CS225599B1 - 2,3,10,11-tetramethoxy-6-/4-tolyl/berbine and its hydrochloride - Google Patents

Description

Vynález se týká 2,3,10,ll-tetramethoxy-6-(4-tolyl)berbinu vzorce I

a jeho hydrochloridu.

Látka vzorce I a její hydrochlorid projevují v biologických testech farmakodynamickou a antimikrobiální účinnost, takže mohou nalézt použití v therapii. Hydrochlorid látky I (který byl farmakologlcky testován jako krystalický monohydrátj je látkou téměř netoxickou. Její střední smrtná dávka při orálním podání myším je vyšší než 2,5 g/kg. V testech na zvířatech projevuje látka vlastnosti trankvilizéru. Projevuje se zejména potenciací thiopentalového spánku u myší, kdy orální dávky 100 až 300 mg/kg prodlužují trvání hypnotického účinku thiopentalu na dvojnásobek kontrolní hodnoty. V tomtéž smyslu je nutné interpretovat též význačný hypothermický účinek u krys: orální dávky látky 110 až 100 mg/kg způsobují signifikantní pokles tělesné teploty měřené rektálně. Antimikrobiální účinek látky I je orientován zejména na kvasinky a nižší houby, zčásti pathogenní. Tak koncentrace 100 (Ug/ml látky I inhibují růst organismů Saccharomyces pasterianus, Candida albicans a Aspergillus niger. Trichophyton mentagrophytes je inhibován již koncentrací 50 ^g/ml. Látka I a její hydrochlorid jsou tedy trankvilizéry se specifickým antimikrobiálním působením.

Látka I je syntheticky přístupná Pictet-Spenglerovou reakcí z 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinového derivátu vzorce II.

Uvedená reakce spočívá v působení vodného formaldehydu v methanolu a v zahřátí reakční směsi s kyselinou solnou, při čemž vzniká přímo hydrochlorid látky I. Hydrochlorid je dobře krystalující látka, která rozkladem vodným amoniakem poskytuje basi vzorce I, rovněž krystalickou. Výchozí látka vzorce II nebyla v literatuře zatím popsána a její příprava je popisována v dále uvedeném popisu synthesy. Látka I, její hydrochlorid i řada meziproduktů jsou látky nové, jejichž identita byla zajištěna jednak analyticky, jednak pomocí spektrálních metod (UF, IČ a *H NMR spektra). Látka vzorce I vykazuje v molekule přítomnost dvou center chirality a v souladu s tím je schopna existovat ve dvou racemických formách. Krystalisací surového produktu se získává poměrně snadno homogenní substance, kterou je nutno považovat za jeden individuální racemát. Protože teplota tání analytického vzorku není příliš vzdálena od teploty tání surové látky, je nutno mít zato, že reakce probíhá značně stereospecificky a že jeden z racemátů je převažujícím produktem. V dalším je popsána synthesa látky I a jejího hydrochlorldu.

Hydrochlorid 6,7-dimethoxy-l- (3,4-dimethoxybenzyl) -3- (4-toly 1) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (47 g) se rozloží 500 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a uvolněná base se isoluje extrakcí chloroformem. Získá se jako čirý olej ve výtěžku 45 g. Celé toto kvantum se rozpustí ve 250 ml methanolu, přidá se 50 ml 36% vodného formaldehydu a směs se ponechá v klidu při teplotě místnosti po dobu 8 dnů. Potom se přidá 260 ml 5M-HC1 a získaný roztok se vaří 50 min pod zpětným chladičem. Po stání dalších 14 dnů při teplotě místnosti se vyloučený monohydrát hydrochloridu 2,3,10,ll-tetramethoxy-6- (4-tolyl) berbinu (I) odsaje, promyje směsí methanolu a etheru a vysuší. Získá se 40 g (83 %) surového produktu tajícího při 170 až 174 °C. Krystalisací z ethanolu se získá homogenní produkt (jeden individuální racemát) tající za rozkladu při 176 až 177 °C. Rozkladem tohoto hydrochloridu vodným amoniakem a extrakcí etherem se získá volná krystalická base vzorce I, která v čistém stavu taje při 87 až 91 °C.

Výchozí hydrochlorid 6,7-dimethoxy-l-(3,4-dimethoxybenzyl) -3- (4-tolyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (II) zatím nebyl v literatuře popsán. Lze je] získat dále uvedenou řetězovou synthesou, která vychází z reakce homoveratroylchloridu (Haworth R. D. a spol., ]. Chem. Soc. 125, 1686, 1924) s toluenem.

K míchané suspenzi 450 g bezvodého chloridu hlinitého v 700 ml toluenu se během 3 h přikape při 15 °C roztok 430 g homoveratroylchloridu v 800 ml toluenu, směs se míchá 6,5 h při 15 °C, ponechá se při teplotě místnosti přes noc a potom se rozloží vlitím do směsi 5 1 5M-HC1 a 5 kg ledu. Směs se míchá 45 min. a po roztáni ledu se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou,

5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 387 g (72 %) surového krystalického 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4'-methylacetofenonu tajícího při 98 až 102 °C (jihnutí od 94 °C). Tato látka je dostatečně čistá pro další zpracování. Pro charakterisaci lze krystalisací vzorku z methanolu získat zcela čistou látku tající při 104 až

105,5 °C. Rovněž pro charakterisaci lze připravit reakcí tohoto ketonu s hydrochloridem hydroxylaminu ve vroucím ethanolu za přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného vzorek oximu, který krystaluje z vodného methanolu a taje při 113 až 115,5 °C.

Směs 270 g předešlého ketonu, 680 g formamidu a 140 g 98% kyseliny mravenčí se zvolna zahřívá až do dosažení teploty 170 až 180 °C, při které se směs udržuje po dobu ’ 12 h. Po ochlazení se směs zředí 3 1 vody při 60 °C, míchá se 1 h, ochladí na 30 °C a vyloučený pevný N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-(4-tolyl)ethyl/formamid se odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se v téměř teoretickém výtěžku 297 g a taje při 128 až 131 °C. Pro další práci je takto dostatečně čistý. Pro charakterisaci lze vzorek vyčistit krystalisací z vodného methanolu; taje potom při 134 až 135 °C.

Směs 297 g předešlého amidu, 350 ml ethanolu a 310 g 85% hydroxidu draselného se míchá a vaří 3 h pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 120 °C. Zředí se potom 1,5 1 vody a base se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 252 g (93%) olejovitého 2-(3,4-dimethoxyf eny 1 )-1-( 4-tolyl) ethylaminu, který se rozpustí v 500 ml ethanolu, přidá se slabý přebytek roztoku chlorovodíku v etheru a ještě 1 1 etheru. Stáním a chlazením se vyloučí 240 g (78%) krystalického hydrochloridu, který taje při 228 až 229,5 °C. je prakticky čistý a vhodný k dalšímu zpracování.

Ke směsi 62. g předešlého hydrochloridu a 300 ml pyridinu se přidá roztok 58 g homoveratroylchloridu ve 100 ml toluenu a směs se míchá 7,5 h při 60 až 70 °C. Po ochlazení se nalije do 3 1 ledové vody, vyloučený pevný produkt se odsaje, promyje vodou, vysuší a překrystaluje z 1 1 toluenu. Získá se 73 g (82 %) N-/2- (3,4-dimethoxyfenyl )-1-( 4-to-lyl) ethyl/-3,4-dimethoxyfenylacetamidu, který při zahřívání roztaje při 152 až 155 °C, potom opět ztuhne a taje znovu při 163 až 164 °C.

Směs 90 g předešlého amidu, 400 ml toluenu, 300 ml oxychloridu fosforečného a 30 g oxidu fosforečného se míchá a vaří 5 h pod zpětným chladičem. Potom se odpaří ža sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 3 1 ethanolu, roztok se zneutralisuje 350 ml 5M-NaOH a za míchání se během 30 min. zvolna přidá 30 g borohydridu sodného. Směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem, odpaří se za sníženého tlaku, zbytek se zalkalisuje 5M-NaOH a extrahuje se benzenem. Extrakt se protřepe s přebytečnou 1M-HC1 a vyloučený hydrochlorid 6,7-dimethoxy-l-(3,4-dimethoxybenzyl) -3- (4-tolyl J -1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (II) se isoluje odsátím, promytím směsí ethanolu a etheru a vysušením.

Získá se 61 g (65 %} látky s t. t. 217 až

218,5 °C za rozkladu, která je vhodná jako surovina pro poslední stupeň synthesy. Pro charakterisaci se rekrystalisací z 80% ethanolu získá čistá látka tající při 220 až 221 °C za rozkladu.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT
2. 2,3,10,ll-tetramethoxy-6- (4-tolyl) berbin vzorce I

   YNÁLEZU a jeho hydrochlorid,