CS228528B2 - Method for the production of stable aqueous grouting solutions with content of beta-carotene - Google Patents
Method for the production of stable aqueous grouting solutions with content of beta-carotene Download PDFInfo
- Publication number
- CS228528B2 CS228528B2 CS819510A CS951081A CS228528B2 CS 228528 B2 CS228528 B2 CS 228528B2 CS 819510 A CS819510 A CS 819510A CS 951081 A CS951081 A CS 951081A CS 228528 B2 CS228528 B2 CS 228528B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carotene
- emulsifier
- weight
- oxethylene units
- oxethylene
- Prior art date
Links
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 title claims description 33
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 title claims description 33
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 title claims description 33
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 title claims description 33
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 title claims description 33
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 title claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 ethoxylated sorbitan fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000012875 nonionic emulsifier Substances 0.000 claims description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical group CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyoctadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims 2
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 claims 1
- HRQKOYFGHJYEFS-UHFFFAOYSA-N Beta psi-carotene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CC=CC(C)=CC=CC(C)=CC=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C HRQKOYFGHJYEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011663 gamma-carotene Substances 0.000 claims 1
- 235000000633 gamma-carotene Nutrition 0.000 claims 1
- HRQKOYFGHJYEFS-RZWPOVEWSA-N gamma-carotene Natural products C(=C\C=C\C(=C/C=C/C=C(\C=C\C=C(/C=C/C=1C(C)(C)CCCC=1C)\C)/C)\C)(\C=C\C=C(/CC/C=C(\C)/C)\C)/C HRQKOYFGHJYEFS-RZWPOVEWSA-N 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 3
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 3
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- 241000283160 Inia Species 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 244000309465 heifer Species 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu vý- β-karoten má následující chemický vzoroby stálých vodných injekčních roztoků rec: (solubilizátů) s obsahem 0-karotenu.
Nedostatek Jkarotenu u hovězího dobytka způsobuje podle výzkumů Lotthammera [srov. Dtsch. Tierarztl. Wschr. č. 82 (1975), str. 444 až 49; č. 83 (1976), str. 353 až 58; č. 84 (1977), str. 220 až 226 a str. 307 až 310; Č. 85 (1978) str. 7 až 12] narušený průběh říje se špatnou plodností. Symptomem tohoto- nedostatku je nižší obsah /3-karotenu v krvi. Dosud se nedostatek J-karotenu léčil krmením jednotkovými krmivý bohatými na karoten, jako zelenou moučkou z vojtěžky, zelenou moučkou z trávy nebo karotkou nebo/a suchým práškem obsahujícím syntetický β-karoten. Při orální aplikaci /3-karotenu je však vliv na obsah /?karotenu v krvi nepatrný, vzhledem k tomu, že (-kkroten se ze střevního traktu špatně resorbuje.
Naproti tomu se parenterální aplikací β-karotenu obsah β-karotenu v krvi rychle zvýší a toto zvýšení přetrvává po delší časový interval.
Pro tento účel musí obsahovat injekční přípravky - β-karoten v pokud možno- jemně dispergované formě a obsah /-karotenu . v nich musí být relativně vysoký, aby se při injekční aplikaci mohl podávat pokud možno malý objem.
U zvířat, která mají nízký obsah β-karotenu v krevní plasmě, není rychlé (během 2 dnů) a ekonomické zvýšení hladiny /^--karotenu gastroenterální cestou možné. /J-каrioten se musí podávat parenterálně.
Obvyklé roztoky /^--^c^i^(^t:enu v rostlinných olejích obsahují však nejvýše 0,3 až 0,5 % [Ullmanns Enzyklopadie der technischen
Chemie, sv. 11 (1976), str. 106].
Takovéto koncentrace jsou však příliš níz228528 ké ' k tomu, aby umožnily aplikovat v potřebném objemu injekce 10 až 20..; ml nutnou dávku 500 mg β-karotenu.
Z japonské zveřejněné přihlášky patentu č. 38 556/1970 je známo převádět kanotenoídní sloučeniny společným rozpouštěním s alifatickými estery cukrů, termickým působením a odstraněním rozpouštědla na karotenoidní ' přípravky, které jsou rozpoustné ve vodě. Tímto· způsobem se mohou vyrábět jen asi 0,2% roztoky β-karotenu.
Dále jsou z DAS 1 210 127 známy emulze karotenu, které obsahují jako emulgátory, jakož i jako ionogenní smáčedla polyoxethylovaný ricinový olej, nebo estery polyoxyethylensorbitanu · s mastnými kyselinami. Tyto emulze nejsou · však delší dobu stálé, vzhledem k tomu, že karoten vykrystaluje.
Proto· bylo již podle DOS 2 236 899 navrženoi vyrábět emulze vyšších koncentrací za použití speciálních mýdel, tj. mýdel · tris-(hydíOxymethyljaminomethanu s nasycenými nebo nenasycenými mastnými kyselinami s 9 až 20 atomy uhlíku. Metody navržené · v. . · tomto. spisu · však neuspokojují vzhledem k tomu, že na jedné straně je samotné provedení spojeno v praxi s potížemi a na straně druhé se mohou vyrábět jen emulze karotenoidních sloučenin, které · jsou · mísitelné s vodou a které obsahují nejvýše 4 % β-karotenu. .
Úkolem tohoto · vynálezu bylo tudíž připravit čiré stabilní emulze, popřípadě roztoky β-karotenu s vyšší koncentrací.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby stálých vodných injekčních roztoků s obsahem β-karotenu, který spočívá v tom, že . se v . přítomnosti 10 až 20 ·% hmotnostních, vztaženo· na β-karoten, antioxidačního prostředku přidá do ethoxylovaného· triglyceridu mastné kyseliny s 12 až 18 atomy uhlíku, který obsahuje 20 až 60 oxethylenových jednotek, zahřátého na · teplotu 160 až 180 °C, nebo do ethoxylovaného . esteru sorbitanu s mastnou kyselinou s · asi 20 . Oxethylenovými jednotkami, zahřátého na teplotu 160 až 180 °C, nebo do· ethoxylované monohydroxymastné kyseliny se 14 až 17 oxethylenovými jednotkami, zahřáté na. 160 až 180 °C, jako neionogenního· emulgátoru, který je vhodný pro výrobu solubilizátů, β-kanoten v množství celkem 20 až 30 % hmotnostních, vztaženo na emulgátor, horká homogenní směs se přidáním vody rychle ochladí . na teplotu pod 100 °C a dalším přidáním vody se přípravek upraví na požadovanou koncentraci 3 až 6 ·% hmotnostních.
Je překvapující, že popsaným postupem se nezíská pouze mléčně kalná emulze β-karotenu, nýbrž průhledný roztok £3karotenu s obsahem β-karotenu až 6 % hmotnostních.
Jako neionogenní emulgátory, které jsou vhodné pro výrobu roztoků, přicházejí v úvahu emulgátory s hodnotou HLB (hydrofilně-lipofilní .rovnováha) · (srov. Η. P. . Fiedler, Lexikon . der Pharmazie, Kosmetik und angrenze-nden Gebiete,.. ' 1971, str. 263 až 270, zvláště . strana.. 267 :'áž' 269) 12 až 16, zejména ethoxylováné triglyceridy mastných kyselin s . . 12 až . 18 atomy uhlíku, které obsahují 20 až 60 oxethylenových jednotek; dále estery ethoxylovaného sorbitanu s mastnými kyselinami s -asi 20 oxethylenovými jednotkami nebo ethoxylované. monohydroxymastné kyseliny se 14 až 17 oxethylenovými jednotkami, jak se popisují v DOS 2 911241. . Takového emulgátory se označují také jako solubulizátory, vzhledem k tomu, že se rozpouštějí ve vodě, a tím působí jako. . pomocná rozpouštědla pro lipofilní látky, které udržují v micelárním roztoku. Micelární roztoky se vyznačují transparencí a čirostí.
Jako zvláště vhodnými noionogenními emulgátory jsou například:
glycerinpolyoxyethylenglykolricinoleát, glycerinpolyoxyethylenglykoloxystearát, polyoxethylen (20) sorbitanmonooleát, polyoxethylen (2° )sorbitanmonostearát a monohydroxystearová kyselina s 15 oxethylenovými jednotkami.
Při výrobě těchto roztoků (solubilizátů) se postupuje tak, že se do emulgátoru zahřátého na 160 až 180 °C, který může- obsahovat obvyklé antioxidační prostředky přidá 20 až 30 % hmotnostních β-karotenu, vztaženo na emulgátor, přičemž se tento přídavek provádí po částech, a β-karote-n přitom taje a prakticky ihned se rozpouští. Přidáním vody se teplota směsi .rychle sníží pod 100 °C. Potom se přidáním dalšího množství vody upraví koncentrace přípravku na požadovanou koncentraci. Po filtraci a ochlazení na teplotu místnosti se získá stabilní 4 až 6%;, výhodně asi 5% (% hmotnostní) transparentní solubilizát, který je stálý ještě po 12 měsících.
Jako obvyklé antioxidační prostředky, které se mohou používat při postupu podle vynálezu, lze například uvést:
butylhydroxy toluen, butylhydroxyanisol a d,l,-a-tokoferol.
Antioxidační . prostředky se používají obecně v množství od 10 do 20 % hmotnostních, vztaženo na použitý β-karoten.
Podle údajů .příklad uvedeného . v DOS č. 2 236 899 .nemá při přidávání β-karotenu do emulgátoru překročit pokud možno teplotu 110 °C. Tento požadavek je pro odborníka pochopitelný, vzhledem k tomu, že při vyšších teplotách je nutno obávat se isomerace /3-karotenu.
Je tudíž překvapující, že způsobem podle vynálezu se získá . roztok (solubilizát), který je pro injekční účely dostatečně koncentrován, který v organismu zvířete plně uplatňuje svůj účinek, i když část β-karotenu je pravděpodobně isomerizována.
228S28
Příklad 1
Do čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem o obsahu 2 litrů, která je opatřena míchadlem, přívodem pro dusík a zpětným chladičem se předloží 300 g Cremophru ELR (glycerinpolyoxethylenglykolricinoileát j a 6 g butylhydroxytolueuu. Za míchání a pod přívodem dusíku se směs zahřeje až vnitřní teplota dosáhne 160 °C. Během asi 5 minut se přidá 66 g /З-karotenu. Ohřívací lázeň se odstraní a potom se přikape voda až vnitřní teplota směsi klesne na 100 °C. Rychlým přidáním zbytku vody (celkové množství vody 828 g) a zahřátím na ohřívací lázni se teplota upraví ma 60 až 80 °C. Ještě horký solubilizát se zfiltruje přes skleněnou fritu a získá se asi 5% transparentní roztok /3-karotenu, který je vhodný jako injekční roztok.
Pokusy na zvířatech
Vzájemně se srovnávají 3 skupiny pokusných zvířat (čeruostrakaité jalovice).
Skupiny pokusných zvířat se ošetřují následujícím způsobem:
skupina 1 obdrží intramuskulárně 10 ml vodného roztoku /З-karotenu, ktorý obsahuje 450 mg jS-karotenu.
skupina 2 obdrží intramuskulární injekci olejovitého roztoku /3-karoteiniU, který obsahuje 450 miligramů /3-karotenu.
skupina 3 neobdrží žádnou injekci jS-karotenu.
Měří se průměrný obsah β-karotenu v krevní plasmě (/zg/100 ml) u pokusných zířat před ošetřením a 1, 2, 4 a 32 dnů po ošetření.
skupina průměrný obsah β-karotenu v krevní plasmě (^g/100 ml) den 0 den 1 den 2 den 4 den 32
2301547
221288
182183
Jak je z uvedených hodnot patrno, jo při aplikaci přípravku inia bázi vodného roztoku β-karotenu obsah /З-karotenu v krvi v každém časovém období podstatně vyšší než
1705 1214369
371 355232
191 240207 v případě srovnávacího produktu. Je tudíž možné odstranit nedostatek /З-karotenu jednorázovou injekcí na dobu delší než 1 měsíc a zajistit tak fyziologický průběh říje.
Claims (7)
- PŘEDMĚT1. Způsob výroby stálých vodných injekčních roztoků s obsahem /З-karotenu, vyznačující se tím, že se v přítomnosti 10 až 20 procent hmotnostních, vztaženo na β-karoten, antioxidačního prostředku, přidá do ethoxylovaného triglyceridu mastné kyseliny s 12 až 18 atomy uhlíku, který obsahuje 20 až 60 oxethylenových jednotek, zahřátého na teplotu 160 až 180 °C, nebo do ethoxylovaného esteru sorbitanu s mastnou kyselinou s asi 20 oxethylenovými jednotkami, zahřátého na teplotu 160 až 180 °C, nebo do ethoxylované monohydroxymastné kyseliny se 14 až 17 oxethylenovými jednotkami, zahřáté na 160 až 180 °C, jako neionogenního emulgátoru, který je vhodný pro výrobu solubilizátů /З-karoten v množství celkem 20 až 30 % hmotnostních, vztaženo na emulgátor, horká homogenní směs se přidáním vody rychle ochladí na teplotu pod 100 °C a dalším přidáním vody se přípravek upraví na požadovanou koncentraci 3 až 6 procenť hmotnostních.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se .vynalezu tím, že se jako neionogenní emulgátor používá glycerinpolyoxethylenglykolricinoleát.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako neionogenní emulgátor používá glycerinpolyoxethylenglykoloxystearát.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako neionogenní emulgátor používá polyoxyethylensorbitanmonooleát s 20 oxethylenovými jednotkami.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako neionogenní emulgátor používá polyoxyethylensorbitanmonostearát s 20 oxethylenovými jednotkami.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako neionogenní emulgátor používá monohydroxystearová kyselina s 15 oxethylenovými jednotkami.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako antioxidačního prostředku používá butylhydroxytoluenu, butylhydroxyanisolu, d,l,ai-tokoferolu v množství od 10 do 20 % hmotnostních, vztaženo na /3-karoten.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803048000 DE3048000A1 (de) | 1980-12-19 | 1980-12-19 | Stabile injizierbare (beta)-carotin-solubilisate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228528B2 true CS228528B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=6119676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS819510A CS228528B2 (en) | 1980-12-19 | 1981-12-18 | Method for the production of stable aqueous grouting solutions with content of beta-carotene |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4435427A (cs) |
| EP (1) | EP0055817B1 (cs) |
| CA (1) | CA1185185A (cs) |
| CS (1) | CS228528B2 (cs) |
| DE (2) | DE3048000A1 (cs) |
| ES (1) | ES508145A0 (cs) |
| HU (1) | HU185159B (cs) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3048000A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Basf Ag | Stabile injizierbare (beta)-carotin-solubilisate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4680314A (en) * | 1985-08-30 | 1987-07-14 | Microbio Resources, Inc. | Process for producing a naturally-derived carotene/oil composition by direct extraction from algae |
| DE4031094A1 (de) * | 1990-10-02 | 1992-04-09 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von stabilen injizierbaren (beta)-carotin-solubilisaten |
| GB9219524D0 (en) * | 1992-09-15 | 1992-10-28 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition |
| US5260340A (en) * | 1992-11-19 | 1993-11-09 | Baranowitz Steven A | Prevention and amelioration of acetaminophen toxicity with beta-carotene |
| DE19609538A1 (de) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Basf Ag | Feinverteilte Carotinoid- und Retinoidsuspensionen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5686488A (en) * | 1995-08-25 | 1997-11-11 | Alcon Laboratories, Inc. | Polyethoxylated castor oil products as anti-inflammatory agents |
| DE19609477A1 (de) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Basf Ag | Stabile wäßrige Solubilisate von Carotinoiden und Vitamine |
| DE19609476A1 (de) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Basf Ag | Stabile zur parenteralen Verabreichung geeignete Carotinoid-Emulsionen |
| DE69728206T2 (de) * | 1996-05-14 | 2005-03-10 | Dsm Ip Assets B.V. | Herstellungsverfahren für Carotenoid-Zusammensetzungen |
| DE19653410A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Basf Ag | Verwendung von Carotinoid-Solubilisaten zum Färben von Lebensmitteln und pharmazeutischen Zubereitungen |
| US6007856A (en) * | 1997-08-08 | 1999-12-28 | The Procter & Gamble Company | Oil-in-water dispersions of β-carotene and other carotenoids stable against oxidation prepared from water-dispersible beadlets having high concentrations of carotenoid |
| DE19831865A1 (de) | 1998-07-16 | 2000-01-20 | Basf Ag | Verwendung von Schwefel-organischen Verbindungen als Mittel zur bathochromen Verschiebung der UV/Vis-Absorptionsbande von Carotinoiden |
| DE19838636A1 (de) | 1998-08-26 | 2000-03-02 | Basf Ag | Carotinoid-Formulierungen, enthaltend ein Gemisch aus beta-Carotin, Lycopin und Lutein |
| AT408186B (de) * | 1998-12-15 | 2001-09-25 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Wässerige zubereitung von beta-carotin |
| EP1475083B1 (de) * | 2001-02-11 | 2007-12-26 | Aquanova AG | Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffkonzentrats sowie Wirkstoffkonzentrat |
| US20050004235A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-01-06 | Lockwood Samuel Fournier | Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease |
| US20050049248A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-03-03 | Lockwood Samuel Fournier | Carotenoid ether analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels |
| KR20050069975A (ko) * | 2002-07-29 | 2005-07-05 | 하와이 바이오테크, 인코포레이티드 | 질병의 억제 및 완화를 위한 카로티노이드 구조 유사체 |
| US20050059659A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-03-17 | Lockwood Samuel Fournier | Carotenoid analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels |
| US20050026874A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-02-03 | Lockwood Samuel Fournier | Carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease |
| US7345091B2 (en) * | 2002-07-29 | 2008-03-18 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease |
| US7521584B2 (en) * | 2002-07-29 | 2009-04-21 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease |
| US20050143475A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-06-30 | Lockwood Samuel F. | Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of ischemic reperfusion injury |
| US7375133B2 (en) * | 2002-07-29 | 2008-05-20 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions including carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease |
| US7320997B2 (en) * | 2002-07-29 | 2008-01-22 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions including carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease |
| US20050009788A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-01-13 | Lockwood Samuel Fournier | Carotenoid ester analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression |
| US7763649B2 (en) * | 2002-07-29 | 2010-07-27 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Carotenoid analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression |
| US20050059635A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-03-17 | Lockwood Samuel Fournier | Carotenoid ester analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels |
| US20050148517A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-07-07 | Lockwood Samuel F. | Carotenoid ether analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression |
| US7723327B2 (en) * | 2002-07-29 | 2010-05-25 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease |
| US20060058269A1 (en) * | 2004-04-14 | 2006-03-16 | Lockwood Samuel F | Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of inflammation |
| WO2005102356A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-11-03 | Hawaii Biotech, Inc. | Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of inflammation |
| US20060167319A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-07-27 | Lockwood Samuel F | Methods for the synthesis of unsaturated ketone intermediates useful for the synthesis of carotenoids |
| DE102005032352A1 (de) * | 2005-07-08 | 2007-01-11 | Aquanova German Solubilisate Technologies (Agt) Gmbh | Solubilisate pfanzlicher Wirkstoffe sowie Verfahren zur Herstellung der Solubilisate |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2417299A (en) * | 1943-08-06 | 1947-03-11 | Us Vitamin Corp | Fat-soluble vitamin solutions |
| US2518230A (en) * | 1947-11-15 | 1950-08-08 | Us Vitamin Corp | Aqueous solutions of lipoid-soluble vitamins |
| US2524247A (en) * | 1948-07-10 | 1950-10-03 | Hoffmann La Roche | Aqueous solutions of lipoid-soluble vitamins |
| DE970772C (de) * | 1951-06-05 | 1958-10-30 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung waessriger, insbesondere konzentrierter waessriger Loesungen der Vitamine D und/oder D |
| CH437995A (de) | 1963-11-01 | 1967-06-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Gewinnung von lipophile Substanzen enthaltenden Präparaten |
| DE2236899A1 (de) * | 1972-07-27 | 1974-02-07 | Philips Patentverwaltung | Mit wasser mischbare carotinoidemulsion |
| US3998753A (en) | 1974-08-13 | 1976-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Water dispersible carotenoid preparations and processes thereof |
| DE2526938C2 (de) * | 1975-02-14 | 1982-04-22 | F. Hoffmann-La Roche & Co. AG, 4002 Basel | Vitaminpräparate |
| DE3048000A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Basf Ag | Stabile injizierbare (beta)-carotin-solubilisate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1980
- 1980-12-19 DE DE19803048000 patent/DE3048000A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-10-29 DE DE8181109220T patent/DE3175119D1/de not_active Expired
- 1981-10-29 EP EP81109220A patent/EP0055817B1/de not_active Expired
- 1981-12-07 CA CA000391630A patent/CA1185185A/en not_active Expired
- 1981-12-09 US US06/329,124 patent/US4435427A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-12-18 HU HU813873A patent/HU185159B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-18 CS CS819510A patent/CS228528B2/cs unknown
- 1981-12-18 ES ES508145A patent/ES508145A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0055817A3 (en) | 1983-03-30 |
| DE3175119D1 (en) | 1986-09-18 |
| ES8300472A1 (es) | 1982-11-01 |
| CA1185185A (en) | 1985-04-09 |
| EP0055817A2 (de) | 1982-07-14 |
| EP0055817B1 (de) | 1986-08-13 |
| DE3048000A1 (de) | 1982-07-15 |
| HU185159B (en) | 1984-12-28 |
| ES508145A0 (es) | 1982-11-01 |
| US4435427A (en) | 1984-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS228528B2 (en) | Method for the production of stable aqueous grouting solutions with content of beta-carotene | |
| US4684633A (en) | Phospholipid-emulsified prostaglandin composition | |
| Ikeda et al. | Lymphatic absorption of structured glycerolipids containing medium-chain fatty acids and linoleic acid, and their effect on cholesterol absorption in rats | |
| US5453447A (en) | Preparation of stable injectable β-carotene solubilizates | |
| US5739152A (en) | Pharmaceutical emulsion | |
| KR850002953A (ko) | 의약학적 제제의 제조방법 | |
| JPS62186936A (ja) | ステリン乳化乃至可溶化組成物 | |
| US4963555A (en) | Formulations of heterocyclic compounds | |
| JPH0647533B2 (ja) | ４−ビフエニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤 | |
| CA1172169A (en) | Formulations of heterocyclic compounds | |
| EP0423697B1 (en) | Emulsion of lipid containing a prostaglandin analogue | |
| EP0471084B1 (en) | Oil-in-water emulsion composition containing nonsteroidal antiphlogistic analgesic | |
| WO1983000294A1 (en) | Micellular drug delivery system | |
| EP0385335A2 (en) | Stabilized fat-soluble vitamin compositions | |
| US4212863A (en) | Highly concentrated pharmaceutical formulations of steroids and processes for their preparation | |
| CA2251702C (en) | Biologically active composition | |
| JPS59122423A (ja) | 制癌剤含有脂肪乳剤 | |
| JP3132085B2 (ja) | 脂肪乳剤 | |
| US3594473A (en) | Anti-haemorrhoidally active preparations and the use of a d-glucofuranoside in such preparations | |
| DE69101220T2 (de) | Öliges ketoprofen enthaltende kapsel. | |
| DK144358B (da) | Creme indeholdende et eller flere topisk aktive laegemidler i en baerer samt middel til fremstilling deraf | |
| JPH10330250A (ja) | メナテトレノン油性製剤 | |
| EP0211434A2 (de) | Rektale Dosierungsformen für Ceftriaxon | |
| CA1113926A (en) | Pharmaceutical preparation adapted for oral administration | |
| US3880896A (en) | Chemical compounds |