CS228505B2

CS228505B2 - Method for the production of new 2-/2-pyridyl/tetrahydrothiophene derivates

Info

Publication number: CS228505B2
Application number: CS224480A
Authority: CS
Inventors: Jean Claude Aloup; Jean Bouchaudon; Daniel Farge; Claude James
Original assignee: Rhone Poulenc Ind
Priority date: 1980-01-24
Filing date: 1980-03-31
Publication date: 1984-05-14
Also published as: ES493554A0; ATA171480A; SU1048984A3; ES8105979A1; AT370101B

Description

(54) Způsob ' výroby nových derivátů 2-(2-pyridyl)tetrahydrothiofenu

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů 2-(2-pyridyl)tetrahydrothiofenu obecného vzorce I

(I) ve kterém

R představuje atom vodíku nebo alkylový zbyťék obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a

Ri a 'R2, totožné nebo různé, představují atom ' vodíku nebo alkylový zbytek, obsahující 1 áž 15 atomů uhlíku, který je popřípadě' 'substituován hydroxyskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou s alkylovými částmi o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylovým zbytkem, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo

Ri a Rz vytvářejí spolu heterocyklický zbytek s 5 · nebo 6 členy, který popřípadě obsahuje další heteroatom zvolený ze skua piny, zahrnující atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku a je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o . 1 až · 4 atomech uhlíku, jakož i jejich adiční soli s dusíkatými bázemi, jejich soli s kovy a jejich adiční soli s kyselinami, vyznačující se tím, že se působí aminem obecného vzorce II

R1

Z HN

R2 (II) ve kterém

Ri ' a R2 mají výše uvedený význam na dithioester obecného vzorce III

ve kterém

R má význam uvedený · výše · a

...................... 3 &з představuje alkylový zbytek, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzyiůvý zbytek nébé karboxymbthyloVý zbytek, získaná látka se izoluje a popřípadě se přemění na adiční sůl s dusíkatou bází, sůl s kovem -nebo adiční sůl s kyselinou.

Obechě sé pracuje v přebytku aminu obecného vzorce II, - bez rozpouštědla nebo v organickém rozpouštědle, jako je například aromatický uhlovodík, ether nebo alkohol s nízkou molekulovou hmotností nebo směs těchto rozpouštědel, a to při teplotě mezi 20 a 130 °C, popřípadě i za zvýšeného tlaku.

V případě, že Ri a/nebo Rz představují alkylový - Zbytek, obsahující od 1 do 15 atomů uhlíku, který je substituovaný alkylaminoskupinou, pak je výhodné chránit aminovou funkci zbytku nebo zbytků alkylaminolabilnf ochrannou skupinou, která se po provedení reakce s dithioesterem obecného vzorce III uvolní. Připojení a uvolnění ochranné skupiny může být provedeno kteroukoliv ze známých metod, která - neovlivňuje - zbytek molekuly.

Jako příklad je možno uvést ochranu pomocí zbytku benzylového nebo behžýioxykarbonylového, následovanou uvolněním ochranné skupiny pomocí - hydrogenolýzy v přítomnosti paládia na uhlíku, nebo ochranu zbytkem terc.butoxykarbonylovým nebo tritylovým, následovanou uvolněním ochranné - skupiny acidolýzou v bezvodém prostředí.

Dithioestery obecného vzorce III mohou být získány působením - organolithného - derivátu na 2-(2-pyridyl jtetrahydrothiofen obecného vzoirce IV ......

ve -které

R má význam uvedený výše, následovaným působením sirouhlíku a poté sloučeniny obecného vzorce V

R3—Y (V) ve kterém

R3 má význam uvedený výše a

Y představuje atům - vodíku nebo zbytek aktivního esteru, s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu nebo mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu.

Reakce -se obecně provádí v organickém bezvodém rozpouštědle, jako je například hexamethylfosfortriamid, ke kterému - je obvykle přidán ether, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od —80 do —40 °C.

Organolithný derivát, který vyhovuje· - ob zvláště dobře, je -s - výhodou alkyllithium, jako je například butýllithium, isopropyllithium nebo fenyHíthium, a to v roztoku v inertním rozpouštědle, jako je například hexan.

2- (2-ppyidylj №&аЬуйгоШо{еп obeeného vzorce IV může být získán některou z následujících metod: .....

1. cyklizací pomocí organické bážfe, jáko je alkalický - alkoholát, kterou se CykliZŮje derivát pyridinu obecného vzore® VI ^S (VII ve - kterém ''

R má význam uvedený výše a

X představuje atom halogenu nebo zbytek aktivního esteru, s výhodou atom chloru nebo bromu nebo mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupiéu, reakce se provádí v organickém bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahyУrbfuraé nebo hexamethylfosfortriamid nebo směsi těchto rozpouštědel, při teplotě 25 °C. Jako organická báze se s výhodou používá terc.butylát draselný.

Deriváty pyridinu obecného vzorce IV mohou být získány alkalickou hydrolýzou, s výhodou pomocí vodného roztoku alkalického hydroxidu, jako je například hydroxid sodný, soli isothiomočoviny obecného vzorce Vil

R

(VII I ve kterém

R má význam uvedený výše, při teplotě mezi 50 °C a teplotou - varu reakční směsi, následovaným působením' - sloučeniny obecného vzorce VIII

X-(CH2j3-X (VII) ve kterém symboly

X stejné nebo různé, představují každý atom vodíku nebo zbytek aktivního esteru, s výhodou atom chloru nebo bromu nebo mesyloxyskupinu nebo tosylbxyskupinu, při teplotě 20 °C v přítomnosti alkalického hydroxidu, jako je například hydroxid sodný.

Je možné získat jako meziprodukt derivát pyridinu obecného vzorce IX

í/x;

ve kterém

R má význam uvedený výše, který pochází z alkalické hydrolýzy isothiomočoviny obecného vzorce VII, poté nechat reagovat látku obecného vzorce VIII v přítomnosti alkalického hydroxidu, jako je hydroxid sodný.

Isothiomočovina obecného vzorce VII ve formě soli, jako je například dihydrochlorid, může být získána působením thiomočoviny na derivát pyridinu obecného vzorce X (X) ve kterém

R má význam uvedený výše a

Xi představuje atom vodíku, s výhodou atom chloru nebo bromu, popřípadě ve formě soli, jako je například halogenhydrát, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle, jako je alkohol (ethanol) při teplotě zpětného toku reakční směsi.

Deriváty pyridinu obecného vzorce X mohou být získány podle metody, _; kterou popsali W. Mathes a H. Schůly, Angew. Chem. Intern. Ed. 2, 144 (1963).

2. Působením sloučeniny obecného vzorce VIII na' derivát pyridinu obecného vzorce IX·

Reakce se provádí obvykle v organickém bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran ' v· přítomnosti dostatečného ' množství organolithné sloučeniny, jako je alkyllithium a/nebo dialkylamidlithium při teplotě v rozmezí od —80 do —40 °C.

Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou být v případě potřeby čištěny známými metodami, jako je krystalizače, chromatografie nebo postupná extrakce v kyselém a potom bazickém prostředí.

Nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém alespoň symbol Ri představuje alkylový ' zbytek, substituovaný karboxyskupinou nebo zbytkem s obsahem aminoskupiny, mohou být v případě potřeby přeměněny v sůl s kovem nebo v adiční sůl s dusíkatou bází nebo s kyselinou použitím známých metod. Mohou být přeměněny v adiční sůl s kyselinou reakcí s kyselinou v organickém rozpouštědle, jako je například alkohol, keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo. Soli s kovy nebo dusíkatými bázemi mohou být získány působením hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, amoniaku nebo · dusíkaté báze na sloučeniny obecného vzorce I ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol, keton, ether nebo voda. Vzniklá sůl krystalizuje, popřípadě po koncentraci svého roztoku, oddělí se filtrací nebo dekantací.

Nové sloučeniny podle vynálezu stejně tak jako jejich soli, mají obzvláště dobré-’ farmaceutické vlastnosti spojené ' s maloW toxicitou. Vykazují pozoruhodné účinky . antisekreční a protivředové. Tyto byly· prokázány · pokusy s krysami při dávkách mezi ’ ' 1a 100 mg/kg cestou perorální, především technikou, kterou popsal Rossí a kol., C. R. Soc. Bíol., 150, 2124 (1956) a Shay a kol., Gastroenterology, 5, 43 (1945).

Toxická dávka (Dlso) u . myší je obecně vyšší než 300 mg/kg při podávání perorálně.

Při terapeutickém využívání sloučenin podle vynálezu je možné, nové sloučeniny óbecného vzorce I používat buď přímo nebo v případě potřeby ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí, to jest solí, které jsou při podávaných dávkách netoxické.

Jako příklad farmaceuticky přijatelných solí je možno uvést soli s alkalickými kovy, (jako například soli draselné, sodné nebo lithné), nebo soli s kovy alkalických zemin, amonné soli, soli s dusíkatými bázemi (ethanolamin, lysin) a adiční soli s anorganickými kyselinami (jako například chloridy, sírany, dusičnany, fosforečnany) nebo organickými (například octany, propionany, jantarany, benzoany, fumarany, maleinany, methansulfonany, isothionany, theofyllinoctany, salicylany, fenolftaleinany, ' methylen- ’ -bís-/Sooyyaafonany) nebo substituční 'deriváty těchto sloučenin.

Obzvláště dobré vlastnosti mají ' sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R ' představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, R2 představuje ' atom vodíku a Ri představuje atom' vodíku nebo alkylový zbytek, který obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku a není substituován.

Především mají dobré vlastnosti ty z' uvedených sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, ' Rž představuje atom vodíku a Ri ' představuje methyl nebo atom vodíku, a z nich zejména N-methyl-[2-(2-pyridyl)tetra· hydr othiofen ] thiokarboxamid.

Následující příklady, které ilustrují předmět vynálezu, aniž by jej omezovaly, ukazují, jak je ' možno provádět postup podle vynálezu.

V následujících příkladech byly chromatografie prováděny na SiOž o rozměru ' zrn 0,063 až 0,20 mm a na kysličníku hlinitém’ ' s granulomech 0,125 až 0,15 mm.

Přřkladl

Proud plynného bezvodého amoniaku se ' vypouští do roztoku 25,5 g methylesteru kyseliny [2-(2-pyridyl)-2-tttrahydro0hiofen]karbodithiové v 360 ml směsi ethyletheru ' a bezvodého ethanolu (83 :17, objemově) po dobu 5 hodin 45 minut při teplotě 25 °C. Reakční směs se potom míchá po 15 hodin při téže teplotě a potom se znovu přidává plynný amoniak po dobu 7 hodin. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají 25 · ml ethyletheru ' a suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 ^CC. Takto se získá· první frakce sloučeniny, celkově 12 g. Míchaný filtrát se znovu saturuje amoniakem po- dobu 1 hodiny a 30 minut při teplotě okolo 24 °C. Směs se nechá v klidu po 15 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se znovu míchá s přidáváním plynného amoniaku po dobu 6 hodin při teplotě okolo 24 °C. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají 25 . ml etheru a suší za sníženého tlaku (2,7 kPa), při teplotě okolo 20°C. Získaná látka (5 g) se přidá k první frakci 12 g, rozpustí se v 400 ml acetonitrilu, který má teplotu varu a roztok, do kterého se přidá aktivní uhlí, se za tepla filtruje a potom, po ochlazení se ponechá po 1 hodinu při teplotě kolem 0 °C. Vzniklé krystaly se separují filtrací a suší · za sníženého tlaku (2,7 kPa] při teplotě okolo 20 °C. Získaná látka (14,5 g) se rozpustí v 350 ml vroucího acetonitrilu a roztok se za horka filtruje a potom po ochlazení se uchovává 1 hodinu při teplotě okolo 0 °C. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promývají 25 ml acetonitгilu a suší za sníženého tlaku · (0,13 - kPa) při teplotě 60 °C. Tímto způsobem se získá 12,8 g [ . 2- (2-pyrřdyl) -2-tetrahydrothienyl ] thiokarboxamidu s teplotou tání 192 °C.

Potřebný methylest-er kyseliny [2-(2- pyridyl ) -2·-etrahydrothienrl ] karbodithiové se získá následujícím způsobem:

Do 432 ml roztoku 1,6 M n-butyllithia v · hexanu, udržovaného v argonové atmosféře a ochlazeného na teplotu — 65 °C, se pokapkách přidá v průběhu 10 minut 320 ml směsi hexamethynossortriamidu a bezvodého tetrahydrofuranu (objemově 47 : 53).

Poté se v průběhu 18 minut přidá roztok ·· 66 g 2-(2- pyridyl jtetrahydrothiofenu v 320 mililitrecb směsi - hexamethylfosfortriamidu a . tetrahydrofuranu bezvodého · (objemově· 47:53). Po 15 minutách míchání · při teplotě —65 °C se v průběhu 15- minut- · přidá 53 · g· · sirouhlíku v 300 ml směsi hex.^i^ť^ei^^^lfosifortriamidu a tetrahydrofuranu bezvodého- · (47 : : 53, objemově). Po 5 minutách míchání při —60 °C se v průběhu 30 minut přidá 98,6 g · methyljodidu v roztoku v 300 ml hexamethylfosfortriamidu a bezvodého tetrahydrofuranu (objemový poměr 47:53), a to při teplotě, která je stále —60 °C. Reakční směs se potom míchá po 1 · hodinu při této teplotě a pak 55 minut se za míchání nechá teplota stoupat postupně na +15 °C. Po přidání 2000 ml destilované vody se reakční směs extrahuje dvakrát 1800 ml celkově octanu ethylnatého. Organické extrakty se spojí a třikrát promývají celkově 6000 ml dessilované vody. Po sušení bezvodým síranem sodným, filtraci a odpaření se získá 145 g hnědé olejovité látky. 135 g této látky se chromatografuje na 1100 g silikagelu neutrálního, obsaženého v koloně o průměru 6,5 cm. Promývá se 3500 ml methylenchloridu a zís kají se frakce po 500 ml. Frakce 6 a 7 se spojí· · a odpaří do sucha; získané residium (38 g) · se rozpustí v 150 ml vroucího isopropyloxidu a roztek, do kterého se přidá 0,5 g aktivního uhlí, se filtruje za horka a· potom, se ponechá po ochlazení po dobu jedné hodiny při teplotě okolo 0 ^CC. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají 12 ml diisopropyloxidu, pak dvakrát 24 ml celkově· petroletheru a suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C. Takto · se získá 30 g látky. 15 g této . látky se rozpustí v 80 mililitrech vroucího diisopropyloxldu a roztok, do něhož se přidá 0,3 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a po . ochlazení se uchovává 1 hodinu při teplotě okolo 0 °C. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají 10 ml dttsopropyloxidu a potom dvakrát celkově 20 ml petroletheru a suší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě okolo 20°C. Takto se získá 12,4 g methylesteru kyseliny [ 2- (2-рупс1у1 ) -2-tetrahydrothienyl] karbodithiové, · který má teplotu tání 64 °C.

2-(2-руп0г1 )tetrahydrothiofen je možno získat některým z následujících způsobů:

a) 330 g 2-pyrldylmethyl-3-chlorpropyl- sulfidu v roztoku v 400 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá po kapkách v průběhu 20 .-minut a při teplotě . okolo 25 °C do roztoku 283 g terc.butylanu draselného ve směsi 428 ml hexamethyKossortriamidu a 2300 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po míchání po dobu jedné hodiny se reakční · · směs přidá do směsi 4200 ml destilované vody a 2500 mililitrů etheru. · Po ·· dekantaci se· vodná · fáze · znovu extrahuje 1700 ml etheru. Etherové · extrakty · se ' spojí a · promývají · třikrát celkově 12 600 ml · destilované · vody, · · suší bezvodým síranem · sodným a odpaří. ......

Takto · se získá 189 · g •^^(2^-^^^i^id’^^L)tetr^áhydrothiofenu ve · · formě · hnědého · oleje (Rf · ·=· 0,56; chromatografie· na · tenké · vrstvě silikagelu,· rozpouštědlo: octan ethy-lnatý ·β· cyklohexan (objemový . · poměr · 50 : 50).

b) Roztok 152 g ·dilsopropylaminu · v ·500 mililitrech tetrahydrofuranu '' · bezvodého · se. po · kapkách přidá v průběhu 15 minut do 940 ml · · · roztoku · · 1,6 M n-buuyHiťhia · v hexanu, · který je ochlazený na — 50 °G. Po 10. minutách · míchání a následujícím ochlazení na · —70 · ^CC · se v průběhu 25- minut · přidá po kapkách směs 62,5 g 2-pyridylmethanthioíu a 84 g l-brom-3-chlorpropanu v roztoku v 1000 · ml · bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá po jednu a půlhodiny při teplotě —70 °C a poté se · po 30 minut · nechá teplota stoupat z — 70 °C na +5 °C. · Po přidání 2500 ml destilované vody se směs extrahuje dvakrát celkově 2500 ml etheru. Etherové extrakty se spojí, promývají třikrát v celkově 7500 ml destilované vody, suší síranem sodným (bezvodým) a odpaří.

Takto se získá 75,5 g hnědého oleje. 68 g tohoto oleje se chromatografuje na 350 g silikagelu obsaženého v koloně o průměru

4.6 cm. Promývá se postupně 10 000 ml methylenchloridu, 2000 ml směsi methylenchloridu a octanu ethylnatého (objemově 95 : 5) a 1000 ml směsi methylenchloridu a octanu ethylnatého (objemový poměr 90: : 10], přičemž se postupně získají následující frakce: 1000 ml (1), 330 ml (2), 670 ml (3) . a 11 frakcí po 1000 ml (4 až 14). Frakce 3 až 14 se spojí a odpaří. Takto se získá ' 38 g 2-(2-pyridyl)tetrahydrothiofenu ve formě oleje.

2-pyridylmethahthiol je možno získat metodou popsanou v US patentu č. 2 951 848.

2-pyridylmet.hyl-3-ehlorp2opylsulrid je možno získat některým z následujících způsobů:

a] do roztoku 2 g hydroxidu draselného v pastilkách (85 %) v 10 ml destilované ' vody, udržovaného při teplotě okolo- 20 °C, se v průběhu 10 minut přidá 3,1 g 2-pyridylmethanthiolu. Po 10 minutách míchání se v průběhu 10 minut přidá 3,95 g l-brom-3-chlorpropanu.

Reakční směs se míchá po 16 hodin při stejné teplotě a potom se přidá 50 ml methylenchloridu. Organická fáze se separuje dekantací a potom promývá dvakrát v 100 mililitrech celkově destilované vody, suší síranem sodným bezvodým a odpaří. Takto se získá 4,3 g červenohnědé tekutiny, která se . chromatografuje na 11 g neutrálního kysličníku křemičitého, obsaženého v koloně o průměru 1,4 cm. Postupně se promývá 300 ml cyklohexanu, 100 ml směsi cyklohexanu a octanu ethylnatého (objemový poměr 99:1) a 100 ml směsi cyklohexanu a octanu ethylnatého (objemový poměr 98 : 2), přičemž se získají frakce . po 100 ml. Frakce 35 se spojí a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá

2.7 g žluté tekutiny obsahující nerozpuštěný podíl. Po přidání 25 ml etheru se nerozpustná složka separuje filtrací. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C. - Takto se získá 2,3 g 2-pyridylmethyl-3-c]elor2ropylsuШru ve formě žluté čiré tekutiny. (Rt = 0,51; chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, rozpouštědlo: octan ethylnatý a cyklohexan v objemovém poměru 50 : 50).

b) Do roztoku 453 g dihydrochloridu 2-(2-pyrirylmethyljisothiomočovmy v 840 ml destilované vody, který se ochladí na 5^CC se v průběhu 5 minut při teplotě nepřesahující 10 °C přidá roztok 151 g hydroxidu sodného v 342 ml destilované vody. Po ohřátí reakční směsi v průběhu 20 minut na teplotu okolo 70 °C a po ochlazení na 3°C se po kapkách přidá v průběhu 3 minut roztok 92,5 g hydroxidu sodného v - 210 ml destilované vody. Po míchání reakční směsi po dobu 5 minut při 10 °C se přidá 303 g 1-brom-3-chlorpropanu. Míchání se dále udržuje po 20 hodin při teplotě okolo 20 °C.

Reakční směs se potom extrahuje - čtyřikrátcelkově 1100 ml methylenc^^Mu. Organické extrakty se spojí, promývají třikrát celkově 600 ml destilované vody a potom suší síranem sodným bezvodým. Po filtraci se získaný roztok vlije na 360 g neutrálního silikagelu, obsaženého v koloně o průměru 6 cm a potom se kolona promývá 2700 ml methylenchloridu. První frakce objemu 600 mililitrů se eliminuje a potom se získá druhá frakce o objemu 3200 ml, která se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 20 °C. Takto se získá 330 g 2-pyrirylmeteyl·· -3-chlorprhpylsulfidu ve formě žluté tekutiny.

Dihydr hcelhrid 2- (2-pyridylmethyl) thiomočoviny je možno získat následujícím způsobem:

Do 17,6 g thiomočoviny v suspenzi v 100 mililitrech vroucího ethanolu se po kapkách přidá v průběhu 15 minut 30 g hydrochlhrir-2-celhrmethyl2yridinu v roztoku 100 mililitrů ethanolu při teplotě 60 ^CC. Var je udržován po 90 minut a potom se po ochlazení vzniklé krystaly filtrují, promývají dvakrát celkově 100 ml ethanolu a suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo ⁷20 °C v přítomnosti pastilek hydroxidu draselného. Takto se získá 41,7 g dihyrrhchloridu 2-(2-pyrirylmeteyl jisothiomočoviny s .' teplotou tání 220 °C.

Hydrochlorid 2-chlormethylpyridinu může být získán metcdou popsanou v německém patentu číslo 1 204 231.

Příklad 2

Postupuje se podle příkladu 1, ale vychází se z 13,5 g methylesteru kyseliny [2-(6-methyl-2-pyridyl) ^-tetrahydrothienyl ] karbodithiové a po filtraci první a druhé frakce se získá 5,8 g a 1,8 g krystalizované sloučeniny a poté 5,1 g residua vzniklého koncentrací filtrátu. Obě frakce (7,6 g celkem) se spojí a rozpustí v 140 ml vroucího ethanolu. Roztok, do něhož se přidá aktivní uhlí, se filtruje za tepla a potom po ochlazení se ponechá jednu hodinu při teplotě 0°C. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají dvakrát celkově 10 ml ethanolu a suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C. Takto se získá 5,9 g krystalizované látky. Residuum- o hmotnosti 5,1 g se rozpustí v 100 ml vroucího ethanolu a roztok, do něhož se přidá aktivní uhlí, se filtruje za tepla a potom, po ochlazení se ponechá jednu hodinu při teplotě 0 °C. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají dvakrát celkově 10 ml ethanolu a suší za sníženého tlaku (2,7 kPa), při teplotě okolo 20 °C. Takto se získá 2,8 g krystalizované látky, která se přidá k 5,9 g získaných předtím.

Směs se rozpustí v 150 ml vroucího ethanolu a roztok, do něhož se přidá aktivní' uhlí, se filtruje za tepla a potom uchovává po ochlazení po jednu hodinu při teplotě okolo 20 ^CC. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají dvakrát celkově 20 ml ethanolu a suší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 50 °C. Takto se získá 7,4 g [ 2- (6-methyl-2-pyr idyl) -2-tetrahydrothienyljthiakarboxamidu s teplotou tání 171 °C.

Methylester kyseliny [2-(6-methyl-2-pyridyl) -2-tetrahydrothienyl ] kar bodithiové se získá následujícím způsobem:

Postupuje se jako v příkladě 1 při výrobě methylesteru kyseliny [2-(2-pyridyl)-2-tetrahydrothienyljkarbodithiové, ale vychází se z 32,8 g 2-(6-methyl-2-pyridyl)tetrahydrothiofenu a 171 ml roztoku 1,6 M n-butyllithia v hexanu a získá se 73,4 g surového produktu, který se chromatografuje na 700 gramů silikagelu neutrálního, který je obsažený v koloně o průměru 5,6 cm.

Promývá se 3300 ml směsi cyklohexan a octan ethylnatý (95 :5, objemový poměr) a získá se 1 frakce 1300 ml a 6 frakcí po 3Q0 ml. Frakce 3 až 7 se spojí a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40°C a residium se rozpustí v 200 ml diisopropyloxidu (hmotnost residua je 39,3 g). Roztok se po ochlazení ponechá jednu hodinu při teplotě okolo 0 °C. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají dvakrát celkově v 50 ml diisopropyloxidu a suší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 50°C.

Takto se získá 30,3 g methylesteru kyseliny [ 2- (6-methyl-2-pyr idyl) -2-tetrahydrothienyljkarbodithiové tajícího při 80 °C.

2- (6-methyl-2-pyridyl) tetrahydrothiofen se může získat následujícím způsobem:

Do 663 ml roztoku 1,6 M n-butyllithia v hexanu, ochlazeného na — 60 ^CC se po kapkách přidá v průběhu 20 minut roztok 113 g diisopropylaminu v 380 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po pěti minutách míchání se přidá po kapkách v průběhu 16 minut při téže teplotě směs 55,4 g (6-methyl-2-pyridyljmethanthiolu a 58 g l-brom-3-chlorpropan.u v roztoku v 760 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá po dobu jedné a půl hodiny při teplotě —70 °C a pak po jednu a půl hodiny, zatímco se teplota nechá vystoupit z — 70 °C na zhruba 20 °C.

Po přidání 1300 ml destilované vody se směs extrahuje třikrát 2600 ml octanu ethylnatého. Organické extrakty se spojí, promývají třikrát celkově 1500 ml destilované vody, suší síranem sodným a odpaří. Residuum (63,3 g) se chromatografuje na 330 g silikagelu obsaženého v koloně o průměru 4,5 cm. Rozpouští se 4500 ml cyklohexanu, 2000 ml směsi cyklohexanu a octanu ethylnatého (objemový poměr 98:2) a 200 mililitrů směsi cyklohexanu a octanu ethylnatého (objemový poměr 90 :10), přičemž se získají frakce po 500 ml. Frakce 5 až 17 se spojí, odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40°C. Takto se získá 33,3 g 2-(6-methyl-2-pyridyl)tetrahydrothiofenu ve formě žlutého oleje (R_f = 0,65, chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, rozpouštědlo: octan ethylnatý a cyklohexan v objemovém poměru 50 : 50).

(6-Methyl-2-pyridyl)methanthiol je možno získat následujícím způsobem:

Do roztoku 37 g hydroxidu sodného v tabletkách v 140 ml destilované vody se přidá po kapkách v průběhu 15 minut roztok 114,7 gramu dihydrochloridu 2-(6-methyl-2-pyridylmethyljisothiomočoviny v 280 ml destilované vody, ochlazený na 15 °C. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu a potom se míchá po 35 minut Po ochlazení na 20’C se reakční směs extrahuje třikrát celkově 480 ml etheru. Etherové extrakty se spojí, promývají třikrát 300 ml celkově destilované vody, suší síranem sodným bezvodým a odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa) při teplotě 30 °C.

Takto se získá 55,4 g (6-methyl-2’Pyridyljmethanthioiu ve formě žlutého oleje.

Dihydrochlorid 2- (6-methyl’2-pyridylmethyljisothiomočoviny je možno získat následujícím způsobem:

g hydrochloridu 2-chlormethyl-6-methylpyridinu se rozpustí při teplotě 60 ^CG v 300 ml ethanolu a získaný roztok se po kapkách přidá к 47,5 g thiomočoviny v suspenzi v 300 ml vroucího ethanolu, a to v průr běhu 5 minut. Var se udržuje po 90 minut a potom po ochlazení na 5 °C se vzniklé krystaly separují filtrací, promývají dvakrát celkově 100 ml ethanolu a potom 2QQ mililitry diisopropyloxidu. Po sušení za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C v přítomnosti hydroxidu sodného v tabletkách se získá 111,7 g dihydrochloridu

2-(6-methyl-2-pyridylmethyl Jisothiomočo viny tající při 222 °C.

Hydrochlorid 2-chlormethyl-6-methylpyridinu je možno získat podle metody popsané v NSR patentu č. 1 204 231.

Příklad 3

Do roztoku 10 g methylesteru kyseliny [ 2- (2-pyrldyl )-2-tetrahydrothienyl ] karbodithiové ve 25 ml ethanolu, udržovaného při teplotě okolo 20 °C, se přidá po kapkách

7,5 ml roztoku methylaminu v ethanolu (33 proč, hmotnost/objem). Roztok se udržuje po 30 minut při teplotě okolo 20 °C a po ochlazení na teplotu okolo 0°C, které se provádí po dobu 30 minut se objeví krystaly. Tyto se separují filtrací, promývají dvakrát celkově 20 ml ethanolu a suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 20 °C.

Takto získaná látka (8,7 g) se rozpustí v 55 ml vroucího ethanolu a roztok, dQ něhož se přidá 0,2 g aktivního uhlí se filtruje a potom po ochlazení na teplotu 0 ^CC se ponechá při této teplotě 30 minut.

Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají dvakrát celkově 20 ml ethanolu a suší za sníženého tlaku (2,7 kPa).

Takto se získá 7,4 g N-methyl-[2-(2-pyri228505 dyll-g-tetr-ahydrothienyl ] -thiokarboxamidu tajícího ’ .při 131 °C.

Příklad 4

Roztok - 6,4 -g -methylesteru kyseliny [2-(2-pyrid-yl- ] -2-tetrahydrothienyl ] karbodithiové a 2,9 . g . ..n-heptylaminu v 75 ml ethanolu se zahřívá . na teplotu -varu pod zpětným - chladičem - po dobu 2 hodiny 30 minut.

Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) a při teplotě 40 °C. Reakční směs po odpaření (8,2 g], do níž je přidáno

6,8 g látky, získané za stejných podmínek se chromatografuje na 150 g neutrálního silikagelu obsaženého v koloně o průměru

3,5- cm. Vymývá - se 7300 ml směsí .cyklohexanu -a octanu -ethylnatého .(objemový poměr-· -98: - 2], a získají se následující frakce: frakce -1 -600 .ml, frakce .2 až -.8 každá 250 ml, frakee - 9 až 47 - každá - 1Q0 ml. Frakce 14 až 40 se - spojí a odpaří za sníženého tlaku (0,27 kíPa] - při - teplotě- 40 - °C.

Takto- - se ' - získá - 8,3 g -N-n-heptyl-(2-(2-pyri.dyi)-2- tetrahydr othienyl jthiokarboxamidu ve - formě čiré žluté tekutiny - ( -R_f - 0,40, chromatografie na· - tenké vrstvě -silikagelu, rozpouštědlo: -cyklohexan a octan -' ethylnatý v objemovém poměru 80 : 20 ].

Příklad 5

Roztok 10 g methylesteru kyseliny [2-(2-pyridyl) --2-tetra-hydr othienyl ] karbodithiové v ' 15 - g n-dodscylaminu se zahřívá po 50 minut - - při ' teplotě - 110 -°C. Reakční směs se chromatag-rafuje ' na 200 g silikagelu obsaženého- v koloně o průměru 3,7 cm. Vymývá se 1800 ml směsi cyklohexan a octan ethylnatý - -(objemový poměr 90:10] a získají se frakce jedna 300 ml a- 3 po - 500 ml. Frakce 2 až 4 '' $e ' spojí ' a koncentrují za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Residuum se rozpustí - v 75 - ml ethanolu. Roztok, do něhož se přidá 0,3 - g .aktivního uhlí - se filtruje za tepla a po ochlazení se uchovává po 30 minut při teplotě okolo 0 °C. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají - dvakrát celkově 40 ml ethanolu a suší za sníženého tlaku - -2,7· kPa- při - teplotě okolo 20 °C.

Získaná - látka (11,5 - g) -se -rozpustí v 75 ml vroucího - .ethanolu a roztok, do něhož se přidá - 0,3 ' g -aktivního- - uhlí, se filtruje a po ochlazení uchovává - 30 minut při teplotě' oko*· lo '-Q cc. Vzniklé ' krystaly se separují filtrací, promývají- dvakrát - celkově 50 ml ethanolu a suší - za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě- 35 °C.

Takto. - se -získá - 10,2 g N-n-dodecyl(2-(2-pyridyl) -2-tetrahydrothienyl ] thiokarboxamidu'-tajícího --při 60 -°C.

Příklad. 6

Roztok - 10 g methylesteru kyseliny .(2-(2-pyr idy1 )-2-tetrahydr othienyl ] karbodithiové v 100 ml benzylaminu se zahřívá po dobu

-minut - - při -teplotě 110 °C. - Po - odpaření - - reakční -směsi se získá . - 17,2 g residua, - -které se - chromatografuje na 150 . g silikagelu . obsahujícího v ' koloně o průměru 3,7 cm. - Vymývá se 1500 ml směsi - cyklohexan a oc.tan ethylnatý - (objemový poměr - 90:1.0] - a .získají se -frakce po ' 250 ml. Frakce 3 -až 6 .se spojí a - odpaří za -sníženého - tlaku 2,7 -kPa a -teploty 40 -°C.

Residuum (10,5 g] - se -rozpustí v -50 . -ml . vroucího ethanolu a roztok, -do něhož - se přidá 0,2 g aktivního - uhlí, se - filtruje - . za tepla a potom po . ochlazení se uchovává - 15. - hodin - při teplotě okolo 5 °C. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají -dvakrát - celkově 20 ml ' ethanolu - a suší za -sníženého- tlaku -0,13 kP.a při teplotě okolo 40 ?C.

Takto se získá 8,1 g N-benzyl-(2 (2-pyridyl ] -2-tetrahydr othienyl ] thiokar boxamidu tajícího při teplotě 71 °C.

Příklad 7

Roztok 12,8 g -methylesteru kyseliny (2-(2-pyridyl)-2--etrahydrothienyl] karbodithiové a -3 g ethanolaminu -v 150 ml ethanolu se zahřívá - na teplotu varu pod zpětným- chladičem' po dobu jedné -hodiny - a --30 - minut. Po odpaření reakční směsi za sníženéhotlaku 2,7 kPa a ' za teploty 50 cc se získané residuum (14,8 . g) rozpustí v 80 ml ethanolu, -majícího· - teplotu varu a roztok, do -kterého se - přidá - 0,3 - g aktivního . uhlí, se filtruje za tepla a potom -po ochlazení se uchovává jednu - hodinu při teplotě okolo -0-C. Vzniklé - krystaly se separují filtrací, . promývají· - dvakrát celkově 30 ml- ethanolu a -suší za sníženého tlaku (0,13 kPa)- -při -teplotě 50 °C.

Takto se získá 11,4 g N-2-hydroxyethyl[2- (2-pyridyl ) -2-tetra.hydrothienyl ] thio karboxamidu s -teplotou tání - 132 °C.

Příklad 8

Roztok 15 g methylesteru kyseliny -[2t(2-pyridyl ] -2--e trahydrothienyl ] karbodithiové v 20,7 g N,N-dim.ethylethylendia-min.u -se -zahřívá po- - 55 - minut .-při . teplotě - okolo 105 °C. Po koncentraci reakční - -směsi za sníženého . tlaku (0,27 kPa) při teplotě 60°C se získané residuum (18,4 g] rozpustí v 70 . ml ethanolu a roztok, do kterého se přidají 4 ml kyseliny methansulfonové .se . odpaří - za -sníženého - tlaku - (2,7 kPa] - při teplotě -50 -ec...

Získané residuum -se -rozpustí v 25Q ml destilované vody a -roztok, jehož alkalita se zvýší na pH - 8 - přidáním 35 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného, se .extrahuje, třikrát celkově 450 ml ethyletheru. -Organické extrakty se spojí a promývají dvakrát celkově 100 ml destilované vody, suší síranem sodným bezvodým, po . přidání - 0,5 -g aktivního uhlí se filtrují a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa] při teplotě' 40°C. Residuum (16 g) se chromatografuje na 160 g kysličníku hlinitého obsaženého v koloně o průměru 2,7 cm. Vymývá se 1500 ml směsi cyklohexan a octan ethylnatý (objemový poměr 90 :10) a získají se 1 frakce po 500 ml a ' 10 frakcí po ' 100 ml. Frakce 2 až 11 se spojí a odpaří za ' sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Residuum (11,6 g) se rozpustí v 200 ml ethanolu a roztok, do něhož se přidá 3,8 g kyseliny methansulfonové, se uchovává dvě hodiny při teplotě okolo 20 °C. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají dvakrát celkově 40 ml ethanolu ' a suší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 55 °C. Takto se získá 7,2 g methansulfonanu N-2-dimethylaminoethyl[ 2- (2-pyridyl) -2-tetrahydrothienyl ] thiokarboxamidu, který má teplotu tání rovnou 138 °C.

Příklad 9

Roztok 20 g methylesteru kyseliny ' [2-(2-pyridyl) ^-tetrahydrothienyl ] karbodithiové v 100 ml dimethylaminu se zahřívá postupně· po 3 hodiny 40 minut v autoklávu až na teplotu okolo 125 °C. Po ochlazení na teplotu zhruba 20 °C se autokláv vyprázdní a propláchne 200 ml methylenchloridu, který se přidá k reakční směsi. Roztok se odpaří za · sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40° Celsia. Získané residuum (20,7 g) se rozpustí v 50 ml vroucího ethanolu a roztok, do · · něhož se přidá 0,5 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom po ochlazení se uchovává po jednu hodinu při teplotě okolo 0°C. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají dvakrát · celkově 20 ' ml ethanolu a suší za sníženého · tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C.

Získaná látka se rozpustí v 45 ml vroucího ethanolu, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, roztok se filtruje za tepla a potom po ochlazení se uchovává po jednu hodinu při teplotě 0 °C. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají dvakrát celkově 20 ml ethanolu a suší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 45 °C.

Takto se získá 11,8 g N,N-dimeehyl-[2-(2-p у ridy i ) -2-tetrahydrothienyl ] thiokarboxamidu tajícího při 100 °C.

Pří · klad · 10

Roztok 19' · g methylesteru kyseliny [2-(2-pyridyl) -2-tetrahydrothienyl ] karbodithiové v 280 ml mo-rfolinu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po odpaření reakční směsi za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 90 °C se získá 23 g residua, které se rozpustí v 200 ml ethanolu, majícího teplotu varu a roztok, do · kterého se přidá 0,2 g aktivního · uhlí, se filtruje za tepla a potom po ochlazení se uchovává po jednu hodinu při teplotě okolo 0 °C. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají 20 ml ethanolu a suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20°C.

Takto získaná látka (16,5 g) · se rozpustí v 145 ml vroucího· ethanolu a roztok, ' do kterého se přidá 0,2 g aktivního uhlí, . se filtruje za tepla a potom po ochlazení · se uchovává po jednu hodinu třicet minut při teplotě okolo 0°C. Vzniklé krystaly se separují filtrací a promývají 15 ml ethanolu a potom 15 ml diisoproprloxidu. Po sušení 'za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 55'°C se získá 12,5 g 2-morfolinothiokarbonyl-2-(2-pyridyl ^etrahydrothiofenu s teplotou tání 139 °C.

Příklad 11

Roztok 20 g methylesteru ' kyseliny [2-(2-p yridy 1) -2-tetrahrdrothienrl ] karbodithiové v 100 ml piperidinu se zahřívá po 1 hodinu na teplotu okolo 100 °C. Po odpaření reakční směsi při teplotě 60 °C a za · sníženéhotlaku (0,27 kPa) se získá 26,1 g · . hnědého . oleje, který se chromatografuje na · 260 g silikagelu obsaženého v koloně o průměru 4 cm. Vymývá se postupně · 1250 ml cykl^ohexanu, 1250 ml směsi cyklohexan ' a octan ethylnatý (objemový poměr 99 :1), 1250 ml.' směsi cyklohexan a octan ethylnatý (objemový poměr 98 : 2), 3250 ml směsi cyklohexan a octan ethylnatý (objemový poměr 97 : : 3) a 4250 ml směsi cyklohexan a octan ethylnatý (objemový poměr 95:5) a získají se frakce po 250 ml. Frakce 29 až 46 se spojí a koncentrují' za sníženého tlaku · ' (2,7 kPa) při teplotě 40°C. Získaný produkt ' se (10,5 g) rozpustí v ' 55 ml vroucího isopropanolu a roztok, do něhož se přidá 0,2 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom po ochlazení se uchovává 1 hodinu při teplotě okolo 0 °C.

Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají dvakrát celkově 20 ml isopropanolu a suší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při ' teplotě 50 °C.

Takto se získá 5,4 g 2-piperidinthiokarbonyl-2-( 2-pyridyl Jtetrahydrothiofenu ' s teplotou tání 90 °C.

Příklad 12

Roztok 20 g methylesteru kyseliny^-^-py r idy 1) ^-tetrahydrothienyl ] karbodithiové v 35 ml N-methylpiperazinu se zahřívá po dobu 1 hodiny 15 minut na teplotu 110 °C. Po koncentraci reakční směsi za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 70 °C se získá'

26,7 g residua, které se chromatografuje na 270 g kysličníku hlinitého, obsaženého ''v koloně o průměru 3,4 cm. Vymývá se 1900 ml směsi cyklohexan a octan ethylnatý (objemový poměr 80:20) a získají se frakce po 100 ml. Frakce 5 až 14 se spojí a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40° Celsia. Ressduum (20,4 g) se rozpustí v 45 ml vroucího ethanolu a roztok, do něhožse přidá 0,4 g aktivního uhlí, se potom po ochlazení uchovává po· jednu hodinu při teplotě okolo 0°C. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají dvakrát po 20 ml diisopropyloxidu a suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C. Takto se získá 5,4 g krystalické látky a po odpaření filtrátu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C ještě residuum 13,5 g. Posledně jmenované residuum se chromatografuje na 135 g kysličníku hlinitého, obsaženého v koloně o průměru 2,7 cm. Vymývá se postupně 1000 ml cyklohexanu, 200 ml směsi cyklohexan a octan ethylnatý (objemový poměr 99:1), 1800 ml směsi cyklohexan a octan ethylnatý (objemový poměr 98:2) a 2000 ml směsi cyklohexan a octan ethylnatý (objemový poměr 96:4) a získají se frakce po 100 ml. Frakce 13 až 50 se spojí a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získané residuum (6,2 g) se rozpustí v 40 ml diisopropyloxidu majícího teplotu varu a roztok se po ochlazení uchovává po jednu hodinu při teplotě okolo 0 °C. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají dvakrát celkově v 4 ml diisopropyloxidu a suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20’C. Získaná látka (1,9 g), ke které se přidá frakce 5,4 g izolovaná předtím, se rozpustí v 35 ml vroucího ethanolu a roztok, do něhož se přidá 0,2 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom po ochlazení se uchovává po jednu hodinu při teplotě okolo 0 °C. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají dvakrát celkově 10 ml ethanolu a suší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 40 °C.

Takto se získá 5,3 g 2-[ (4-methyl-l-piperazínyl) thiokarbonyl ] -2- (2-pyr idyl) tetrahydrothiofenu tajícího při 124 °C.

Obdobným způsobem lze získat sloučeniny z následujících příkladů:

Příklad 13

N-methyl-2- (6-methyl-2-pyrídyl )-2-tetrahydrothiofenkarbothloamid o teplotě tání 121 °C.

Příklad 14

N-ethyl-2- (2-pyridyl) -2-tetrahydrothiofenkarbothioamid o teplotě tání 96 °C.

Příklad 15

N-n-butyl-2- (2-pyridyl) -2-tetrahydrothiofenkarbothioamid o teplotě varu 178 až 183° Celsia.

Příklad 16

N-methyl-2- (4-methyl-2-pyridyl) -2-tetrahydrothiofenkarbothioamld o teplotě tání 181 °C.

Příklad 17

N-methyl-2- (5-methyl-2-pyridyl )-2-tetrahydrothiofenkarbothioamid o teplotě tání 134 °C.

Příklad 18

2- (4-n-butyl-2-pyridyl) -2-methy lamlnokarbothioyltetrahydrothiofen o teplotě tání 120 °C.

Claims

PŘEDMĚT

1. Způsob výroby nových derivátů 2-(2-pyridyljtétrahydrothiofenu obecného vzorce I ve kterém

R představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a

Ri a Rž, totožné nebo různé, představují atom vodíku nebo alkylový zbytek, obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, který je popřípadě substituován hydroxyskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou s alkylovými částmi o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylovým zbytkem, karboxylovou skuVYNÁLEZU pinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo

Ri a Rz vytvářejí spolu heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy, který popřípadě obsahuje další heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku a je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, jakož 1 jejich adičních solí s dusíkatými bázemi, jejich solí s kovy a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se působí aminem obecného vzorce II

Ri Z HN X

Rz (П) ve kterém

Ri a Rz mají výše uvedený význam, na dithioester obecného vzorce III ve kterém

R má význam uvedený výše a

R3 představuje alkylový zbytek, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylový zbytek nebo karboxymethylový zbytek, získaná látka se Izoluje a popřípadě se přemění na adiční sůl s dusíkatou bází, sůl s kovem nebo adiční sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterm alespoň jeden ze symbolů Ri, Rz představuje alkylový zbytek, substituovanou alkylaminoskupinou nebo hydroxyskupinou se použije amin obecného vzorce

Ri / HN \ Rz kde

Ri a Rz mají svrchu uvedený - význam, se substituenty Ri a R2 v chráněné formě a po ukončení reakce s dithioesterem- se eliminuje ochranná skupina, získaná látka se izoluje a popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.

3. Způsob podle bodu 1 pro výrobu derivátů 2-(2-pyridyl jtetrahydrothiofenu obecného vzorce I, ve kterém R představuje atom - vodíku nebo R představuje alkylový zbytek, obsahující od 1 do -

4 atomů uhlíku, Rz představuje atom vodíku a Ri představuje alkylový zbytek, obsahující od 1 do 4 atomů ' uhlíku, vyznačující se tím, že se - nechá - - působit ' amin obecného - vzorce II, ve kterém Ri a R2 mají výše uvedený význam, na - dithioester obecného vzorce III, - ve kterém -R má výše -uvedený- význam a R3 ' před stavuje alkylový zbytek' obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, benzyl ' nebo ' karboxymethyl a potom se izoluje získaná látka.

5. Způsob podle bodu 1 pro výrobu derivátu 2-(2-pyridyl jtetrahydrothiofenu obecného vzorce I, ve kterém R představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a bud Rz představuje atom vodíku a Ri představuje nesubstituovaný alkylový zbytek, obsahující od 5 do 15 atomů uhlíku nebo ' alkylový zbytek -obsahující - od 1 do 15 atomů uhlíku, substituovaný hydroxyskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupi- nou, jejichž alkylové části obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku, fenyl, karboxyl nebo alkyloxykarbonyl, jehož alkylová část obsahuje od 1 do 4 atomů - uhlíku, nebo Ri a Rz představují každý atom vodíku nebo jsou identické nebo rozdílné ' - a představují každý alkylový zbytek, obsahující od 1 do 15 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, - alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou, - jejichž alkylové části obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku, fenyl, hydroxyl nebo alkyloxykarbonyl, jehož alkylová část obsahuje od 1 do - 4 atomů uhlíku, nebo Ri a Rz spolu vytvářejí heterocyklic- ký kruh o 5 nebo 6 atomech, který popřípadě obsahuje další heteroatom, zvolený ze skupiny atom kyslíku, ' atom síry nebo ' atom dusíku, je popřípadě - substituovaný alkylovým zbytkem, který obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku a adičních solí sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R, Ri a Rz mají výše uvedený význam, s- dusíkatými bázémi, solí s kovy a - jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat amin obecného vzorce II, ve kterém Ri a Rz mají význam uvedený výše s dithioesterem obecného vzorce III, ve kterém R má význam uvedený výše a R3 představuje - buď alkylový zbytek, obsahující od 1 do 4 atomůuhlíku nebo benzylový zbytek, nebo- karboxymethyl a izoluje se ' získaná látka, která se popřípadě přemění v adiční sůl s dusíkatou bází, sůl s kovem nebo adiční sůl s kyselinou.