CS223950B1 - Léková forma kyseliny cis-/í-4-n-pentoxybenzoyl-)9-bromakrylové pro perorální podávání - Google Patents

Description

Vynález se týká lékové formy kyseliny cis-beta-4-n-pentoxybenzoyl-beta-bromakrylové pro perorální podávání, pevné nebo tekuté, se sníženou gastrointestinální dráždivosti.

A

Při hledání nových kancerostaticky účinných léčiv se občas vyskytnou látky, které při specifickém farmakologickém hodnocení na zvířatech jeou účinné, avšak již v této fázi při perorální aplikaci projevují dráždivost na sliznice trávicího traktu. Při volbě vhodné terapeutické dávky člověku je nutné již v prvé fázi klinického zkoušení (hodnocení tolerance) snažit se u perorální formy tento vedlejší nevítaný účinek odstranit nebo snížit na minimum. Při řešení takového problému je nutné přihlížet k oblasti terapeutického účinku a pokud je to v této fázi pro gastrointestinální trakt již známo, umožňovat cílenou resorpci.

V odborné literatuře je popsáno více postupů, které vedou k určitému řešení tohoto problému, jako je například příprava lakovaných tablet a dražé s enterosolventním obalem, které chrání žaludeční sliznici před podrážděním, takže nedochází k obranné tkáňové reakci vedoucí často ke zvracení. Látky, běžně používané pro enterosolventní obdukci, jsou především některé hydrofobní deriváty celulózy, hydrofobní vosky, ztužené tuky, zejména v kombinacích, deriváty kyseliny akrylové, methakrylové a řada dalších.'Podobné látky se používají při obdukci samotné účinné látky, například při granulaci. Určitou nevýhodou tohoto postupu je skutečnost, že se při lisování tablet obal granulátu tlakem porušuje.

Tablety s prodlouženým účinkem, nejméně 10 ež 12 h, by mohly být sice použity, ale k vytvoření potřebné krevní hladiny by musela být dávka účinné látky v 1 tabletě velmi zvýšena.

Enterosolventní obaly u tablet nebo dražé umožňují, jak bylo výše zmíněno, hlavní resorpci ve střevním traktu. Při rychlém uvolnění podstatného množství dávky v této oblasti může slizničně dráždivě látka opět vyvolat tkáňovou obrannou reakci, provázenou zrychlením peristaltiky a končící též často průjmem. Z uvedeného vyplývá, že při silnějěím podráždění žaludeční i střevní sliznice dochází s velkou pravděpodobností ke ztrátám účinné látky, provázeným snížením krevní hladiny.

Při rozboru možností řešení tohoto problému u kyseliny cis-beta-4-n-pentoxybenzoyl-beta-bromakrylové (čs. patent č. 131 764) se došlo k závěru, že je nutné klást důraz na zpomalení resorpce a rovnoměrnější uvolňování účinné látky v celém gastrointestinálním traktu. Toho lze dosáhnout tak, že se do lékové formy, například do tablet nebo vodných suspenzí, přidává fyziologicky neškodná vysokomolekulární látka nebo látky hydrofilního charakteru. Po perorálním podání takto upravené lékové formy nastane určité prodloužení resorpce působené vytvářením ochranného filmu na sliznici gastrointestinélního traktu. Vytvořený film však zároveň snižuje kontaktní slizniční dráždivost, takže se celá dávka účinné látky může nerušeně resorbovat a poskytovat dostatečně vysokou krevní hladinu.

Předmětem vynálezu je tedy léková forma kyseliny cis-beta-4-n-pentoxybenzoyl-beta-bromakrylové pro perorální podávání, pevné nebo tekutá, se sníženou gastrointestinélní dráždivostí; tato léková forma se vyznačuje tím, že obsahuje přísadu látky schopné vytvářet ochranný film na sliznici trávicího traktu, zejména fyziologicky neškodné hydrofilní vysokomolekulární gelotvorné látky, s výhodou alginátu sodného.

Přísada látky uvedených vlastností zabraňuje rychlé místní i'esorpci a snižuje i lokální podráždění vedoucí k nežádoucím reakcím. Vhodné množství se přidává již při přípravě granulátu a nakonec se v suchém stavu přimíchává do granuloviny před lisováním tablet nebo při přípravě sirupu.

Z hydrofilních vysokomolekulárních látek, které kromě alginátu sodného přicházejí v úvahu, jsou to zejména tragant, pektin, polyvinylpyrrolidon, některé modifikace škrobu, některé hydrofilní deriváty celulózy a obdobné deriváty kyseliny akrylové či methakrylové. Látky se používají farmaceutického stupně čistoty ve formě prachu, v některých případech, jako například při granulaci, se připraví předem sol.

Pokud se potřebného množství týká, může se v tabletách pohybovat od 400 do 1 600 mg, s výhodou od 800 do 1 000 mg, vztaženo na 1 000 mg účinné látky, přičemž se 20 až 80 % hmot. použije ve formě sólu při granulaci a 20 až 80 % hmot. ve formě prachu při přípravě tabletoviny.

V suspenzních sirupech se pak hydrofilní gelotvorná látka může použít ve čtyř- až šestinásobném množství přebytku účinné látky.

Vynález je v delším ilustrován příklady na přípravu tablet a suspenzního sirupu s obsahem kyseliny cis-beta-4-n-pentoxybenzoyl-beta-bromakrylové.

Příklad 1

Příprava tablet kyseliny cis-beta-4-n-pentoxybenzoyl-beta-bromakrylové (PBBA)

Složení 1 tablety (v mg):

PBBA	125,0
laktóza	34,5
alginát sodný	100,0
kukuřičný škrob	32,0
glyoetol	2,5
mastek	6,0

Směs 125 g desintegrovaného PBBA, 70 g alginátu sodného a 34,5 g laktózy se důkladně zhomogenizuje na chodném granulátoru a dále granuluje roztokem pojivá, obsahujícího 6 g kukuřičného Škrobu, 10 g algiňátu sodného, 2,5 g glycerolu, 9,5 g ethanolu a 92,5 g destilované vody. Vlhký granulát se suSí při 50 °C ve vznosu. Po přesítování se ze suchého granu látu připraví tabletovina přidáním 26 g kukuřičného škrobu, 20 g alginátu sodného a 6 g mastku. Na rotační tabletovačce se lisují tablety s průměrem 9 mm, hmotnosti 300 mg, s dobou rozpadu 60 až 90 minut.

Příklad 2

Příprava suspenzního sirupu PBBA

Složení 300 ml sirupu:

PBBA 2,5 g alginát sodný 12,0 g zahušlovadlo typu bentonitu 1 ,2 g sorbitol 30,0 g konzervovaná voda do 300,0 ml

Desintegrovaný PBBA se smíchá se zahušíovadlem a nechá se zbobtnat v 50 ml konzervované vody. Zvlášl se nechá zbobtnat celé množství alginátu sodného ve 100 ml konzervované vody. Po spojení obou koloidních roztoků se za intenzivního míchání přidá sorbitol rozpuštěný * v konzervované vodě, načež se celkový objem upraví na 300 ml. Nakonec se suspenze nechá pro jít opakovaně vhodným homogenizátorem.

Claims (2)

1. Léková forma kyseliny cis-beta-4-n-pentoxybenzoyl-beta-bromakrylové pro perorální podávání, pevná nebo tekutá, se sníženou gastrointestinální dráždivostí, vyznačující se tím že obsahuje přísadu látky schopné vytvářet ochranný film na sliznici trávicího traktu, zejména fyziologicky neškodné hydrofilní vysokomolekulární gelotvorné látky.

2. Léková forma podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako fyziologicky neškodnou hydrofilní vysokomolekulární gelotvornou látku obsahuje alginát sodný.