CS227347B2

CS227347B2 - Method of preparing 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(4-(2-aminoethoxy) benzoyl) benzo (b)thiophene

Info

Publication number: CS227347B2
Application number: CS822356A
Authority: CS
Inventors: Mary K Peters; Charles D Jones
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1981-04-03
Filing date: 1982-04-01
Publication date: 1984-04-16
Also published as: SU1138028A3; US4380635A; CA1167036A

Description

Vynniez popisuje výhodný způsob výroby určité skupiny

- ^-(S-aminoethoxy)benzoyl] benzo[b] thiofenů. Při tomto způsobu se k chránění hydroxylových skupin v průběhu syntézy používají methylové skupiny a získávají se při něm výsledné sloučeniny ve vynikajícím výtěžku bez nutnosti izolace meeiproduktů.

Předmětem vynálezu je způsob výroby dihydroxy sloučenin obecného vzorce I

(I) ve kterém 1 2

R a R nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně tvoří polyethylenovou skupinu se 4 až 6 atomy uJhLíku, . skupinu -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂- nebo skupinu -(C^gQCCH^-, jejich fyziologicky přijatenných etherů či esterů jakož i fyziologicky přijatenrých edičních solí shora uvedených dihydírox^^e^e^iv^^tů, jejich etherů a esterů s kyselinami^. vyz^a^ící se ' tím, že se sloučenina vzorce II

H₃CO

acyluje v přítomnosti chloridu hlinitého nebo bromidu hlinitého acylačním činidlem obecného vzorce III

(III) ve kterém ^r4 znamená chlor neto brom a

2

R a R mají shora uvedený význam a na výsledný produkt se působ:! sirnou sloučeninou vybranou ze skupiny zahrnující meehionin a sloučeniny obecného vzorce IV

X-S-Y (IV) ve kterém

X znamená atom vodílu nebo nerozvétvnnou aiyOovou slupinu 8 1 až 4 atoiy uhlUu a

Ϊ představuje 81tyo()vou slupinu s 1 až 4 atoiy uhlíílui nebo feeiyfovi^c^u slupinu.

Výhodné provedení vynálezu představuje způsob -výroby sloučenin obecného vzorce I

(I) ve kterém

2 ч

R a R bud nezávisle ne sobé znameenjí vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně tvoří polyethylenovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, skupinu -C^CHtC^jC^C^- nebo -(CHgJgOtCHg)^, vyzne^^ící se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

(II) acyluje v přítomnosti chloridu hlinitého nebo bromidu hlinitého acylačním činidlem obecného vzorce III

/^R

OCHjCHjN \r² (III) ve kterém ^R4 znamená chLor nebo brom a

2 ^R a ^R mm jí shora uvedený význam, a k reakční s!^í^:L se přidá sirná sloučenina vybraná ze skupiny zahrnuící methionin a sloučeniny obecného vzorce

X-S-Y ve kterém

X znamená atom vodíku nebo ^rozvětvenou αllylooou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku a

Y představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu.

Ve shora uvedených vzorcích mají použité obecné výrazy své obvyklé významy. Tak například alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku jsou skupina methylová, ethylová, propylová, sek.butylová, terč.butylová apod. Polymethylenovou skupinou se 4 až 6 atomy uhlíku je škupine tetraměthylenová, pentamethylenová a hexamethylenové. Nerozvětvenými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku se míní skupina methylová, ethylová, propylová a butylová.

V americkém patentním spisu č. 4 133 814 Jones a Suarez poprvé popsali většinu sloučenin připravovaných způsobem podle tohoto vynálezu, jakož i řadu postupů pro jejich přípravu. Tento patentní spis popisuje použití fenacylové, halogenfenacylové a alkylových chránících skupin. V žádném z postupů popsaných v tomto patentním spisu však není navržena zvlášl výhodná cesta založená na použití methylové chránící skupiny, která je předmětem předloženého vynálezu.

Fujita a spol. popsali použití eluminiumhalogenid-thiolů jako reakčních činidel pro demethylaci různých alifatických a aromatických etherů. Sloučeniny, s nimiž t|to autoři pracovali, však byly velmi stálé a předpokládá se, že z Fujitovy práce vyplývá, že aluminiumhalogenid-thiol nebude možno použít β složitých polyfunkčních molekul, jichž se předložený vynález týká. Práce Fujity a spol. byla publikována v Chemistry Letters, 97 až 98 (1979). Tet. Let., 5 211 až 5 214 (1978) a J. Org. Chem. 42, 4 275 až 4 277 (1980).

Předložený vynález naproti tomu popisuje účelný postup spočívající v acylaci výchozí látky chráněné methylovou skupinou a v následující demethylaci, jíž se získá žádaný dihydroxyderivát. V souladu se zvlášl výhodným provedením způsobu podle vynálezu se acylace a demethylace provádějí v na sebe navazujících stupních v jediné reakční nádobě.

V následující Části je uvedena skupina reprezentativních produktů vyrobených způsobem podle vynálezu:

6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3- [4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl] benzo[b] thiofen,

3-[4-(2-ethylmethylaminoethoxy)benzoyl]-6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b] thiofen,

3- [4-(2-ethylisopropylaminoethoxy)benzoyl]-6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo [b] thiofen,

3-r.4-(2-aibutylaminoethoxy )benzoyl] -6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo [b] thiofen,

3-[4-(2-/1-methylpropy1/methylaminoethoxy)benzoyl]-6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b] thiofen,

6-hydroxy-2-( 4-hydroxyfenyl)-3- [4-(2-/3-methylpyrrolidino/ethoxy)benzoyl] benzo [b] thiofen,

6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-di/2-methylpropyl/am±noethoxy)benzoyl] benzo[b] thiofen,

6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3- [4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl] benzo[bl thiofen,

6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3- [4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl] benzo[b] thiofen, 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3- [4-(2-morfolinoe thoxy)benzoyl]benzo [b] thiofen a 3-[4-(2-hexamethyleniminoethoxy)benzoyl] -6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo [b] thiofen.

Výhodnými produkty vyráběnými způsobem podle vynálezu jsou ty sloučeniny shora uvede1 2 ného obecného vzorce, v úěmž R a R společně tvoří tetramethylenovou skupinu, pentamethylenovou skupinu nebo skupinu -CHgCHt CH^GHgCHg-.

Shora uvedené sloučeniny je možno používat к estrogermí, antiestrogenní a antlandrogenní terapii. V souhlase s tím jsou tyto látky užitečné к léčbě patologických stavů endokrinních cílových orgánů, kteréžto stavy závisí nebo alespoň částečně závisí na estrogenu nebo androgenu. Mezi takovéto stavy náležejí rakovina mléčné žlázy, fibrocystická choroba mléčné žlázy, rakovina prostaty a benigní hypertrofie prostaty.

V patentním spisu - δ. 4 133 814 je uvedeno, že určité z těchto sloučenin jsou rovněž užitečné jako protirkovimé a antifertilitní prostředky.

Dávky popisovaných sloučenin - při jejich aplikaci v. humárnní mmeicíně se mění v širokých mezích. Je třeba poznammnnt, že obvykle bývá zapotřebí upravit dávku sloučeniny v případě, že se tato aplikuje ve formě soli, jako laurátu, s přihlédnutím k význaimnjSÍ molekulové hDOtnnssi solitvorného zbytku. Obecné rozmezí účinných aplikačních dávek sloučenin podle vynálezu se pohybuje zhruba od 0,05 do cca 50 mg/kj/d. Výhodné rozmezí dávek se pohybuje zhruba od 0,1 do cca 10 ад/kg/d, nejvýh(^c^r^njí^:í rozmezí pak zhruba od 0,1 do cca 5 m/kg/d. Je pochooitelně často praktické aplikovat celkovou denní dávku účinné látky v několika dílčích dávkách během dne.

Způsob podání sloučenin podle vynálezu nehraje rozhodující úlohu. Je známo, že popisované sloučeniny se vstřebávají ze zažívacího traktu, takže z hlediska účelnosti se obvykle dává přednost orální aplikaci. - Zmíněné látky je ovšem možno stejně účinně podáve-t perkutánně nebo jako čípky k rektální aplikaci, jak je to v tom kterém případě žádoucí.

Sloučeniny podle vynálezu se obvykle aplikují ve formě farmaceutických prostředků. K danému účelu je možno pouuít všechny obvyklé - typy farmaceutických prostředků, včetně tablet, žvýkacích tablet, kapplí, roztoků, roztoků k parenterálnímu podání, trochejí, čípků a suspenzí. Tyto prostředky se upravují tak, aby obsahovaly v dávkovači jednotce denní dávku nebo vhodný zlomek denní dávky. Touto dávkovači jednotkou může být jednotlivé tableta nebo kapsle, nebo vhodný - objem kapalného preperátu. Obecně tyto prostředky zhruba od 0,000006 do 60 % účinné látky, v z^i^v^i^loi^ti na požadované dávce a na typu prostředku.

Účinnost popisovaných látek nezávisí na lékové formě, v níž se tato sloučenina podává, ani na konceenraci účinné látky v prostředku. Zmírněné prostředky se tedy vybírají a připravují výlučně z ekonomických důvodů a pro účelnost.

Výchozí Sloučenina chráněná mmthylovou skupinou se nejsnadněji získá syntézou, jejíž příklad je uveden níže v přípravě 1. Tento postup se provádí reakcí 3-íeeho}χ'bbnnzrnhiolu a alfabbtoπl-4-íethtxyacetofentnu v přítomnost silné báze při relativně nízké teplotě, vedoucí k vzniku alfa-(--íeShtxyfrnylShio)---íeShtxyacrtofenonu, který se pak cyklizací působením vhodného činidla, jako polyfosforečné- kyseliny, při vysoké teplotě, převede na žádaný výchozí maštetá!.

Acylací podle vynálezu je Fririrl-Craftstta cyklizace, která se provádí obvyklým způsobem za pouužtí chloridu nebo bromidu hlinitého, s výhodou chloridu hlinitého, jako katalyzátoru acylace.

Acylace se běžně provádí v rozpouštědle, přičemž je možno použít libovolné inertní organické rozpouštědlo, které není za reakčních podmínek nějak výrazněj napadáno. K danému účelu je možno pouuít například halogenovaná rozpo^tědl-, jako iichlormethan, 1,2-(^^^ethan, chloroform apod., jakož i arom^t^tická rozpo^tědl-, jako benzen, chlorbenzen apod. S . ' výhodou se pouUívá halogenované rozpouštědlo, zejména

Bylo zjištěno, že toluen se za podmínek používaných při Ftiriel-Craftsotě acyltci poměrně snadno sám acyluje a je teiy důležité v příptiě, že toluen byl pouužt jtko rozpouštědlo v některém z reakčních stupňů předcházeících acyltci podle vynálezu, odrsrtnnt jej z chráněného - výchozího íítieiálu co možno úplně, aby se předešlo zbytečrým ztrátám acylačního činidla.

Accl^^ni reakce je možno provádět při teplotách pt)χybbjíyíyh se zhruba od -30 io ^Ί00 °C, s výhodou okolo teploty míítnoosi, v rozmezí ccs 15 až 30 °C.

Acylačním činidlem je aktivovaná forma příslušné benzoové kyseliny, v níž r· představuje atom chloru nebo atom bromu.

Výhodná jsou ta acylační činidla, v nichž R znamená atom chloru. Nejvýhodnějšími individuálními acylačními činidly jsou tedy ^^-piperidinoethoxy^enzoyychlorid, 4-[2-(3-meethlpyyrooidino)ethoxyjbenzoyychhorid a 4- (2-pyrrolidinoethoxy)benzoylchhorid.

Z níže uvedených příkladů jasně vyplývá, že acylchlorid používaný jako acylační činidlo je možno připravit o odppoíddaící karboxylové kyseliny reakcí s typidým chloračním činidlem, jako s thionylchloridem. Je ovšem třeba dbát na to, aby byl o acylchloridu odstraněn všechen nadbytek chlooačního činidla. Neeúččeněji se postupuje tak, že se acylchlorid připraví in šitu a nadbytek chloračního činidla se oddeetiluje ve vakuu.

K reakci je možno účelně používat stechiomeerické mnnožtví benzothiofenu a acylačního činidla. Je-li to žádoucí, může se přidat malý nadbytek libovolného o reakčních činidel aby se zaaistilo úplné spotřebování druhé reakční složky.

S výhodou se používá velký nadbytek katalyzátoru acylační reakce, jako zhruba 2 až mol na každý mol produktu, s výhodou cca 5 až 10 mol na každý mol produktu.

Aeylaee probíhá rychle. Za ekonomicky příznivou, krátkou reakční dobu po^y^ujci se například od 15 minut do několika málo hodin se získávají vysoké výtěžky acylovaného meziproduktu. Je-li to žádoucí, lze pouHt i delší reakční doby, což však obvykle není výhodné. Jak je obvyklá, je třeba při použití nižších reakčních teplot pracovat delší dobu.

Přidáním sir né sloučeniny k reakční sm^í^i se ukončí acylační reakce a zahájí reakce demeehhlační.

Výhodnými silnými sloučeninami jsou alkylthioly, jako meehannhiol, ethanthiol, který je výhodným činidlem, dále ísopoop^i^í^I^íLo:^, butanthiol apod., (^Ι^Ι^^^ι, jako eiethylsulfid, butyl-sek.butylsulfii, jthllpropylsulfii, butylitopropylsulfid, iiíej^wlsulftd, ísI^Iietvysulfii, apod., benzennhiol, meehionin a alkylfjiylttlfiil, jako meth^Ufen^ílsulfii, ethylfenzlsulfii, buty 1^^1^1^. apod.

Bylo zjištěno, že demeehhflace probíhá nejlépe při pouHt,! značného nadbytku sirné . sloučeniny, pohybujc^o se zhruba od 4 do 10 mol, vztaženo na 1 mol výchozího benzothiofenu. Zmíněnou reakci je možno uskutečni, i když méně efektivně, i při pouHtí nižšího mnnžžtví sirné sloučeniny, pohybujícího se zhruba od 2 do 3 mol na každý mol výchozí látky. Je rovněž možno použít nižší mnnžství sirné sloučeniny, jako 2 nebo 3 mol na každý mol výchozí látky a výtěžek zlepšit přidáním cca 1 až 3 mol halogenidu pl-kalického kovu, jako chloridu, joiiiu ·či bromidu draselného, sodného nebo litnného.[ObdoUiý účinek jodidu sodného poppali Niwe a spol. v Tet. Let. 22, 4 239 až 4 240 (1981)] .

DemíetyHaaSní reakce probíhá dobře při teplotě okolo teploty íídtlioзt:i, tj. v rozmezí zhruba od 15 do 30 °C, a při takovéto teplotě se také s výhodou provádí. Pokud je to ovšem žádoucí, lze demeehylačnd reakci uskutečnit i při teplotě pohyb^jcí se od -30 do · 50 °C. Bylo zjištěno, že přiměřená reakční doba se · pohybuje okolo 1 hodiny.

Po provedené .ιθοΙΙ^ΙβοΙ · se produkt izoluje běžným způsobem. Obvvkle se postupuje tak, že se k rozkladu komplexu katalyzátoru acylační reakce přidá voda, přičemž výhodný je přídavek zředěné vodné kyseliny. Produkt se v četných případech vysráží·nebo jej lze izolovat extrakcí organidýí rozpouštědlem podíle obvyklých metod. Izolaci produktů dále ilustrují následujcí příklady provedení.

Produkty vyrobené způsobem podle vynálezu je možno izolovat jako volné báze nebo jako ediční soli s kyselinami, jak je to u syntéz sloučenin obsahnuících aílnoskupinu běžné. Tak například je možno zmíněné sloučeniny izolovat jako soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, Jako Jsou kyselina bromo vodíková, kyselina jodovodíková, sulfonové kyseliny, včetně kyseliny naftalensulfonová, methansulfonové a toluensulfonové, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina vinná, kyselina pyrosírová, kyselina metafosforečná, kyselina jantarová, ‘kyselina mravenčí, kyselina ftalová, kyselina ml léčná apod₄s výhodou ve foiroS solí s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou maleinovou, kyselinou octovou, nebo kyselinou propionovou. ' Tak například je možno produkt izolovat jako hydrochlorid jednoduchým použitím zředěná kyseliny chlorovodíkové k rozkladu komplexu katalyzátoru acylační reakce.

V celém tomto textu jsou všechny teploty udávány ve stupních Ceesia· Všechna mnnoství poměry, koncentrace, podíly apod. se udávají v hmooncotních jednotkách (pbkud není uvedeno jinak), s výjimkou rozpouštědel, u nichž se.používá jednotek objemových.

Vyndez blíže ilustrují následnicí příklady a přípravy, jimiž se všek rozsah vynálezu v žádném směru ttnmetuše. První z níže uvedených příprav ilustruje výhodnou syntézu výchozí dimethoxysloučeniny.

Příprava 1 *

6-methoj(y-2- (4-m^e.h<^Jx^í^(^i^2^y-)benzo [b] thiof en

Do 750 ml denaturovaného ethanolu se vnese 100 g 3-m^e^!^(^ox^t^b^e^zze^tt^i^<^:iu a 39,1 g hydroxidu draselného rozpuštěného ve 300 ml vody a reakční baňka se vloží do chLadicí lázně. Po malých dávkách se přidá celkem 164 g alfa-bnom--(-methoχyacetofenotu_¢ po skončeném přidávání se směs míchá ještě 10 v chladicí lázni a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouutědlo se odpaří ve vakuu a k zbytku se přidá 200 ml vody.

Směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promuje dvakrát vodou, dvalreát vodným roztokem hydrogennuhlčitanu sodného a dvalkrát vodným roztokem chloridu sodného, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se odppdří ve vakuu. Získá . se 202 g surového alfa-(3-πlethoxyfenylthio(-4-methoxyacetofennnu, který po ořtlkry8talnvSní z meethanolu a promni hexanem poskytne 158 g vyčištěného produktu o teplotě tání 53 °C.

Do 930 g polyfosforečné kyseliny o teplotě 85 °C se po malých dávkáéh vnese 124 g shora připraveného. metiprodιUctu, přičemž teplota vystoupí na 95 °C. Po skončeném přidávání se směs ještě 30 minut míchá při teplotě 90 °C, pak se v^í^;jíší. zahřívání přeruší a směs se nechá za míchání během 45 minut zchladnout.

K reakční směsi se přidá 1 litr drceného ledu a během tání tohoto ledu se směs ještě přichlazuje v ledu. Přidá se 500 ml vody, narůžovělá sraženina se oddiltruje . a promyje se nejprve vodou a pak methanolem. Po pevného materiálu ve vakuu při teplotě 40 °C se získá 119 g surového 6-meehoxy-2-U-m ethoxy feny l)benzo [b]thiofenu.

Surový produkt se suspenduje v horkém methanolu, suspenze se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje studeiým metanolem, překrystaluje se ze ' 4 litrů ethylacetátu, pevný materiSl se odfiltruje a po promni hexanem se vysuší. Získá se 68 ' g žádaného meziproduktu o teplotě tání 187 až 190,5 °C.

Nássedduící příklady ilustrují různá provedení způsobu podle vynálezu.

Příklad 1 h-hďdrox--2-(h-ld^rdroyyttnyl)-[-[4-( 0-ptpfrt0enhntho)b^,)Oznzlyl] benzo [b] thiof en-hyd

Směs 3 g hydrochlnrifš --(--oiotrfdtnethno5y))benzoové kyseliny, 2 kapek dimethylf ormamidu, 2,5 ml thintylchlnrifš a 40 ml chlorbenzenu se v dusíkové atmosféře zhruba 1 hodinu zahřívá na 70 až 75 °C. Oddestiluje se nadbytek thionylchloridu a 15 až 20 ml rozpouštědla, zbylá suspenze se ochladí na teplotu místnooti a přidá se k ní 100 ml dichlormethanu, 2,7 g msethoyy224(m-slhthoχyfenyienznzofb] thiofenu a 10 g chloridu hlinitého.

Roztok se zhruba l hodinu míchá, pak se k němu přidá 7·, 5 ml ethanthiolu a výsledná směs se míchá ještě 45 minut, načež se k ní přidá nejprve 40 mL istralyrerolUranu a pak 15 ml 20% kyseliny chlorovodíkové, přičemž dojde k exotheimní reakci, jíž se směs zahřeje k varu pod zpět rým chladičem.

Po přidání 50 mL vody a 25 mL nasyceného vodného roztoku chloridu sodného se směs nechá za míchání zchladnout na teplotu vyloučená sraženina se ^dUt^je a postupně se promyje 30 ml vody, 40 ml 25% vodného tstra^yιdrnfUrtУu a 35 ml vody. Vysušením pevného matteiálu ve vakuu při teplotě 40 °C se získá 5,05 g surového produktu, který se identifikuje NMR spektroskopií.

NMR (90 . Míz, eeuterochLnroforш, hodnotyó): 1,7 (6H, muutiplet, NCCCgCHgggCHg), 2,6 až 3,1 . (2H, muuliplet,* NCHj, 3,5 až 4,1 (4H, muuliplet, NCHg), 4,4 (2H, muuliplet, OCCH), 6,6'až 7,4 (9H, muuttplet, aromatické protony), 7,7 (2H, dublet, protony aromatického zbytku v ortho-polohách ke skupině CO), 9,8 (2H, muutiplet, OH). _K

Příklad 2 ' [4-(2-piperleinoethoχy )-lenzoyl] benzo'[l] itinfsУ-tyernc^hLnrid

Postupem popsaným v příkladu 1 se z 1,5 g hydrochloridu 4-(2-iiperednnoitnoзy))benzoové kyseliny připraví .chlorid této kyseliny. K chloridu kyseliny se přidá 30 ml dichlOIтаsihanu, ' 1,35 g 6-methnχy-2-(4-meehonχfesnl)bennzn[lthinfenu a 5 g chloridu hlinitého.

Směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě mís tno as i, pak se k ní přidá 0,74.g jodidu liVn^é^ho, směs se míchá 1 hodinu, načež se k ní přidá 0,68 g sthtnthinlu a výsledná směs se ještě dalších 30 minut míchá při teplotě mezi 25 až 35 °C. Reakčyí směs se zpracuje přidáním 25 ml ietrahyerofUrtnu, 5 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody. YVýledná směs se přes noc míchá, pak se z filtruje, pevný ma^elé! se promuje 45 ml vody a 40 ml dietty!etheru, a produkt se vysuší ve vakuu. Získá se 2,18 g sloučeniny uvedené v názvu, která je podle NMR spektroskopie (90 MHt) v poddtatě identická s produktem přípravným v příkladu 1.

Příklad 3

6-hydroxy-2- (4-hydroxxfenyl )-3- [4-(2-piperidinoethO3y )lenzoyl] benzo^] thiofen-hyerochlorie

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickém postupem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se namísto jodidu lihného pouuije 0,95 g bromidu Иитё№. Zpracováním reakční smmsi způsobem popsaným v příkladu 2 se získá 2,6 g produktu, který je podle NMR spektroskopie (90 Míz) prakticky identický s produktem připraverým v příkladu 1:

Přikládá ^^гоуу^Н-У^гоуу^уу! )-3-(4- (2-piperidinosthooy )beyznyl] benzo^] ttiofey-tlerochlorid

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2 až do přidání c^oridu hlinitého. Směs se pak 1,5 hodiny míchá, načež se k ní přidá 0,81 ml eihtyttinlu a výsledná směs se míchá ještě 1,5 hodiny. Podle chromatoag·afie na tenká vrstvě je ve směsi příoomna ještě většina LyteraediárySto eimeehtlderivátu.

22734$

Přidá. se dalších 0,€^1 ml ethanithLolu, směs se míchá 1 hodinu, načež se k ní přidá nejprve 25 ml suchého ietral¾rSrsfurjau a potom 5 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a 25 ml vody. Produkt se izáluje a promyje . způsobem popsaným výěe v příkladu 2, čímž se získá 2,70 g surového produktu, který je podle identifikace chrsmjtggнafí na tenké vrstvě v podstatě. identický s produktem připraverým v příkladu 1.

Příklad 5

6-^dNSrxxy-2-(4-^d^rdrxxfnanyl)-3- [4-(2-pilnridanoeáhoэ-))bβazo-l] benzojb] táisfea-áySrschlsriS

Lpaaoije se znovu postup popsaný v příkladu 2 až do přidání chloridu hlinitého. Směs se 1,5 hodiny míchá, pak se k ní přidá 1,13 g bromidu sodného a 0,81 mg ethanthiolu, výsledná směs se míchá ještě 1,25 hodiny, načež se reakce přeruší přidáním tetrahydrofuranu, kyseliny chlorovodíkové a vody, jak'je popsáno v příkladu 2. Obdobnou filtrací a promytím jako v příkladu · 2 se po vysušení získá 2,5 g surového produktu, který je podle chrsmajtsrafie na tenké vrstvě v poddtatě identický s produktem připaavn]ým podle příkladu 1 ,

Příklad 6 (4-hydrojxrf enyl) -3-[4- (2-piperidinsethsχy) benzoylj benzo [bj thiof ea-hydrschlsrid

Sloučenina uvedená v názvu se připravuje analogickým postupem, jaký je popsán v předcházejícím příkladu 5 s tím rozdílem, že se namísto bromidu sodného pouuije 0,64 g chloridu sodného. Analogaclýfa zpracováním směsi jako v předcházzeících příkladech se získá 2,16 g surového produktu, který je podle cársmujoo)·6f ae na tenké vrstvě identický sproduktem připraveiým v příkladu 1.

Příklad 7 (4-áУ<drosχffnnlL-3- [4- (2-pyrrslidinsetásxy)bnnioylJbenis[b] thiofea-áydrochlsriS

Postupem popsaným v příkladu 1 se·z 2,85 g hydro cJhLoridu 4-(2-pyrrslidansethsxy)benzoové kyseliny připraví·chlorid této kyseliny. Nadbytek táisa-lcálsriSu a většina rozpouštědla se oddestl^í a k zbytku se při teplotě mí^l^j^c^otti přidá 80 ml dichlormethanu, 2,7 g 6-eiethx-y-24(4-máShOJfefenybeaznzo [b] thiofenu a 10 g chloridu hlinitého. Směs se 45 minut míchá, pak se k ní přidá 7,5 ml etájatáislu, výsledná směs se ještě 45 miaut míchá, načež se k ní přidá 5 ml methaaxlu, 35 ml tetratydrofuranu, 20 ml 20% kyseliny chlorovodíkové, 40 ml vody a 50 ml Sietáýletáeru. Vyloučená sraženina se oddiltruje a po prostí vodou a Sieth-letherem se vysuší ve vakuu při teplotě 80 °C. Získá se 4,36 g žádaného produktu v surovém stavu. ’ g tohoto produktu se rozpustí v 1Ó ml horkého meehanolu, roztok se zfiltruje a filtrát se zahuutí na objem 5 ml. K tomuto konceeinrátu se za chlazení pomalu přidá 10 ml Sletá-letheru, vyloučené krystaly se oddfltrují a po promni dietá—leáhenem se vysuší ve vakuu při teplotě 100 °C. Získá se 0,9 g vyčištěného produktu o teplotě tání 226 až 227 °C, idenUfikovaného NMR spektroskopií.

NMR (90 Miz, perSeutersSimeetá^r-sulfsxiS, ásdnaSyδ): 1,9 (muutiplet, 4H, NCC^C^^), 3,0 až

3,7 (muutiplet, 6H, C^NÍC^CH^), 4,3 až 4,5 ^Шр^, 2H, LCI^CCH), 6,6 až 7,8 (muutiplet, 11H, aromatické protony), 9,87 až 9,88 (muuttplet, 2H, LH).

Příklade ·

6-tydroxy-2-(4-hvdroxyfenyl) -3-[4-(2-piperidinoethoxy)-benzoylj benzo Fb] thiofen-hydrochlorid

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se 1,5 g hydrochloridu 4-(2-piperidinoethrxy)benzoové kyseliny převede na chlorid této kyseliny, nadbytek těkavých podílů se odpaří ve vakuu a k chloridu kyseliny se při teplotě místnooti přidá 1,35 g 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyDbenzo [bj Ohloyenu, 30 ml dichlormethanu a 5 g chloridu hlinitého.

Směs se 90 minut míchá, načež se k ní přidá 3·,1 g dimeethlsulfidu. Po dvacetiminuoovém míchání se směs ochladí na 10 °C, přidá se k ní 25 ml tetralydrofuranu, výsledná směs se zahřeje na 25 až 30 °C, načež se k ní přidá 5 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a 25 ml vody. Reakční směs se zahřeje na 35 °C, pak se ochladí, přes noc se míchá, zfiltruje se a pevný produkt se na filtru promyje .60 ml vody a 30 ml diethyletheru.

Vysušením produktu ve vakuu se získá 2,65 g poněkud znečištěné žádané sloučeniny tající za rozkladu při 204 °C, která je podle identifikace NMR spektroskopií a ^Γη^ο^^Η na tenké vrstvě v podstatě identická s produktem připraveným v příkladu 1.

Příklad 9 б-lvdroχy224(4-^srdroxyfenyl)-3- [4-( 2-piperidinoethooy)benzoylj benzo [b] thirУei-hySrrchlrrid

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 8 s tím rozdílem, že se používá pouze 1,6 ml dimeethlsulfidu a po přidání . dimeeihlsulfidu se směs 75 minut míchá při teplotě míítnoosi. Po zpracování reakční sm^í^i postupem popsaným v příkladu 8 se získá 2,54 g žádaného surového produktu tajícího za rozkladu při 207 °C, který je podle NMR spektroskopie a chromaaorrafie na tenké vrstvě v poddtatě identický s produktem připraveiým v příkladu 1.

P ř í k ' 1 a d 10 í-^S<rroyy2 2-(4-ls^rrroxyfiyΊ)-3- [(-(2-piperidinoethrxy)benzoyl] benzo [bjthioУen-hySrrchlorid

Postup popsaný v příkladu 8 se znovu opaluje s tím rozdílem, že se namísto dimethylsulfidu použije 7,5 g meehioninu, reakční směs - se po přidání mmehioninu 45 minut míchá, načež se k ní přidá 20 ml tetralyrdrofuranu, 5 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a 20 ml vody.

Mícháním přejde směs na roztok. Podle chrrmmaorgaУie na tenké vrstvě je demeeiylace neúplná. P^<^£^tatná část reakčního produktu je ve formě obou možiých moηirmteοyTetherů smíšených s žádaným produktem, který je podle identifikace chrrmmaοogβaií na tenké vrstvě v poddtatě identický s produktem přípravným v příkladu 1. ,

P řík la-di

6-lýdroxy22-( 4-Уyrroxyfinyl)-3- [4-(2-piρeridiir eO^h^oxy lbenzoyl] benzotb] ОМУen-hydrochlorid

K přípravě příslušného chloridu kyseliny se směs 1,5 g hydrochloridu 4-(2-piperiSiireOhLoxylbenzoové kyseliny, 20 ml chlorbenzenu, 3 ml Ohionylchloridu a 2 kapek dimethyiyormamidu 2 hodiny míchá při teplotě 75 až 79 °C, načež se evalkuuje, přičemž její teplota poklesne na 65 °C. Směs se destiluje až k dosažení teploty desti-lačního zbytku 90 °C.

Přidá se 20 ml chlorbenzenu a směs se znovu destiluje až k dosažení teploty destilačníhd zbytku 90 °C, načež se ochladí, přidá se k ní 15 ml dichlormethanu, 1,35 g 6-methoxy-2-(4-meOhoxy:feriyl)benzo[b] Ohi-ofenu, 5 g chloridu hlinitého a dalších 15 ml Sichlrrmethanu, výsledná směs se 30 minut míchá za udržování teploty chlazením na 35 °C nebo níže, načež se zpracuje postupem popsaným výše v příkladu 8 s tím rozdílem, že se použije pouze 18 ml tetrahydrofuranu a vody. Získá se 2,6 g žádaného surového produktu o teplotě tání 217 °C, který je podle NMR spektroskopie a chromátografie na tenké vrstvě v podstatě identický s produktem připraveným v příkladu 1·

Příklad 12

6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3- [4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl] benzo [b] thiofen-hydrochlorid

Postup popsaný v příkladu 11 se znovu opakuje s tím rozdílem, že se použije 1,8 ml ethanthiolu a směs se zpracovává jiným způsobem popsaným dále·

Po skončeném přidávání ethanthiolu se směs 30 minut míchá, načež se к ní přidají ml methanolu, což vyvolá bouřlivý vývoj plynu a vzestup teploty, i přes prováděné chlazení, na 30 °C. Za udržování teploty směsi zhruba na 25 °C se přidá nejprve dalších 6 ml methanolu a pak 5 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a 18 ml vody. Výsledná směs se zhruba 30 minut míchá, pak se zfiltruje, pevný materiál se promyje dvakrát vždy 25 ml vody a dvakrát vždy 25 ml diethyletheru, a vysuší se· Získá se 2,55 g surového žádaného produktu tajícího za rozkladu při 219 °C, který je podle NMR spektroskopie a chromatografie na tenké vrstvě v podstatě identický s produktem připraveným v příkladu 1·

Příklad 13

6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3- [4-( 2-hexame thy leniminoethoxy) benzoyl] benzofb] thiofen-hydrochlorid

Postupem popsaným v příkladu 11 se 1,6 g hydrochloridu 4-(2-hexamethyleniminoethoxy)benzoové kyseliny převede na chlorid kyseliny a těkavé podíly se postupem popsaným ve stejném příkladu odpaří ve vakuu. К získanému chloridu kyseliny se přidá 30 ml dichlormethanu, g chloridu hlinitého a 1,35 g 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b] thiofsnu. Směs se 90 minut míchá při teplotě 27 až 29 °C, pak se ochladí, přidá sekni 1,8 ml ethanthiolu, směs se 30 minut míchá při 32 až 34 °C, načež se znovu ochladí a přidá se к ní 18 ml tetrahydrofuranu, 5 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a 18 ml vody.

Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, pevný materiál se promyje způsobem popsaným ve shora uvedeném příkladu a vysuší se ve vakuu. Získá se 2,4 g žádaného produktu v nečisté formě, který po krystalizaci z methanolu a vysušení ve vakuu poskytne 0,94 g očekávaného produktu tajícího za rozkladu při 220 °C. Podle hmotnostní spektroskopie má molekulární iont hmotnost 487, což přesně odpovídá žádanému produktu.

Příklad 14

6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3- f4-(2-dimethylaminoethoty )benzoyl] benzo [b] thiofen-hydrochlorid

Směs 1,3 g hydrochloridu 4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoové kyseliny_f 2,5 ml thionylchloridu, 20 ml chlorbenzenu a 1 kapky dimethylformamidu se к přípravě příslušného chloridu kyseliny 3 hodiny míchá při teplotě 75 až 79 °C, načež se nadbytek thiony1chloridu oddestiluje, jak je popsáno výše v příkladu 9·

Směs se ochladí a přidá se к ní 30 ml dichlormethanu, 5 g chloridu hlinitého a 1,35 g б-methoxy-2-(4-methoxyfeny1)benzo [bjthiofenu. Výsledná směs se zhruba 90 minut míchá při teplotě 27 až 29 °C, pak se ochladí, přidá se к ní 1,8 ml ethanthiolu, směs se zhruba 30 minut míchá při teplotě 32 až 34 °C, načež se zpracuj· postupem popsaným v příkladu 13« Získá se 2,0 g očekávaného produktu v surovém stavu.

Tento surový produkt poskytne po vyčištění krystalizací z methanolu obsahujícího 1 % vody, 1,3 g vyčištěného produktu tajícího za rozkladu při 136 °C. Podle hmoonostní spektroskopie má tento mateeiál mooelkilární iont o hmoonooSi 433, což přesné odpovídá žádané sloučenině. .

Příklad 15 ó-yd/droxy^-Ch-hydroxyf eyyD-3- [4-(2-pyrrolidinoehooxy)benzoyl] benzo [b] thiofse-hydrochlorid

Do reakční baňky se předloží 5,71 g hydrochloridu 4-(2-pyrroliάinoeíUoxy)benzoové ky~ ssliey, 10 ml ^^οχΐ^ΐ^ΐ^, - kapky dimethylf00010!^ a 80 ml chlorbenzenu, směs se 2 hodiny míchá při teplotě 75 až 79 °C, načež se destiluje ve vakuu až k dosažení teploty desmiadiího zbytku 90 °C.

Přidá se dalších 50 ml chlorbenzenu a směs se znovu destiluje sterým způsobem. Dessilačeí zbytek se nechá·zchladnout, přidá se k němu 120 ml iichlolmeehαnu, 5,- g 6-oethoxy-2-(4-oethuχyfenyl)benzo[)] ehioУsol a 20 g chloridu hlinitého, směs se ‘zhruba. 0 minut míchá při teplotě 27 až 29 °C, načež se k eí za chlazení při teplotě cca 25 °C přidá 7,- ml seítithioll.

Výledeá směs se 45 minut míchá při teplotě 32 až 34 °C, pak se k eí. přidá 100 ml tstrahχiroУlrtil, 20 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a . 100 ml vody, směs se přes noc míchá, načež se zf^t^je. Pevný oatteiál ' se promyje vodou, a pak malým množstvím diet^^t-heru, a vysuší se. Získá se 9,0 g očekávaného surového produktu tajícího za rozkladu při 202 °C.

Tento produkt se přskrysttLljs z oothaoolu a vody, a vysuší se ve vakuu. Podle NMR spektroskopie obsahuje tento oateriál pouze asi 0,5 % e js v podstat® identický s produktem připraveným výše v příkladu 7.

Příklad 16 čištění 6-hydro:íoyx-^-(4—hydro]QryeniX)-3- [4-(2-pipsridino8^<hoooy)bsnzoyl] benzo [b] thloyen-hydrochloridu

Do 4 400 ml oothanolu a 60 ml deionizované vody, předložených v pětilitoové baňce se vnese 200 g surového 6-hydro]цrχ2-(4-ýddOJoУyniXl-3-[--(2-piperidiuoeíUoly))benzoyl]benzofb] thioУen-íyirochloriil (produkt z výše uvedeného příkladu 11). Suspenze se zahřsjs. k varu pod zpětným chladičem, přičemž většina surového produktu přejde do roztoku.

Zbbvvajcí pevný mottгtál se oddi^nje ve vakuu za pouHtí pomocného filta'ačního prostředku, oa baňku se nasadí iestiLtČeí nástavec a rozpouštědlo se ^ddesi!^® ež oa objem iestilačoíío zbytku 1 800 ml. Z^ah^zív^i^zí lázeň se odstraní a roztok se za neustálého' míchání nechá přes noc velmi pome^lu chladnout. Vyloučený krystalický produkt se izoluje vakuovou filtrací a baňka se vymj fil^ttem, aby se získal všechen produkt.

Krystalický oаteeiál se oa filtru promyje dva^kná vždy 100 ml studeného (teploty pod 0 °C) methanolu a probytý produkt se vysuší ve vakuu při teplotě 60 °C. Získá se 140 g vysušeného produktu.

Shora získaný produkt se rozmíchá ve 3 000 ml methanolu a 42 ml vody, suspenze . se zahřeje k varu pod zpětým chladičem a veloi pomolu se ochladí. Po odfiltrování a vysušení produktu sterým způsobem jako výše se získá 121 g vysoce Čistého . produktu tajícího při 259 až 260 °C.

Claims

1. Zppisob výroby 6-hydro:qr-2-(4-hydroxyf61^1)-3-(4-(2-aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenů obecného vzorce I

ve kterém r1 a r2 buá lezáv0sle na sobě znamennaí vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně tvoří polyethylenovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, , skupinu -C^GHtCH})^^- nebo skupinu -(C^^OCCH.,)

jejich fyziologicky přijatelných etherů či esterů, jakož i fyziologicky přijatelných edičních solí shora uvedených dihidroxyldelvétů, jejich etherů a esterů s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II acyluje v přítomnosti chloridu hlinitého nebo bromidu hlinitého acylačním činideem obecného vzorce III /R¹ '^IU>

OCH,CH₃N ² '-R² ve kterém znamená chlor nebo brom a

1 2

R a R mají shora uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od -30 °C do 100 °C, a na výsledný produkt se při teplotě -30 až 50 °C působí sirnou sloučeninou vybranou ze skupiny zahrnující meehionin a sloučeniny obecného vzorce IV

X-S-Y (IV) ve kterém

X znamená aoom vocDdLil^ii пегогуё^юои βϋ^Όονοα skupinu s 1 až 4 uhlklu a

Y pϋdLs’jevjL;ee ak^^lov^c^u skupinu s 1 ež 4 uhHlm nebo flnySοvou slupinu, v poměru alespoň 2 mol této sirné sloučeniny ne každý mol látky obecného vzorce III, a výsledný produkt se popřípadě převede na fyziologicky přijatelrý ether či ester d^^^y^^u6ιι1ιι obecného vzorce I, nebo/a na fyziologicky přijatelnou adiční sůl dihydrsyyslsučeliny obecného vzorce I, nebo jejího fyziologicky upotřebitelného etheru či esteru, s kyselinou.

1 2

2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R a R společně tvoří pentamethylenovou skupinu, οyznljující se tím, že se používá acylační činidlo

1 2 obecného vzorce III, v němž R a R mej v tomto bodu uvedený význam.

1 2

3. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R a R společně tvoří skupinu -G^CHÍCH^C^C'^-, vysma^ící se tím, že se používá acylační činidlo

J

1 2 shora uvedeného obecného vzorce III, v němž R a R mají v tomto bodu uvedený význame

4. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor použije chlorid hlinitý.

5. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako acylační činidlo použije sloučenina shora uvedeného obecného vzorce III, v němž R^ znamená atom chloru.

6. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, Že se jako sirná sloučenina použije alkylthiol s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

7. Způsob podle bodu 6, vyznačující» se tím, že se jako alkylthiol použije ethanthiol.