CS224631B2 - Method for producing dimer vinca-alkaloid - Google Patents
Method for producing dimer vinca-alkaloid Download PDFInfo
- Publication number
- CS224631B2 CS224631B2 CS817150A CS715081A CS224631B2 CS 224631 B2 CS224631 B2 CS 224631B2 CS 817150 A CS817150 A CS 817150A CS 715081 A CS715081 A CS 715081A CS 224631 B2 CS224631 B2 CS 224631B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- vlb
- vinca alkaloids
- dimers
- formula
- general
- Prior art date
Links
- 239000000539 dimer Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 title claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PXLIDIMHPNPGMH-UHFFFAOYSA-N sodium chromate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Cr]([O-])(=O)=O PXLIDIMHPNPGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 abstract description 2
- GLDSBTCHEGZWCV-HLTPFJCJSA-N leuroformine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C=O)=C2C=C1OC GLDSBTCHEGZWCV-HLTPFJCJSA-N 0.000 abstract description 2
- YIQATJBOCJPFCF-XQLDGQACSA-N methyl (1R,9R,10S,11R,12R,19R)-12-ethyl-4-[(13S,15R,17S)-17-ethyl-17-hydroxy-13-methoxycarbonyl-1,11-diazatetracyclo[13.3.1.04,12.05,10]nonadeca-4(12),5,7,9-tetraen-13-yl]-8-formyl-10,11-dihydroxy-5-methoxy-8,16-diazapentacyclo[10.6.1.01,9.02,7.016,19]nonadeca-2,4,6,13-tetraene-10-carboxylate Chemical compound CC[C@]1(O)C[C@@H]2CN(C1)CCc1c([nH]c3ccccc13)[C@@](C2)(C(=O)OC)c1cc2c(cc1OC)N(C=O)[C@@H]1[C@]22CCN3CC=C[C@](CC)([C@@H]23)[C@@H](O)[C@]1(O)C(=O)OC YIQATJBOCJPFCF-XQLDGQACSA-N 0.000 abstract description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 13
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 13
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 11
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 description 3
- LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N Leurosine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@]6(CC)O[C@@H]6[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- -1 sulfate salt Chemical class 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSZVHVUMUSIKTC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(O)=O KSZVHVUMUSIKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical class [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFTNNOZFRQLFQB-UHFFFAOYSA-N ethenoxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC=C HFTNNOZFRQLFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Chemical group 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- VJHHKBMLXKDMGD-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C=CCOC2=C1 VJHHKBMLXKDMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QQNGZSJGYLOVET-UHFFFAOYSA-N Viocristine Natural products O=C1C(C)=CC(=O)C2=C1C=C1C=C(O)C=C(OC)C1=C2O QQNGZSJGYLOVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZINYUKVRMNTG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;formic acid Chemical compound OC=O.CC(O)=O ZMZINYUKVRMNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- BNWXCDJUOGEEBY-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;chloroform Chemical compound O=C=O.ClC(Cl)Cl BNWXCDJUOGEEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006198 deformylation Effects 0.000 description 1
- 238000006344 deformylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- CIGUMSCCQRZFMR-UHFFFAOYSA-N disodium oxido-(oxido(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium sulfuric acid Chemical compound [Na+].[Na+].OS(O)(=O)=O.[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O CIGUMSCCQRZFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 229950009832 vinleurosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu výroby dieerů Vincaaaakaaoidů,'zvláště se týká zlepšeného způsobu výroby dieeerŮCC^clegtactyy-IN-oirney-Vincca-akaloidů, jako je 4-destcctyy-viincrittin nebo foreyy-yeurotin.
Z literatury jtou známy tři způsoby převedení vinblcttinu (VLB) na vLn^r^itti^n. Jsou to: enzyrneCická oxidace peroxidázou a peroxidem vodíku (Gorman-US patent 3354163); katalytická oxidace molekulárním kyslíkem při teplotě místnooti v kyselině mravenčí (Derwent Abstract 33812Y/19 SSSR patentu 521845); a oxidace kyselinou chromovou v ledové kyselině octové a acetonu při -60 °C.
Nový vynález poskktuje postup převedení VLB na vinkristin v tetrahydrofuranu pomocí vodného roztoku kyseliny chromsírové při -50 C, který nevykazuje nedootatky postupů předcházejících. Tento vynález, postytuje postup pro převedení ^děsacetyliVIB na 4-ees8cetyУvinkristin.
Podle tohoto vynálezu se připraví deriváty dimerů Vincaalkaloidů obecného vzorce I
kde jeden ze substituentů r1 a r· je H nebo OH a ' ůruhý je C2Hg» e ·· · je H a/nebo R^ a · tvoří spolu Z-epoxiskupinu a r1 znamená C2Hg» reakcí dimeru· obecného vzorce II
3 kde R , R a R· maaí význam uvedený pod roztokem chromenu a kyseliny sírové při obecným vzorcem I, v tetrahydrofuranu t vodným teplotě nižší než -50 °C.
Preferovaný způsob přípravy dimerů Cc-dessceeyl-N-forml-Vinca-alkaloidů zahrnuje rozpuštění volné báze výchozí sloučeniny v tetrahydrofuranu · (TH), snížení teploty roztoku na teplotu v rozmezí -60 až -77 °C, přisní vodného roztoto kyselí^ chromsírové k této směsi Rza udržování tep:Loty pod asi -50 °C, míchání reatoní směsi při te^^o^ě nižěí než asi -60 °C» dokud není v podstats všechen původns příoomoý výctozí ma^eiál převeden na dimer Cc-dertrcty1-Vincθaarkaloiež, potom izolaci připraveného dimeru Cc-dersrety1-N-form1^ -Vinca-alkaloidu.
ViOcoistin získaný výše uvedeným oxidačním postupem lze snadno čistit na čistotu léčiva použitím vysokotlakové kapalinové chromaatorrfie na ^M^geL-u nebo kysličníku hlinitém, nebo jejich srnmsi a/nebo rrklrlStaáizrcC. Přečištěný viOcristin · se obvykle převádí na · sulfátovou sůl po chromorogrθrfi nebo krystali-zaci. Dihydrát dvojchrommu sodného se ukázal být výhodným chrommem pro poouití·ve výše uvedeném postupu, ačkooiv je možno pouuí^ i delší dvojchroornl nebo chromaroy, · jako jsou K2Cr2O?, KCrO^» NaCrO^ a podobně. Mno^ty! použitého THF je obvykle asi 100 až 200 násobkem (obj./hmoon.) mno^ty! použitého VLB ne základě stanovení obsahu ve výchozím ιnartriálž, přičemž je výhodný poměr asi 150:1 obj./hmoto.
Reakční teploty mohou koKsat. od ^ploty směěi suchý le^aoe^o (-77 °C) do -55 °C. Nicm^ě oejlepší výs1^01 se zís^aj při poodd L^á^z^^ě suchý ^^ecetoo (-77 °C) udrŽ^í^ •teplotu pod -70 °C. Nicméně teploty pod -50 °C, ačkoliv nejsou opdmiloí, maj za následeo snížení tvorby nečistot. Obecně by všao reatoe měla tyt prov^ena při ^lotf pod -60 °C. Také kratší reekčoí časy maj vliv oa vznik menšího nežádoucích vedlejších oxi3 dačních produktů, za výše uvedených podmínek je optimální reakční doba dvě hodiny. Zcela účinné jsou nicméně i delší reakční doby. Promytí redukčním činidlem, jako je síran železnatý nebo meta-bisulfit sodný, je účelné pro redukci peroxidů nebo zbytků oxidačního činidla. V oxidačním činidle byla uvedena je výhodná kyselina sírová, avšak je možno použít i další silné kyseliny jako je kyselina chloristá.
Bylo zjištěno, že zatímco tetrahydrofuran je vhodnější rozpouštědlo pro oxidaci VLB při -60 °C kyselinou chromovou, než aceton-kyselina octová, je nečekaně výhodná kombinace tetrahydrofuranu (THF) a dvojchromanu sodného, proti použití bučí THF při oxidaci kyselinou chromovou, nebo acetonu*při oxidaci dvojchromanem, jek ukazují experimentální výsledky. К doložení výhodnosti postupu podle vynálezu vůči postupům předchozím byl použit následující oxidační postup.
Dva gramy vzorku VLB báze (o stanoveném obsahu VLB) připravené z VLB sulfátu byly rozpuštěny v daném množství rozpouštědla podle Tabulky 1. Byla přidána ledová kyselina octová a vytvořena atmosféra dusíku. Teplota roztoku byla snížena na asi -61 °C (chloroform-suchý led) a pomalu za míchání byl přidáván vodný roztok chromanové soli nebo kyseliny chromové, přičemž teplota roztoku byla udržována pod asi -55 °C. Směs byla míchána po dobu asi 3 hodin při -61 °C, po ukončení přidávání. Dále bylo postupováno následujícím způsobem: Reakční směs se přidá ke 35 ml 14N vodného roztoku hydroxidu amonného ve 200 ml vody. Alkalický roztok se extrahuje 3x 200 ml dichlormethanu. Podíly se spojí, vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se odstraní. Ve zbytku se stanoví obsah vinkristinu, desformylvinkrislinu a VLB. Procentické výtěžky jsou založeny na stanovení obsahů, změnách molekulárních hmotností a čistotě výchozích surovin.
Rozdílné reakční podmínky jsou uvedeny v Tabulce I, kde jsou rovněž uvedeny výtěžky alkaloidů. V Tabulce I znamená sloupec 1 reakční symbol (A-D), sloupec 2 druh rozpouštědla, sloupec 3 počet ml přidané ledové kyseliny octové, sloupec 4 použitou oxidační směs, sloupec 5-7 procentické výtěžky vinkristinu, desformylvinkristinu a VLB.
Deformylací za použití směsi kyselina octová-kyselina mravenčí po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti (asi 25 °C) byly získány následující celkové výtěžky vinkristinu u pokusů s významnějšími výtěžky desformylvinkristinu jako vedlejšího produktu.
В 53,3 %
C 79,8 % D 64,8 %
Ačkoliv THF má výhody vůči poůžití směsi kyselina octová-aceton jako rozpouštědla v minimální, žádné tvorbě 5 '-acetonylového seskupení - kombinace THF a dvojchromanové soli, výhodně dvojchromanu sodného, je nečekaně výhodná vzhledem ke kombinaci THF a kyseliny chromové v tom, že výtěžky vinkristinu jsou vyšší a nejsou přítomny ani desformylvinkristin ani VLB v detektovatelných množstvích. Nepřítomnost desformylvinkristinu zbavuje postup nutnosti zvláštního reformylačního stupně jak bylo uvedeno výše.
Tabulka 1
| symbol | Rc^ppoutědlo | Ledová kyselina octová'ml | Oxidační ' směs | Vinkrstin | % Výtěžku ^sformivincristin | VLB |
| A4xx | 240 ml THF | 7,5* | 3,0 g NagCrgO? 15 ml H20 2 ml ·18M HgSO4 | 91,2 | 0 | 0 |
| B1 | 20 ml CH2C12 220 ml aceton | 7,5* | 2 ml 18M H2S04 | 30,9 | 11,9 | 19,1 |
| C2 | 240 ml THF | 7,5 | 2,0 g CrO-j 4,0 ml HgO 20,0 m. HOAc | 62,3 | 17,7 | 0 |
| D1 | 20 ml CH2Clg | 7,5 | 20,0 m. HOAc | 52,5 | 12,0 | 0 |
220 ml aceton x —*2
Kyselinu octvou lze vynechat z oxidace CrgO? - viz Tabulka 2. x* Indexy v prvním s^upci znarnmnnaí počet ' pokusů.
Obdobná zlepšení výtěžku byle také získána použitím postupu dvojchrooman soddý/tetrahydrofuran (THF) pro převedení leurosinu (vinleurosin, VLB) ne formylleurosin (^ш^Юп^о, FVLR) ve srovnání s modifkkovai/fa Richterovým postupem užívajícím systém kysličník chromový/aceton.
Moodfikovan/ postup podle Richtera byl proveden následovně: 5,0 g leurosinu-báze se rozpustí v 50 . ml mee^h''lenýhloriiu a poté se přidá 550 ml acetonu. Proččstí se dusíkem a dusík se zevádí nad roztok, teplota roztoku se sníží ne -60 až -7° °C ze pofóití lázně such/ orm. Během 10 minut se postupně přidává roztok 5 g kysličníku chromového v 10 ml vody e 50 ml ledové kyseliny octové. ReakCní směs se míchá po dobu 120 minut, přičemž se teplota ud^uje v rozmezí -59 až 68 °C. Reakční směs se přičté k roztok 100 ml 28% hydroxidu amonného v 500 ml vody. Roztok se postupně třikrát . extrahuje 300 ml men^hrlnnchloridu. Organické poddly se spooí a odpařením ve vakuu se získá 4,55 g surového fvrmlLnurvsinu.
Tabulka 2
| Reakční symbol | Roappoštědlo | Ledová kyselina octová mL | Ocidační směs | ----------« výtěžku-------------Formyllnuřvsiý Hlavní nečistoty | |
| E | 600 ml THF | 0,0 | 6,25 g Na2Cr20y 37.5 ml HgO 4.5 ml 18M ’И^4 | 90 | nedetekováno |
| F | 50 ml CH2C12 | 50 m | 5 g CrO- | 43 | 50-55** |
ml HgO
550 ml aceton 50 ml HOAc x V surovém reekčním produktu a v reakčních zbytcích byl stanoven obsah pomocí HPLC. Stejiým způsobem byl analyzován v/chozí maaeeiál a referenční vzorek fvImllnurvsiýu. Níže uvedené·výsledky jsou proto založeny na výtěžcích hmonootních a čistotách produktů a výchozího maaeeiálu a referenčního standardu. Nebylo provedeno srovnání mooekulárních hmotnos!.
x* Pravděpodobně 5*-ncntvýylvv/ typ produktu znám/ z Richterovy oxidace, ale možné N-desmenhyllnwrvtiý.
Ze srovnání výtěžků v tabulce 2 je zřejmé, že tyto výtěžky jsou velmi podobné výtěžkům
VLB/VCR uvedeným v tabulce 1.
Jak z charakteeistik HPLC tak z TLC je zcela zřejmé, že ze výše uvedených reakčních podmínek je reakce za použití dvojchromanu sodného/THF daleko výhodnější ze všech hledisek vůči moOiftrověnému Richterovu postupu. Richterovy podmínky užité v tomto postupu byly mooiíktovány pro VLB pokusy vzhledem k rozdílu ve výchozím mattriálu (tj. volná báze místo síranové sooi) a obecným zlepšením (zmenšené objemy, zlepšené provedení atd.).
Zde by mohly vzniknout menší prclhrbběrSi, avšak v tomto případě, rovněž jako v případě VLB, z8 ^akčních ·podmínek dvoj ¢1^00^^/4^ jsou poskytovány lepší výtěžky, menší stupeň přereagování a nedoreagování, menší tvorba vedlejších produktů (zejména 5z-acreoěyl-drriváeů) než postup podle Richtery.
4-rse6cetyl-reriváty VLB a příbuzné výchozí látky r^g^í podobným způsobem.
Násseedujcí přípravy dokládej výše uvedený postup.
Přípravě 1 g VLB voLné báze, připravené ze sulfátové sooi, byly rozpuštěny ve 240 ml THF. Bylo přidtoo 7,5 ml ledové kyssHny octové a směs se oohllad nn aas -65 -C pprorí lázěě chloroform/suchý led pod atmosféru dusíku. К roztoku -LB vooné -báe se -pk -pomeu za míchání přidává roztok (připravený rozpuštěním 3 g dihydrátu dvojchromanu sodného v 15 ml vody s následujícím přídavkem 2 ml 18M kyseliny sírové) během 1-2 minut, přičemž rea^ní teplota se udržuje pod aai. 5° 0C. ReakCní směs se -pa о^сЬ1 (^^í - -ι^π^ -pičemž se •t-e^ota udr^je na asi -65 °C( pP této době se směs vlije dc mztaku obsalujíclho 35 ml 14M vodn^o hydroxidu těprněthr ve 200 ml vody. Tento roztok se extrahuje třikrát 200 ml poddly metlyleěchloiidž. Ogranické ppddly se prrěySí a vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá zbytek 2,05 g surového viěkrieeiěž, který neobsahuje drtrktrottrlět ělěrževí VLB nebo Ν-άβ^ΟΓěS-v0]ě£kieeiěž. Výtěžek oiěkrietinž je 91,2 % (průměr pokusů 1-4, Tabulka 2) a je korigován na · čistotu výchozího OθteeiSlž a stanovení obsahu oiěkrietinž v konečném produktu.
Násce^^! tabulka 3 uvádí výsledky série pokusů provedených více nebo méně výše uvedeným postupem. L této tabulce sloupec 1 udává číslo pokusu, sloupec 2 stanovený hmornortěí obsah LLB v g, sloupec 3 hmoonost surového produktu v g, sloupec 4·stanovený procentický obsah oiětrietiěž, sloupec 5 teoretická m^^sv! oiěкrnetiěž v g, která by bylo možno získat ze ettnroenthr obsahu VLB, sloupec 6 výtěžek viěkrieeinž v % vztaženo na stanovený obsah LLB.
Pokusy 1-4 byly provedeny podle výše uvedeného postupu. Pokusy 5 a 6 byly provedeny stejně jako pokusy 1-4 s tou výjimkou, že byl·vynechán přídavek kyseliny octové. Pokusy 7-8 byly provedeny shodně jako pokusy 5-6 s tou výjimkou, že bylo ponuko pouze 200 ml THF. Pokusy 9-12 tyly shodné s pokusy 7-8 s tou výjimkou, že byl zařazen stupeň p^ooS! spojených organických poddlů roztokem síranu žel.eznatého (5 g/100 ml vody) · před dalším zpracováním.
Tabulka 3
| Pokus č. | Stanovený obsah VLB v g | Hmonost surového viěkrietinž v g | Stanovený obsah oiěкrietěnž | Gramy oiěkrneeěnž | Výtěžek oiěkrnetěnž v % | |
| 1 | 1 ,80 | 2,09 | 84,5 | 1 ,77 | .9(5,4 | |
| 2 | 1 ,80 | 2,06 | 81 ,4 | 1 ,68 | 91 ,6 | |
| 3 | 1 ,80 | 2,08 | 79,7 | 1 ,66 | 90,6 | |
| 1 | 4 | 1 ,81 | 2,07 | 76,8 | 1 ,59 | 86,3 |
| 5 | 1 ,81 | 2,07 | 84,7 | . 1,75 | 95,2 | |
| 6 | 1 ,81 | 2,03 | 74,4 | 1,51 | 82,0 |
Pokračování tabulky 3
| Pokus č. | Stanovený obsah VLB v g | Hml0noot surového ^окН'з^хи v g | Stanovený obsah ^ок^^т | Gramy iiOiristinl | Výtěžek iiOiristOnl v % |
| 7 | 1 ,81 | 1 ,99 | 82,5 | 1,64 | 89,2 |
| 8 | 1 ,81 | 1 ,98 | 74,2 | 1,47 | 79,8 |
| 9 | 1 ,81 | 2,0> 1 | 86,8 | 1,74 | 94,8 |
| 10 | 1 ,81 | 2,00 | 81 ,7 | 1,63 | 88,7 |
| 1 1 | 1 ,81 | 1 ,89 | 79,5 | 1 ,50 | 81 ,6 |
| 12 | 1 ,81 | 1 ,88 | 82,7 | 1,55 | 84,4 |
Ve všech výše uvedených pokusech používvjících jako rozpouštědlo THF, bylo možství detekovatelného N-destoorylvinOkrstíou menší oeí 1 %, stejně jako množství oezreesovanéhoVLB výchozího rnaaeeiálu. Proto výše uvedené výtěžky jsou přímými výtěžky a nejsou založeny bu3 na opětovném získání výchozí suroviny nebo na mncoísví iiokristOnu získaného v dodatečném stupni formylací vedlejšího produktu, N-destoorylvinOrlatinu. Kromě toho nebyl samozřejmě zjištěn žádný 5'-acetooyl-VLB jako vedlejší produkt, jelikož aceton nebyl použít jako rozpouštědlo.
V každém z výše uvedených pokusů byla připravena báze VLB z VLEBsslfátu, ve kterém bylo provedeno stanovení obsahu VLB (pouuité VLEBsslfáty obsahovaly různé шо^Ы rozpouštědel a další neSistoty). Podobně vzorky volných bází VLB izolované ze sulfátů VLB značně hmoUnostoě kolísaly e proto bylo provedeno stanovení obsahu volné'báze VLB. Tematický výtěžek viokristinu byl vztažen ne stenovené m^ož^í báze VLB. Pro každý pokus bylo tedy poulStu 2,00 g vzorku VLB-báze v přímo získané formě. Sloupec 2 v tabulce 3 uvádí skutečný obsah VLB-báze příomrné v 'každých 2,00 g vzorku, většinou asi 90 %. R^ozU mezi stanoveným mnnožtvím a mno0stvím vstupujícío do reakce je způsoben přítomností těkavých látek.
Příprava 2
Byle provedeno oxidace podobná oxidacipodle.příkladu 1 za poulítí 2,00 g vzorku VLB-báze o zjištnnérn obsahu 78,4 %, což odpovídá 1,57 g skutečně příUoπolého VLB. VLB byl rozpuštěn ve 240 ml THF stejně jako v předešlé přípravě. Reekční směs byla ochlazena v lázni ch^Lor^of^írm/^s^t^chý . Is1 (-65 °C). Oxtoační roz-t^ se skHlal ze 2,5 g Hh^rátu dvoj chromenu sodného a 15 ml voly s přídavkem 1 ,7 ml 18M kyseliny sírové. VVnOkistio tyl izolován jako v příkladu i s tou výjimkou, že spojené organické podlly byly prosty 5% vodným roztokem meta-bisulfitl solného v lávce 2,5 g/50 ml (nahrazuje prorvání síranem železnatýo v pokusech 9-12 tabulky 3) přel dalším zpracováním.
Podle výše uvedeného postupu byly běžně získány výtěžky oal 98 % iiOkřistinl na základě stanovení obsahu. V pokusu vycházee^ím z všíšíHo oooUsSví, tj. 20 g báze-VLB o čistotě 78,9 %» činOl .výtěžek hodnocený ne základě staoovenO obsahu 93,4 % viotoistiou.
Příprava 3
5,0 g leuosinu-báze se ruzpultí v 600 ml tstrahylrujl^гanl (Tffl?).. Provede se přečištění dusíkem a zavedení a^oo^ny ^síto a tohoto roztoto se sníH oa -70 až -77 °C za ^ii^tí lázně suchý lel/aceton. Během 10 minut se přilá roztok 6,25 g dvujch:oomaou solného ve 37,5 ml vody a 4,5 ml koncentrované kyseeiny sírové. Tato reakční směs se dchá po.dobu 120 minut při te^otě v rozmezí -70 ež -77 °C. Chlazení . se odstraní a přilá se roz:!^ 37,5 ml 280 tydroxidu анитёНо v 5(00 ml vo<ty. Tento roztok se pek extrahuj třikrát pokaždé 300 Ol [neSthlθnohhouill. Spojné organ^é extrakty se poioJí rozookem 6,25 g sodného ve 125 ml vody a pak odpaří ve vakuu, získá se 5,24 g surového furmУ-lslr osinu.
V tomto surovém produktu se provede stanovení obsahu metodou HPLC za použití referenčního vzorku a výchozího materiálu. Stanovený výtěžek 89,9 % je založen na hmotnostních výtěžcích a čistotách produktů a výchozích látek bez přihlédnutí к molekulárním hmotnostem.
Příklad 1
Podle postupů výše uvedených příprav se 6,3 g 4-desacetyl-VLB podrobí oxidaci v roztoku tetrahydrofuranu pomocí směsi dvojchroman sodný-kyselina sírová za výtěžku 4,3 g 4-desacetyl-vinkristinu (67% výtěžek).
Claims (5)
1. Způsob přípravy dimerů Vinca-alkaloidů obecného vzorce I kde jeden ze substituentů R^ a RP je H nebo OH a druhý je C^H^, a R3 je H e nebo RP a R3 tvoří spolu —epoxiskupinu a R^ znamená C^H^, vyznačující se tím, že reaguje dimer obecného vzorce II kde R1 , R2 a R3 mají význam uvedený pod vzorcem I, v tetrahydrofuranu s vodným roztokem chromenu a kyseliny sírové při teplotě pod -50 °C.
2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu dimerů Vinca-alkaloidů obecného vzorce I, kde obecné symboly mají např. výše uvedený význam vyznačující se tím, že se použije poměru tetrahydrofuranu к volné bázi výchozí sloučeniny 150:1 objem/hmotnost.
3· Způsob podle bodů 1 a 2 pro přípravu dimerů Vinca-alkaloidů obecného vzorce I, kde obecné symboly mají výše uvedený význam vyznačující se tím, že se jako chromen použije dvojchroman sodný.
i
4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3 pro přípravu dimerů Vinca-alkaloidů obecného vzorce IŤkde obecné symtbly výše uvedený význam, vyznáčuUící se tím, že se pouUije dvojchromen sodný v poměru 1,6 až'1 k volné báz± výchozí sloučeniny vztaženo na . hmotnost báze.
5. Způsob podle některého z bodů 1 až 4 pro příprávu dimerů Vinca-alkaloidů obecného vzorce I,kde obecné symboly mjjí výše ůvedgný význam, vyznačující se tím, že se použžje poměru 18M kyseliny sírové k volné bázi výchozí sloučeniny 1,2 až 1,0 objemu kyseliny ne hmoonost báze.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26283681A | 1981-05-12 | 1981-05-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS224631B2 true CS224631B2 (en) | 1984-01-16 |
Family
ID=22999273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS817150A CS224631B2 (en) | 1981-05-12 | 1981-09-30 | Method for producing dimer vinca-alkaloid |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0065602B1 (cs) |
| JP (1) | JPS57188596A (cs) |
| KR (1) | KR830007702A (cs) |
| CS (1) | CS224631B2 (cs) |
| DE (1) | DE3176566D1 (cs) |
| GB (1) | GB2098979B (cs) |
| IE (1) | IE51601B1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4375432A (en) * | 1981-05-12 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | Method of preparing vincristine |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3899493A (en) * | 1972-12-29 | 1975-08-12 | Richter Gedeon Vegyeszet | Chromic acid oxidation of vinblastine sulfate to form vincristine |
-
1981
- 1981-09-25 JP JP56152853A patent/JPS57188596A/ja active Granted
- 1981-09-28 EP EP81304471A patent/EP0065602B1/en not_active Expired
- 1981-09-28 IE IE2245/81A patent/IE51601B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 DE DE8181304471T patent/DE3176566D1/de not_active Expired
- 1981-09-28 GB GB8129226A patent/GB2098979B/en not_active Expired
- 1981-09-29 KR KR1019810003656A patent/KR830007702A/ko not_active Ceased
- 1981-09-30 CS CS817150A patent/CS224631B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2098979B (en) | 1985-03-13 |
| DE3176566D1 (de) | 1988-01-21 |
| EP0065602B1 (en) | 1987-12-09 |
| JPS57188596A (en) | 1982-11-19 |
| KR830007702A (ko) | 1983-11-04 |
| JPH0233039B2 (cs) | 1990-07-25 |
| IE51601B1 (en) | 1987-01-21 |
| EP0065602A1 (en) | 1982-12-01 |
| GB2098979A (en) | 1982-12-01 |
| IE812245L (en) | 1982-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| GB2204866A (en) | Preparation of dithiocarbamate complexes | |
| CS224631B2 (en) | Method for producing dimer vinca-alkaloid | |
| EP0079785B1 (en) | Method of preparing 1-formyl congeners of indole-dihydroindole dimers | |
| DE2822008A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alkaloiden vom leurosin-typ | |
| US5110946A (en) | Preparation of 4-chloro-3-sulphamoyl-n-(2,3-dihydro-2-methyl-1h-indol-1-yl)-benzamide from 2,3-dihydro-2-methyl-1h-indole and hydroxylamine-o-sulphonic acid | |
| KR850000242B1 (ko) | 빈크리스틴의 제조 방법 | |
| US4777274A (en) | Process for the selective preparation of isosorbide-2-mononitrate from isosorbide-2,5-dinitrate | |
| KR0137810B1 (ko) | 리파마이신 유도체의 제조방법 | |
| JPS59116285A (ja) | １５−ハロ−ｅ−ホモエブルナン誘導体およびその製造方法 | |
| Matsueda et al. | Syntheses of 3‐nitro‐2‐pyridinesulfenates | |
| HU183384B (en) | Process for producing vinchristine | |
| DE2021706C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von peptidartigen Mutterkornalkaloiden | |
| KR100441348B1 (ko) | 에피나스틴 염산염의 중간체인 6-모르판트리돈의 새로운제조방법 | |
| SE462685B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av vinkristin | |
| DE2244727C3 (cs) | ||
| JP2560014B2 (ja) | ステロイド化合物の製造法 | |
| US5099031A (en) | Process for the preparation of di- and trialkyl-4'-phthalimidomethylfurocoumarins | |
| US4028369A (en) | Preparation of glycol (2-(p-chlorophenoxy)-2-methylpropionate)-2-nicotinate | |
| DE3590057C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Diacyldianhydrohexiten | |
| EP0695290A1 (de) | N-fluorsulfonimide, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als fluorierungsmittel | |
| KR820002346B1 (ko) | 2-히드라지노-4-메틸벤조티아졸의 제조 방법 | |
| KR890000522B1 (ko) | 페니실란산 1,1-디옥사이드의 제조방법 | |
| PL133808B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of benzothiazinecarboxamide | |
| US4614776A (en) | Polymerization initiator | |
| DE1670677C (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzothiazinen |