798250A (en) | 1982-06-18 |
| ATE10622T1 (de) | 1984-12-15 |
| DD201781A5 (de) | 1983-08-10 |
| EP0048911A2 (de) | 1982-04-07 |
| HU184967B (en) | 1984-11-28 |
| JPH0226625B2 (cs) | 1990-06-12 |
| SU1279526A1 (ru) | 1986-12-23 |
| HK94891A (en) | 1991-12-06 |
| SU1279526A3 (ru) | 1986-12-23 |
| SG102487G (en) | 1989-01-27 |
| CA1242199A (en) | 1988-09-20 |
| EP0048911B1 (de) | 1984-12-05 |
| ES505672A0 (es) | 1982-08-16 |
| US4425360A (en) | 1984-01-10 |
| IL63894A0 (en) | 1981-12-31 |
| EP0048911A3 (en) | 1982-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS228907B2 (en) | Method of preparing o-substituted oxims of pyruvic acid | |
| US4816484A (en) | Hypoglycemic agent | |
| US4238506A (en) | Hypoglycaemically and hypolipidaemically active derivatives of phenyl-alkane-carboxylic acids | |
| CA2036876C (fr) | Derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CH616148A5 (cs) | ||
| HU183085B (en) | Process for preparing new phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| FR2526659A1 (fr) | Medicaments immunomodulants a base de derives de l'acide phenylacetique | |
| FR2671083A1 (fr) | Nouvelles 4-(4-imidazolyl) piperidines substituees en 1, leur preparation ainsi que leurs applications therapeutiques. | |
| CA1300619C (en) | 1-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzoyl)homopiperazine, various derivatives thereof, processes for the preparation of these compounds, medicaments containing them, and their use | |
| BE1003848A3 (fr) | Nouveaux derives de la thiouree, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. | |
| SU664561A3 (ru) | Способ получени производных 2-/4(ациламиноалкил)-фенокси/-алкилкарбоновой кислоты или их солей | |
| EP0068968A1 (fr) | Nouveaux médicaments contenant à titre de substance active des composés du type arylbenzènesulfonamide et leurs procédés de préparation | |
| US4153728A (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acid compounds and therapeutic compositions | |
| CH662122A5 (fr) | Derives organiques du germanium ayant simultanement un caractere hydrophile et lipophile et procede pour les preparer. | |
| Sletzinger et al. | Potent decarboxylase inhibitors. Analogs of methyldopa1 | |
| US4073918A (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acid amides of substituted thiazolidinecarboxylic acids and their utilization in medicaments | |
| CA1211105A (fr) | Procede pour la preparation de derives de p-acylaminophenol et derives obtenus par ce procede | |
| CS199744B2 (en) | Process for preparing derivatives of 2-hydrazonpropionic acid | |
| US3979402A (en) | Thiazole derivatives | |
| BE504085A (cs) | ||
| CS228941B2 (cs) | Způsob přípravy O-substituovaných oximů pyrohroznové kyseliny | |
| IL29471A (en) | P-(p-alkoxyphenoxy) phenoxyalkanoic acids and derivatives thereof | |
| FR2609985A1 (fr) | Procede de n-o trifluoroacetylation des a, o diaminoacides monocarboxyliques aliphatiques satures | |
| BE828003A (fr) | Nouveaux derives d'acides amidocarboxyliques aromatiques | |
| FR2468575A1 (fr) | Derives de l'acide 2-(4-(4-chlorophenyl)benzyloxy)acetique, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |