CS225598B1 - Trisubstituované 3-(4-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliny a jejich soli - Google Patents
Trisubstituované 3-(4-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliny a jejich soli Download PDFInfo
- Publication number
- CS225598B1 CS225598B1 CS782582A CS782582A CS225598B1 CS 225598 B1 CS225598 B1 CS 225598B1 CS 782582 A CS782582 A CS 782582A CS 782582 A CS782582 A CS 782582A CS 225598 B1 CS225598 B1 CS 225598B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- tolyl
- ethanol
- mixture
- dimethoxyphenyl
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 title description 4
- 125000000040 m-tolyl group Chemical class [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 title 1
- -1 3- (4-tolyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- BHPCGMWLKVVZQI-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-(4-methylphenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(N)C1=CC=C(C)C=C1 BHPCGMWLKVVZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 4
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFXUFFOVAGVRMG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-(4-methylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CNC1C1=CC=C(C)C=C1 FFXUFFOVAGVRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1OC QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- PGZNIWQFERVMKP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PGZNIWQFERVMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2C=NCCC2=C1 NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAHHAZNKVHKYSM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-methyl-3-(4-methylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1C(C)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1C1=CC=C(C)C=C1 WAHHAZNKVHKYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZBRRDXDXXYHG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-methyl-3-(4-methylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(C)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1C1=CC=C(C)C=C1 LJZBRRDXDXXYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKPXUDEKGWJJN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-(4-methylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CNC1C1=CC=C(C)C=C1 BMKPXUDEKGWJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GFBZBTGJEJNXJN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-(4-methylphenyl)ethyl]formamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(NC=O)C1=CC=C(C)C=C1 GFBZBTGJEJNXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká trisubstituováhých 3-(4-tolyl) -1,2,3,4-tetrahydr oisochinolinů obecného vzorce I,
ve kterém R značí atom vodíku nebo methyl a R1 je atom vodíku, methyl nebo 3,4-dimethoxybenzyl, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými kyselinami.
Látky vzorce I a jejich -soli projevují v biologických testech farmakodynamickou a antimikrobiální účinnost, takže mohou nalézt použití jako léčiva. Některé z nich působí centrálně tlumivě a potencují kataleptický účinek neuroleptik, takže lze předpokládat jejich použitelnost v neurologii a psychiatrii. Jiné shižují krevní tlak, takže mohou nalézt uplatnění v therapii hypertonické choroby. Jsou účinné též lokálně anesteticky (použití k místnímu znecitlivění v chirurgii) a protikřečově (použití v léčbě epilepsie). Konečně v testech in vitro vykazují antimikrobiální účinky, které naznačují jejich použitelnost v chemotherapii invasních chorob. Nyní k vlastnostem jednotlivých látek podle vynálezu.
6.7- Dimethoxy-3- (4-tolyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinoiin byl testován jako hydrochlorid. Při intravenosním podání myším vykazuje akutní toxicitu charakterisovanou hodnotou LD50 37,5 mg/kg. V koncentraci 0,5 áž 1 °/o působí lokálně anesteticky v testu rohovkové anestesie na králičím oku. V intravenosních dávkách vyšších než 7 mg/kg vykazuje naznačenou centrálně stimulační účinnost u myší (zvyšuje spontánní motilitu). V koncentracích 100 ,ug/ml působí inhibičně proti růstu Saccharomyces pasterianus, Trichophyton mentagrophytes a Aspergillus niger (specifické zaměření vůči kvasinkám a nižším houbám).
6.7- Dimethoxy-l-methyl-3- (4-tolyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin byl testován rovněž jako hydrochlorid. Jeho akutní toxicita u my225598 ší při orálním podání je velmi nízká, LD50 = = 1 g/kg. V koncentracích 100 /ťg/ml působí látka inhibičně na růst těchže mikroorganismů jako látka předešlá.
6.7- Dimethoxy-l- (3,4-dimethoxybenzyl) -3-(4-tolyl-l,2,3,4-tetrahydrolsochinolin byl testován rovněž jako hydrochlorid. Látka je téměř netoxlcká. Při orálním podání myším je LD50 vyšší než 2500 mg/kg. V orální dávce 300 mg/kg působí inhibičně vůči křečovému účinku pentetrazolu. Centrálně tlumivé působení u myší se projevuje až při dávkách vyšších než 300 mg/kg orálně (útlum motility). V koncentracích 100 /zg/ml inhlbuje růst Saccharomyces pasterianus, Candida albicans a Aspergillus niger; růst Trichophyton mentagrophytes je inhibován již koncentrací 50 /xg/ml.
6.7- Dihydroxy-3-(4-tolyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin byl testován jako hydrobromid. Akutní toxicita u myší, LD50 = 75 mg/kg i. v. Intravenosní dávka 7,5 mg/kg působí signifikantní poklesy krevního tlaku u normotensních krys. Intravenosní dávky 10 až 15 mg/kg výrazhě potencují trvání thiopentalového spánku u myší, což naznačuje trankvilizační působení. Toto se projevuje inhlbicí motility myší při dávkách vyšších než 15 mg/ /kg i. v. Látka inhlbuje růst dále uvedených organismů v koncentracích uvedených v tug/ /ml: Staphylococcus pyogenes aureus 50, Pseudomonas aeruginosa 50, Próteus vulgaris 100, Mypqbacterium tuherculosis 100, Saccharomyceš pasterianus 100, Trichophyton mentagrophytes 100.
6.7- Dihydroxy-l-methyl-3- (4-tolyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin byl testován jako hydrobromid, Akutní toxicita u myší je vyšší než 500 mg/kg p. o, (tato dávka je ještě netoxlcká, t. j. nedochází k hynutí ani části myší). V orální dávce 25 mg/kg látka potencuje katálepsii u krys. navozenou perfenazinem; má tedy prokatáleptogenní působení. V dále uvedených koncentracích (v jug/ml) působí inhibičně vůči těmto mikroorganismům: Streptococcus (3-haemolyticus 100, Streptococcus faěcalis 100, Saccharomyces pasterianus 100, Trichophyton mentagrophytes 50, Candida albicans 100, Aspergillus niger 100.
Látky vzorce I podle tohoto vynálezu jsou přístupné z N-acylderivátů 2-(3,4-dimethoxyf eny 1)-1-( 4-tolyl )ethy laminu vzorce II,
ve kterém R1 značí totéž jako ve vzorci I, které se v prvním stupni cyklisují Bischler-Napieralského reakcí na 3,4-dihydroisochinolinové deriváty obecného vzorce III,
R1 (III) ve kterém R1 značí opět totéž jako ve vzorci I. Této cyklisace se dosáhne zahříváním látek II s oxychloridem fosforečným nebo jeho směsí s oxidem fosforečným v toluenu. Výchozí amidy vzorce II jsou vesměs látky nové a způsoby jejich přípravy jsou popsány v příkladech.
V druhém stupni se látky vzorce III redur kují hydridem sodnohoritým, s výhodou v ethanolu, na tetrahydroisochinoíiny, které již odpovídají obecnému vzorci I, avšak s omezením významu R na methylovou skupinu. Meziprodukty vzorce III jsou zčásti nestálé a je tudíž výhodné je případně neisolovat v čistém stavu, ale v surovém stavu přímo podrobit redukci hydridem sodnoboritým, jak je to popsáno v příkladech.
Pokud je zapotřebí připravit látky vzorce I, kde R = H, je nutné použít ještě dalšího reakčního stupně, který spočívá v demethylaci látek vzorce I, kde R = methyl. K této demethylacl lze použít buď zahřívání s kyselinou bromovodíkovou nebo velmi selektivní a šetrné metody, která·.. spočívá . v reakci s bromidem boritým v chloroformu nebo di7 chlormethanu při teplotě místnosti. Touto poslední reakcí resultuje obvykle bromoboritý ester žádané látky, který je nutno rozložit na volný fenolický derivát, k čemuž obvykle postačí zahřátí s ethanolem. Krystalisací z tohoto rozpouštědla pak přímo vzniká hydrobromid žádaného fenolického aminu. Další t podrobnosti provedení přípravy látek vzorce I vyplývají z dále uvedených příkladů.
Látky podle vynálezu i meziprodukty vzorce II a III jsou látky nové, jejichž identita byla zajištěna jednak analyticky, jednak pomocí spektrálních metod. i ,
Přikladl
6,7-Dimethoxy-3- (4-tolyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin. Směs 29,9 gN-/2-(3i4-dimethoxyf enyl )-1-( 4-tolyl Jethyl/formamidu, 150 ml toluenu a 100 ml oxychloridu fosforečného se míchá a vaří 4,5 h pod zpětným chladičem. Potom se za chlazení nalije do 1,5 1 2M-HC1. Vyloučený hydrochlorid 6,7-dimethoxy-3-(4; -tolyl)-3,4-dihydrolsochinollnu se isoluje filtrací, promyje se ethanolem a etherem a vy3 suší; 21 g [66 %), t. t. 187,5 až 188 °C. Látka se čistí krystalisací ze směsi ethanolu a etheru. Kyselý vodný filtrát se zalkalisuje 10% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Extrakt poskytne vysušením a odpařením 4,0 g base 6,7-dimeťhoxy-3-(4-tolylj-3,4-dihydroisochinolinu, čímž se celkový výtěžek zvýší na 80 %. Krystalisací ze směsi cyklohexanu a malého množství ethanolu se získá base v analyticky čistém stavu a taje při 92 až 94 °C.
Roztok 146 g předešlého hydrochloridu ve 3 1 ethanolu se zneutralisuje 5M-NaOH na ph 6,5 a za míchání se během 1 h po malých částech přidá 59 g hydridu sodnoboritého. Směs se potom vaří 6 h pod zpětným chladičem, většina ethanolu se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozloží přidáním 500 ml vody. Přidá se 500 ml lM-NaOH a extrahuje se toluenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným, odpaří za sníženého tlaku, zbylý olej se rozpustí v 1 1 ethanolu a k roztoku se přidá slabý přebytek roztoku chlorovodíku v etheru. Stáním vykrystaluje 147 g (100 % j hydrochloridu žádaného 6,7-dimethoxy-3- (4-tolyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 255 až 257 °C.
Použitý výchozí N-/2-( 3,4-dimethoxyfenyl )-1-(4-tolyl jethyl/formamid je látkou novou, která se připraví např. dále uvedeným způsobem:
K míchané suspensi 450 g bezvodého chloridu hlinitého v 700 ml toluenu se během 3 h přikape při 15 °C roztok 430 g homoveratroylchloridu (Haworth R. D. a spol., J. Chem. Soc. 125, 1686,1924) v 800 ml toluenu; směs se míchá 6,5 h při 15 °C, ponechá se při teplotě místnosti přes noc a potom se rozloží vlitím do směsi 5 1 5M-HC1 a 5 kg ledu. Směs se míchá 45 min. a po roztáni ledu se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou, 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 387 g ' (72%) surového krystalického 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4'-methylacetofenonu tajícího při 98 až 102 °C (jihnutí od 94 °C). Tato látka 1 je dostatečně čistá pro další zpracování. Pro charakterisaci lze krystalisací vzorku z methanolu získat zcela čistou látku tající při 104 až 105,5 °C. Rovněž pro charakterisaci lze připravit reakcí tohoto ketonu s hydrochloridem hydroxylaminu ve vroucím ethanolu za přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného vzorek oximu, který krystaluje z vodného ethanolu a taje při 113 až 115,5 °C.
Směs 270 g předešlého ketonu, 680 g formamidu a 140 g 98% kyseliny mravenčí se zvolna zahřívá až do dosažení teploty 170 až 180 °C, při které se směs udržuje po dobu 12 h. Po ochlazení se směs zředí 3 1 vody při 60 °C, míchá se 1 h, ochladí na 30 °C a vyloučený pevný N-/2-( 3,4-dimethoxyfenyl )-l-(4-tolyl jethyl/formamid se odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se v téměř teoretickém výtěžku 297 g a taje při 128 až 131 °C. Pro další práci je takto dostatečně čistý. Pro charakterisaci lze vzorek vyčistit krystalisací z vodného methanolu; taje potom při 134 až 135 °C.
Příklad 2
6,7-Dimethoxy-l-methyl-3- (4-tolyl J -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin. Směs 31 g N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl j -1- (4-tolyl j ethyl/acetamidu, 150 ml toluenu a 150 g oxychloridu fosforečného se vaří 3,5 h pod zpětným chladičem; po ochlazení se vlije do 1 1 1M-HC1 za chlazení. Oddělená vodná vrstva se při 10 °C zalkalisuje 5M-NaOH a vyloučená base 6,7-dimethoxy-l-methyl-3- (4-tolyl) -3,4-dihydroisochlnolinu se isoluje extrakcí chloroformem; 14 g (48%), t. t. 126,5 až 128 °C [cyklohexan). Neutralisací chlorovodíkem ve směsi 96% ethanolu a etheru poskytuje monohydrát hydrochloridu, který krystaluje z 96% ethanolu a taje při 178 až 183 °C.
K míchanému roztoku 5,0 g předešlé base ve 150 ml ethanolu se zvolna přidá 2,0 g hydridu sodnoboritého. Směs se vaří 30 min. pod zpětným chladičem, ochladí se, okyselí zředěnou kyselinou solnou a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozloží 200 ml 2,5M-NaOH a extrahuje se benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml ethanolu a k roztoku se přidá slabý přebytek roztoku chlorovodíku v etheru. Vykrystaluje 5,0 g (88%) hydrochloridu žádaného 6,7-dimethoxy-l-methyl-3- (4-tolyl) -1,2,3,4-tetráhydroisochinolinu, který taje při 245 až 246 °C. Třemi krystalisacemi z ethanolu se získá 3,0 g produktu š konstantní teplotou tání 252 až 253 °C za rozkladu, který je nutno považovat za jeden homogenní racemát žádané látky.
Použitý výchozí N-/2-(3,4-dimethoxyfenylj-l-(4-tolyl jethyl/acetamid je látkou novou, kterou lze získat např. dále uvedeným postupem:
Směs 297 gN-/2-(3,4-dimethoxyfenylj-l-(4-tolyljethyl/formamidu (viz příklad lj, 350 ml ethanolu a 310 g 85% hydroxidu draselného se míchá a vaří 3 h pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 120 °C. Zředí se potom 1,5 1 vody a base se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 252 g (93 %) olejovitéhó 2- (3,4-dimethoxyfenyl )-1-( 4-tolyl j ethylaminu, který se rozpustí v 500 ml ethanolu, přidá se slabý přebytek roztoku chlorovodíku v etheru a ještě 1 1 etheru. Stáním a chlazením se vyloučí 240 g (78 %) krystalického hydrochloridu, který taje při 228 až 229,5 °C a je prakticky čistý a vhodný k dalšímu zpracování.
Ke směsi 154 g předešlého hydrochloridu a 600 ml pyridinu se za míchání přikape během 1 h 260 g acetanhydridu při 25 až 30 °C. Směs se míchá 3 h při teplotě místnosti a ponechá v klidu přes noc. Potom se část pyridinu odpaří ve vakuu a zbytek se nalije do
1.5 1 vody. Po několika hodinách stání se vyloučený N-/2- (3,4-dlmethoxyfenyl) -1- (4-tolyljethyl/acetamid zfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Získá se ve výtěžku 155 g (93 %) a po krystalisaci z benzenu taje při
167.5 až 168,5 °C.
Příklad 3
6.7- Dimethoxy-l-methyl-3-(4-tolyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin. Směs 125 g N-/2-(3,4-dimethoxyf enyl j -1- (4-tolyl) ethyl/acetamidu (viz příklad 2], 600 ml toluenu, 400 ml oxychloridu fosforečného a 40 g oxidu fosforečného se míchá a vaří 4 h pod zpětným chladičem. Potom se ve vakuu odpaří a odpařování se opakuje po přidání 500 ml benzenu. Zbytek se rozpustí v 1 1 ethanolu, roztok se za chlazení zneutralisuje 500 ml 2,5M-NaOH (pH 6,5 j a za míchání se k němu během 30 min zvolna přidá 50 g borohydridu sodného. Směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem, odpaří se ve vakuu, k zbytku se přidá 200 ml 5M-NaOH a extrahuje se benzenem. Extrakt se protřepe s mírným přebytkem 1M-HC1 a vyloučený hydrochlorid žádané látky se zfiltruje; 80 g (60%), t. t. 250 až 258 °C. Rekrystalisací z ethanolu se získá produkt tající za rozkladu při 252 až 253 °C, který je identický s produktem, získaným podle příkladu 2.
Příklad 4
6.7- Dimethoxy-l- (3,4-dimethoxyf enyl j -3- (4-tolyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin. Směs 90 g N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-(4-tolyl)ethyl/-3,4-dimethoxyfenylacetamidu, 400 ml toluenu, 300 ml oxychloridu fosforečného a 30 g oxidu fosforečného se vaří 4 h pod zpětným chladičem a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 1,5 1 ethanolu, roztok se zneutralisuje 350 ml 5M-NaOH a za míchání se během 30 min. zvolna přidá 30 g borohydridu sodného. Směs se vaří 3 li pod zpětným chladičem, odpaří se ve vakuu, zbytek se zalkalisuje 5M-NaOH a base se extrahuje benzenem. Extrakt se protřepe s mírným přebytkem 1M-HC1 a vyloučený hydrochlorid žádané látky se po několika hodinách stání odsaje, promyje směsí ethanolu a ětheru a vysuší. Získá se 61 g (65 %) hydrochloridu, který taje za rozkladu při 217 až 218,5 °C. Třemi krýstallsacemi z 80% ethanolu sě získá látka s konstantní teplotou tání 220 až 221 °C za rozkladu. Tato látka je zřejmě jedrtím homogenním racemátem.
Použitý výchozí N72-(3,4-dimethoxyfěnylj-l—[ 4-tolyl) ethyl/—3,4-dimethoxyf enylacetamid je novou látkou, kterou lze připravit např. tímto postupem:
Ke směsi 62 g hydrochloridu 2-(3,4-dimethoxyf enyl )-1-( 4-tolyl) ethy laminu (příklad 2) a 300 ml pyridinu se přikape za míchání během 7,5 h při 60 až 70 °G roztok 58 g homoveratroylchloridu ve 100 ml toluenu. Po ochlazení se směs zbaví odpařením ve vakuu většiny pyridinu, zbytek se rozloží 500 ml vody a vyloučený žádaný amid se odsaje, promyje vodou, vysuší a překrystaluje z 1 1 toluenu. Získá se ve výtěžku 73 g (82 %), 1.1.152 až 155 °C a po ztuhnutí znovu 163 až 164 °C.
Příklad 5
6.7- Dihydroxy-3-(4-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin. Směs 18 g hydrochloridu 6,7-dimethoxy-3-(4-tolyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (příklad 1) a 200 ml 46% kyseliny bromovodíkové se míchá 6,5 h pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 100 °C. Potom se chladí 12 h na 0 °C. Vykrystaluje 18 g (95 %) hydrobromidu žádané látky, který krystaluje z 95% ethanolu a taje při 262 až 264 °C. Příklad 6
6.7- Dihydroxy-l-methyl-3-(4-tolyl j-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin. Hydrochlorid 6,7-dimethoxy-l-methyl-3- (4-tolyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (příklad 2) (34 g) se rozloží 200 ml 20% vodného amoniaku a uvolněná base se extrahuje chloroformem; získá se jako 31 g oleje. Rozpustí se v 300 ml chloroformu a k roztoku se za míchání při 0 °C během 1 h přikape roztok 100 g bromidu boritého ve 150 ml chloroformu. Míchá se 6 h při teplotě místnosti, během 30 min. se přikape 300 ml ethanolu a směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 250 ml vroucího ethanolu 4 po částečném ochlazení sp navodí krystalisace přídavkem 250 ml etheru. Získá se 21 g (78%) hydrobromidu žádané látky, který taje za rozkladu při 254 < až 257 °C. Tento produkt se jeví být jedním homogenním racemátem, protože opakovanou krystalisaci ze směsi ethanolu a etheru teplota tání stoupne pouze na 257 až 259°C za rozkladu a dále se již nemění.
Claims (1)
- PŘEDMĚTVYNALEZUTrisubstituované 3- (4-tolyl )-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliny obecného vzorce I, (I), ve kterém R značí atom vodíku nebo methyl a R1 je atom vodíku, methyl nebo 3,4-dimethoxybenzyl, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými kyselinami.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS782582A CS225598B1 (cs) | 1982-11-03 | 1982-11-03 | Trisubstituované 3-(4-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliny a jejich soli |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS782582A CS225598B1 (cs) | 1982-11-03 | 1982-11-03 | Trisubstituované 3-(4-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliny a jejich soli |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225598B1 true CS225598B1 (cs) | 1984-02-13 |
Family
ID=5428090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS782582A CS225598B1 (cs) | 1982-11-03 | 1982-11-03 | Trisubstituované 3-(4-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliny a jejich soli |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS225598B1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009007457A3 (en) * | 2007-07-12 | 2009-03-26 | Exonhit Therapeutics Sa | Compounds and methods for modulating rho gtpases |
-
1982
- 1982-11-03 CS CS782582A patent/CS225598B1/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009007457A3 (en) * | 2007-07-12 | 2009-03-26 | Exonhit Therapeutics Sa | Compounds and methods for modulating rho gtpases |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4711899A (en) | 2-(4-benzoyl-1-piperidyl)-1-phenylalkanol derivatives | |
| US3272707A (en) | Pharmaceutical compositions and methods for their use | |
| US4354027A (en) | Triazoloquinoxalin-4-ones | |
| US4087444A (en) | Amides as ovulation inhibitors | |
| SU1195903A3 (ru) | Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот | |
| AU2001280004A1 (en) | Substituted phthalides as anti-convulsive drugs | |
| US4814343A (en) | Substituted 1H-imidazoles | |
| NL8004081A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met analgetische en anti-inflammatoire werking, onder toepassing daarvan verkregen gevormd preparaat en werkwijze voor het bereiden van een ester van 4-(2-carboxylfenylamino-7-trifluormethylchinoline of 4-(2-carboxylfenylamino)-8-trifluormethylchinoline. | |
| CZ199992A3 (en) | 2-(piperidin-1-yl)ethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| EP0093521A2 (en) | Quinoline derivatives | |
| FR2671551A1 (fr) | Nouveaux composes de structure aryl triazinique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| CS225598B1 (cs) | Trisubstituované 3-(4-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliny a jejich soli | |
| Frydman et al. | A synthesis of laudanine and (±)-pseudocodamine: Resolution into the optical isomers | |
| FR2470770A1 (fr) | Nouveaux ethers de b-imidazolylethyle de quinoleine-2 ou 4-methanols, utiles notamment comme antimicrobiens, et leur procede de preparation | |
| CA1051436A (en) | 4-amino-amphetamine derivatives | |
| IE43725B1 (en) | N-/2-(5-methoxy-6-halo-indol-3-yl)ethyl/-amides,methods for their preparation and their use | |
| FI61868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-enylbicyklooktan- och oktenderivat | |
| US4555513A (en) | 1,2 Dihydro- and 1,2,3,4-tetrahydro quinolylacetic acids and analgesic use thereof | |
| CA1243033A (en) | Process for preparing 4-¬2- (dialkylamino)ethyl|isatins | |
| US4622329A (en) | 1-cyclohexyl-3,4-dihydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2024815A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyrazolo-(o,4-b)pyridine-5-methanols | |
| US2700041A (en) | 6-benzyloxy-7-methoxy-1-methyl-3, 4-dihydroisoquinoline and its process of preparation | |
| CA1259313A (en) | Trans-dl-6-oxo-7-formyldecahydroquinoline compounds | |
| HU200608B (en) | Process for producing new dihydro-1,4.oxazino(2,3-a)quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| LU82235A1 (fr) | Phenylmorphanes, intermediaires et procedes de synthese, et leur utilisation therapeutique |