CS222694B2 - Method of making the thiazole derivatives - Google Patents
Method of making the thiazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS222694B2 CS222694B2 CS812525A CS252581A CS222694B2 CS 222694 B2 CS222694 B2 CS 222694B2 CS 812525 A CS812525 A CS 812525A CS 252581 A CS252581 A CS 252581A CS 222694 B2 CS222694 B2 CS 222694B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- alkyl
- acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- -1 compounds acids Chemical class 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- KOQNISNMBYPFKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-5-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CN=CS1 KOQNISNMBYPFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Chemical class 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YZVFSQQHQPPKNX-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CN=CS1 YZVFSQQHQPPKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLCVFLYVLHOXSL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-acetyloxyphenyl)-4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C(CC(O)=O)S1 YLCVFLYVLHOXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJNVULSXUFPTJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC(O)=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 DJNVULSXUFPTJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-5-thiazolyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L Copper hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Cu+2] JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005750 Copper hydroxide Substances 0.000 description 1
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100173636 Rattus norvegicus Fhl2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000002492 Rungia klossii Nutrition 0.000 description 1
- 244000117054 Rungia klossii Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910001956 copper hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 125000004386 diacrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000010006 flight Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000006004 trihaloethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
* R2 stejné nebo rézné znamennjí subs^tuované arylové nebo bsteroar^ové zbytky a
R3 znamená rtLžáí jlifatiskou kartoxylovou kyselku o 2 až 6 atomech uhlíku nebo její sůl, ester, amd, ntril nebo derivát s hydroxamovou kyselinou, zbytek je vásán na thiazolový kruh atomem uhlíku svého alifatického řetězce, jakož L adiční · soli těchto sloučenin s kyselinami.
Podle britského patentu číslo 1 145 884 maa± sloučeniny obecného vzorce A zejména proti12 záiětlivý účinek. Příkladem R 1 a R* mohou. bý fenyl, popřípadě substituovaný atcmiem halogenu, nižžím alkylovýfa zbytkem, nižěí alkoxyskupinou, nitro skupinou, amino skupinou, substituovanou aminoskupinou, 00^0^08^^1^0, alkylthi o slupinou, jlkylstlfonylovtt skupinou nebo trlhalogeimetylovou skupinou.
Protizáněělivý účinek specifických sloučenin obecného vzorce A proti otoku zadní nohy krysy, který byl vyvolán karageninem je popsán v publikaci Brown a další v Jovurnal of Meeicinal ChernmiSry, 1974, sv. 17, č. 11, str. 1 177 až 1 1Θ1. ' Při zkoumání. vztahů mezi strakturou a účinnossí bylo možno prokázat, že protizánětlivá účinnost byla největší v případě, že substttuent R znamená 4-chloiďenyl. Výhodnou skupinou R1 byl fenyl a subssituce tohoto kruhu v poloze 4 sužovala protizánětlivý účinek. To znamená, že subssituce metoxyskupinou a karboxylovou skupinou v poloze 4 podstatně snižovala účinnost ' v případě, že subssituent r2 znamená ^chlorfe^l.
Nyní bylo prokázáno, že význačný protizéněělivý účinek zejména při místním podání . mají některé kyseliny thiazol-5-octové, které nejsou zvláště uvedeny v obecném vzorci A, v němž R1 znamená tonylový ztytek substituovaný v poloze 4. Mmoto má tato skupina kyselin thiazol-5-ccoo^ých nízkou toxicitu.
Vynález se týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I
(I) kde
R znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu, například alkanoylovou skupinu o 2 až 7 atomech uhlíku, s výhodou 2 až - atomech uhlíku, jakož i soU těchto sloučenin.
Příklddem významu R může být zbytek kyseliny octové, propionové, másslné, isomásslné, valerové i isovalerové.
Sloučeniny obecného vzorce I tvoří sooi, například adiční soli s kyselinami jako kyselinou chlorovodíkovou a bromovbdíkovou nebo sooi s hydroxidy alkalických kovů, například sodným nebo draselným nebo kovů alkalických zemin, například sooi vápenaté. Tyto soli se připraví známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I tyly zkoumány na svou protizánětlivou účinnost způsobem popsaným v pubbikaci Tenneii a další, Endocrinology ££, 62- (1965):
Byly užity krysí samice ve skupinách po 10, kmene Sprlgue-Dowldy o hmoonooti 60 až 70 g. Byl vyvolán otok ucha injekcí do obou stran uší, k injekci tylo užito dráždicí směs, která sestávala z 1 . krotonového oleje, 20 pyridinu, - % vody a 74 í Hetylétaru, u konnrolních krys tylo užito pouze této směsi bez účinné látky. Směs tyla aplikována pouze jednou i pouze do pravého ucha. Po 6 hodinách byla zvířata usmrcena a část ucha o průměru 9 mm byla vyňata a zvážena. Protizéněělivý účinek zkoumané látky tyl vyjádřen jako procenttuklní rozdH průměrného vzestupu hrnotnoosi v případě ucha kontrolních sku]p.n a ucha skupiny, oěetřené zkoumanou sloučeninou. Vztah je možno vyjádřit následující rovincí:
(průměrný vzestup hmmonooti (průměrný vzestup hmotnooti pokusné staupiny) ~ kontrol) % inhibice = 100 x ' — 1 ...... > 1 11 (průměrný vzestup hmotnooSi u kontrol)
Výsledky pro některé ze sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v následující tabulce spolu s výsledky 3 pokusů v případě výhodné sloučeniny podle publikace Brown a další v J. Med. Chem. tak, jak byla svrchu citována a to zejména pro kyselinu 4-(p-chlorfenyl)-2-fenylthiazol-5-octovou (B):
Sloučenina obecného vzorce I
Dávka % inhibice
| R = H | 50 | 16 % |
| 500 jug | 33 % | |
| 2,5 mg | 86 % | |
| 5 mg | 92 % | |
| R = COCH3 | 50 <ug | -14 % |
| 500 yug | 41 % | |
| 2,5 mg | 85 % | |
| 5 mg | 100 % | |
| R = COC4H9 | 50 pg | 41 % |
| 500 jag | 54 % | |
| 2»5 mg | 71 % | |
| Cl \__ | 5 mg | 87 % |
| V-/ CH2COOH | 50 pg | -30, 15, -7 % |
| \=/ | ||
| N S | 500 /ug | 10, 35, 52 % |
| Y Ph | 2,5 mg | 93, 79, 89 % |
| (B) | 5 mg | 92, 93, 93 S |
Všechny sloučeniny mají vyjádřenou protizánětlivou účinnost přibližně téhož řádu.
Toxicita sloučenin obecného vzorce I byla měřena tak, že sloučeniny byly podávány perorálně skupinám 3 samců a 3 samic kmene TFW při normálním podání v různých dávkách. Výsledky, získané pro sloučeninu vzorce I, v němž R znamená atom vodíku a pro sloučeninu В podle svrchu uvedené citace v J. Med. Chem. jsou uvedeny v následující tabulce:
| Počet uhynutí (hodiny od ošetření) | ||||
| Dávka mg/kg | Vzorec I | (B = H) | Vzorec | В |
| 24 hodin | 5 dral | 24 hodin 7 | dnů | |
| 450 | 0 | 0 | 2 | 3 |
| 675 | 1 | 1 | 3 | 6 |
| 1 012,5 | 1 | 1 | 3 | 6 |
| 1 518,8 | 1 | 1 | 2 | 4 |
| 2 278,1 | 0 | 0 | 3 | 3 |
| 3 417,2 | 0 | 0 | 5 | 6 |
Tyto výsledky ukazují, že kyselina 4-(p-chlorfenyl)-2-(p-hydroxyfenyl)thlazol-5-octová je podstatně méně toxické než odppvíddZící · 2-fenylanalogi vuorce B.
Způsob podle vynálezu pro výrobu sloučenin obecného, vuorce I nebo jejich’adičních solí « kyselinami spočívá v tom, že se uvede v reakci alfa-halogenketon obecného vuorce II p-chlofenyrl-CC-CICH2CCCB5 (II) hal kde hal unamené atom halogenu a
B9 unamené at<m vo^3íku, alkyl nebo ' aralalkyl, s thimidem obecného vuorce III
kde .
r6 unamené atom · vodíky alkanoylovou skupinu o 2 až 7 atomech uhlíkum alkyl nebo ζγζΙ^Ι, pMčemž v p^pa^ že B® ve výsledném produktu unamené alkyl nebo zrzlkyl, provádí se dealkylace ua vuniku sloučeniny v níž R unamená ‘atom vodíku a v p^pa^ že B9 unamené alkyl nebo ζ^Ι^!^ provádí se hyhnlýua ua vuniku složeniny v níž B9 unamené atom vodíku a popřípadě se sloučeninou obecného vuorce I, v níž B unamené atom vodíku acyluje ua vuniku sloučeniny obecného vuorce I, v níž B unamené alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku a popřípadě se ještě vytvoří sůl sloučeniny obecného vuorce I.
Způsob podle íynélezu je podrobně popsén v britském patentovém spisu č. 1 145 882.
Acylací sloučenin obecného vuorce I, v nichž B unamené atom vodíku, je možno provédět standardním upůsobem při poožžtí acylačního činidla s obsahem acylové skupiny B, například anhydridu nebo halogen idu, například chloridu kyseliny.
Způsoby k provéd<^r^:í dealkylace jsou uésadně unémy, postupuje se nappíklad tak, že se na étery působí bromovodíkem, jodovo^kem nebo bromidem boritým. B® unamené s výtodou alty! o 1 až 4 atomech uhlíku, uvléště meeyl.
’Hc!dolýuu výsledných esterů je možno pnvédět unémým upůsobem, například použžtím hydroxidu alkaicckého kovu a okyselením.
Sloučeniny obecného vuorce I je možno upracovat na farmaceutické prostředky které obtahují jako účinnou složku sloučeniny obecného vuorce I nebo její sůl přijatelnou u farmaceutického hlediska spolu s farmaceutickým nosičem. Je možno užít jakéhokoU běžného nosiče. Ve farmaceutickém prostředku jde obvykle o, pevný nebo kapalný nosič nebo o směs pevného nebo kapalného nosiče, · v některých prostředcích typu aerosolu může být nosičem plyn.
Pevné prostředky uzhl^lnjí práSky granule, tablety, kapsle, například u tvrdé nebo míkké želatiny, čípky a vaginální globále. Pevným nosičem může být jedna nebo větší počet létek, které mohou také půsoob-t jako chuiové létky, kluuné l-ét^ky, napomééající vuniku nutoku nebo suspenze, plnidla, létky napαQááhjící lisovéní, lepivé létky nebo létky, usnadňuuící roupad tablety. Může jít rovněž o potahový nebo obalový maatelál. V případě préšků je nosič jemně rozptýlená pevná látka, která se mísí s jemně rozptýlenou účinnou složkou· V tabletách se účinná složka misí s nosičem, který je lSsovatelný ve vhodném poměru·na požadovaný tvar a požadovanou velikost. Prážky a tablety s výhodou obsáhlí až 99 · například
0,03 až 99 ·· s výhodou 1 až 80 3» účinné složky. Vhodným pevným nosičem je například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry, laktóza, deetrin, škrob, želatina, celulóza, tnetylcelulóza, sodná sůl karboxymetylcceulózy, pólyvinylpyrrolidon, vosky ·s nízkou teplotou tání a iontoměničové pryskyřice.
Pod pojem prostředek spadá účinné látka spolu s nosičem · a obalem například za vznnku kapsle, v níž je účinná látka s nosičem nebo bez něj opatřena obalem a je s ním spojena. Totéž platí o prostředcích, jejichž obalem jsou oplatky.
Kapalné prostředky obsaahj nappíklad emulze, suspenze, roztoky, sirupy, elixíry s prostředky pod tlakem. Účinná složka se nappíklad rozpuutí nebo uvede v suspenzi ve farmaaeutickém kapalném nooiČi,‘například ve vodě, organickém rozpouštědle, směsi obou těchto látek nebo ve farmaceuticky přijatcnném olej nebo tuku. Kapalný nosič může obsahovat vhodné přísady, například látky usnaaduujcí rozpustnost, e^mul^g^ác^o^;y, purfry,. konzervační činidla, stedidl^ ohmové lé,tky, napommhajjcí vzniku sliptnze, zahušlovadla, barviva, refliláMy viskosity, stabilizátory s regulátory osamoického tlaku. Vhodnými příklady kapalných nosičů pro perorální i parenterélní podálí mohou být vods, zvláště s obsahem svrchu uvedených přísad, například derivátů celulózy, s výhodou roztoku sodné soli ksrioxymetyУceluloza, alkoholy, s to jedtlsyУné i vícesytné alkoholy, například glycerin s glykoly s deriváty těchto látek jakož i oleje, například frakdnnovaný kokosový olej s arašídový olej. Pro psr^enterální podání může být nosičem rovněž ester alifatické kyseliny, nappíklad ttyllltéť s iilprlppУщyyiiiéá. Steeilní kapalné nosiče se užívají v případě sterilních kapalných prostředků pro parennefální poddán. Kapalným nosičem pro prostředky pod tSkkem může být halogenovaný uhlovodík nebo jiný nosný plyn, přijatelný z farmaceutického hlediska.
Kapalné farmaceutické prostředky s to například sterilní roztoky nebo suspenze je možno užít pro titrosvαllvé, ^traperu orální nebo podkožní injekční podánn. Sterilní roztoky je možno podávat také nLt^j^ožilně. V přípsdě^že sloučenina má perorální účinnost, je možno ji po^í^s, buň ve formě kapalného nebo pevného farmaceutického prostředku.
S výhodou má farmaceutický prostředek tvar jednoH;! vé lékové formy, například tablety nebo kapsle. V těchto formách je předek rozdělen ns jedioHivé dávky, které lbsaaulí příslušné emnlsiví účinné složky. Tuto fomu je možno různým způsobem bllt, nappíklad jako prášky, lékovky, ampu!e, předem naplněné ·injekční stříkačky nebo sáčky z plastické hmoty · s obsahem ksppSiny. Kapsle nebo tablety může · obsahovat jednotlivou dávku nebo je nutno užít větší počet tablet najednou. Minossví účinné složky v jednotce lékové formy se · může pohybovat od 0,5 do 750 mg nebo více podle potřeby s v zdálsl^H ns ·účinnosti účinné složky. Vynález zahrnuje také prostředky, v nichž se účinná látka nachází bez nosiče jako jednoHivé dávka.
Vynález rovněž zahrnuje polotuhé nebo aerosolové farmaceutické prostředky pro ^íj^ttn;í podání, které lЪsaSuUjí sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl, přiSatenncu z farmaceutického hlediska spolu s farmaceutickým nosičem, vhodným · pro místní podání.
Pod pojmem polltlUý f aimaceulický prostředek se rozumí mazámí, krém, mast, pasta, želé nebo jakýkoH jiný farmaceeUcký nebo koimeeický prostředek podobné konzistence vhodný pro nanesení ns kůžž. PříkSdeem polotuhých prostředků mohou být lékové formy, uvedené v kapitole 17 publikace The Theory snd · PracHcs of Indu ustlal Phsrmacy, Lschmsn, Li ebermanand Kanng, vydáno Les snd Febiger (1970) s v kapitole 67 publikace Reemi^taťs PhaarnaacuUcal Sciences, 15· vydání (1975), vydáno Mack PrUishing Comppny.
Prostředek, určený pro místní po^i^i^rí s výhodou obsahuje 0,1 sž 20 Umo0noltních S účinné složky. Může obsahovat například 0,5 · s výhodou 1 sž 10 hmolnolSních # účinné složky.
Nosičem pro prostředky pro místní podání může být jakýkoli nosič,' vhodný k výrobě polotuhých . prostředků pro místní podání nebo aerosolových prostředků pro místní podání, Příkladem vhodných nosičů pro polotuhé prostředky jsou uvedeny ve svrchu uvedené pubbikaci Lachmana, HLeberaana a Kariga a v kapitole 67 svrchu uvedené publikace Remington*s Pharmaceutical Sciences.
Nosičem pro polotuhý prostředek může být například emulze typu Hej ve vodě, například emulze měkkého a kapalného parafinu ve vodě. Nosičem může také být látka, schopná absorpce, nappíklad směs oleje z vlny a měkkého parafinu. Třetí skupinou vhodných nosičů jsou látky, mísitelné s vodou, nappíklad směsi ' polyetyiens^Mu s vysokou a nízkou molekulovou hmotností.
V případě, že prostředkem je aerosol pro místní podání, obsahuje prostředek obvykle účinnou látku a snadno zkappanitelný plyn. Příkldeem snadno zkappanitelrých plynů jsou halogenované uhlovodíky ' a zkapalněné nlžěí uhlovodíky, které se běžně ’ užívej jako hnací plyny pro všechny typy aerosolů. Za nižší uhlovodík se pokládá uhlovodík s obsahem ' až 6 atomů uhlíku.
Kromě účinné látky a nosiče míůže prostředek podle vynálezu obsahovat ještě další složky, například antloxidační látky, ptfry, e^mul^é^t^<^]^;y, . parfémy, konzervační látky a rozpouštědla, které p^isp^,^i^a:í k vll8inostei výrobku, tak, jak jsou požadovány v případě místního podání.
Zejména je možno užít pufry k úpravě'pH nappíklad v rozmezí 4 až 5,5, například 4,8, takže je možno udržet účinnou složku ve formě volné kyseliny. Prostředek m^iže rovněž obsahovat další účinné složky.
Při p^užtí prostředků s obsahem účinných látek vyrobených způsobem podle vynálezu je možno léčit záněty u teplokrevných živočichů tak, že se místně podá mnooství sloučenin obecného vzorce I, které má protizáněHivý účinek. Místním podáním se rozumí podání na zevní povrch kůže. Účinnou složku je možno v tomto případě podat zejména·ve formě některého ze svrchu uvedených fumacetuických prostředků, určených pro místní podání.
Vynález bude osvětlen následnicím! příklady.
Příklad 1
Kyseeina 4-(4-chllrfeoyl)-2-(4-hydrlxyfenyl)thaazol55lCclová
Kyselina 4-(chllrfeoy1)-2-(-metlxyfe]nl·)thiazll-5-oclové v 1,26 g (3,5 imuml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ve směsi 10 m. ledové kyseliny octové a 20 mL kyseliny bromovodíkové o krnceenraci 48 % po dobu 4 hodin. Po zchlazení v^l^k^r^sst^al.zuje 1,03 g hydrobnmidu výsledné sloučeniny. Krystaly se o^c^ěělí, ^αη^ί se vodou a éterem a usuš^ výsledný produkt má tepLotu tání 239 až 241 °C za rozkLadu. ·*'
Analýza pro С^И^СЮ^'ИВт vypočteno: 478 C, 3J Я H , 3,3 % N, oonty boomu 18,7 %*9 nalezeno: 47,7 S C, 3i 1 % H, 2,4 % N, ^nty t^mu 19,2 S.
Příklad ' 2
Kyselina 4-(4-chllrfeoyl)-2 -(4- hydroxy fenyl)thiazll-5-octová g kyseliny 3-brlm-3-(4“Chllrbeozoyl)propionlvé a 14,6 g 4-hydroxythlobenzamidu se znWttvá na 80 °C v 50 ml Ηοο^^οοιιοΙ^. Reakční smě-s se udr^je ^dinu na t^o teplot, načež se zchladí a . vlije do ledové drti. Výsledný pryžovvtý produkt tuhne, oddělí se filtrací, pomyje se ťotou, čímž se zí^stí 31,6 g prášku o tepLltl -tání 184 až 194 °C .za rozladu.
Tento prášek se nechá překrystalovet ze směsi vody a isopropanolu, čímž se · získá 250 g hemihydrátu výsledně Xátky o teplotě tení 192 až 194 °C za rozkladu.
Analýza pro C^H^ClNC-jS. 1/2HgO vypočteno: 57,55 S C, 3,7 % H, 3,9 % N;
nalezeno: 57,7 ® C, 3,5 % H, 3,6 ·% N.
Příklad · 3
Kyselina 2-(4-acetoxyfenyl)-4-(4-chlorfenyl)thiazol-5-octová
7,0 g (0,016 mol) kyseliny 4-(4-chlorfenyl)-2-(4-hydroxyfenyl)thiazol-5-octové se rozpustí v 493 i- (0,372 moo) hydroxid sodného o koncentraci 0,1 N a zchlaď na 0 °C. Přidá se 1,5 ml (0,016 mol) anhydridu kyseliny octové a směs se nechá stát· 3 hodiny při teplotě místnossi. K roztoku se přidá zředěné kyselina chlorovodíková, výsledná sraženina se oddiltiuje, promyje malým mnoostvím vody, usuší a nechá překrystalovat z meetletylketonu, čímž se získá jako bezbarvá pevná léitka 2,4 g výsletoé látky o teplote tení I77 až 180 · °C.
Analýza pro C^gH^ClNO^S vypočteno: 58,84 « C, 3,64 % H, 3,61 % N;
nalezeno: 58,94 ® C· 3,87 % H· ' 3,43 % N.
Příklad 4
Kyselina 4-(4-chlorienyl)-2-(4“valeryloxyfenyl)thiazol-5-ocoová
3,81 g (0,011 moo) kyseliny 4-(4-chlsrfetyl)-2-(4-hydrsxlfetyl)thiazsl-5-oc·Sové se rozpust v 55 ml (0,027 mm!) hydroxidu sodného o konce^^ci 0,2 N a směs se zchladí na teplotu 0 °C. Pak se přidá 2,0 g (0,011 mm!) anhydridu kyseliny valerové a reakční banka se energicky třepe 4 minuty. Pak se přidá zředěná kyselina chlorovodíková a vznnklý pryžoví tý produkt se extrahuje chlorofrrmem. Chlor ofomová vrší se promyje vodou, odděěí, vysuší se síranem horečnatým, čímž se získá bílá pevná létl Tato pevná látka se míchá
1/4 hodiny s vodou při teplotě 50 °C, pak se směs zfiltuije pevný podíl se vys^jSdí, čímž se získá 3,68 g výsledného produktu jako bezbarvá pevná lát> i teplote tení 197 až 199 °C
Analýza pro C22H2QC1NO4S:
| vypočteno: | 61,46 % C, 4,69 % H, 3,26 % N; |
| nalezeno: | 61,16 % C, 4,61 . « H, 3,11 « N. |
Příklad 5
Kyselina 4- (4·^!^^!^ )-2-( 4-hydrosylontl) thiazol-5-ocoová
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 2, avšak uvede se v reakci mmetl-3-brsιi-3-(4-chlsrblnzool)prspistát a 4-hyíroxythioblnzaiid, čímž se získá ieeyl-4-(4-chlsrOetyl)-2-(4-llírsxyfentl)thiazol-5-acetát. Tatb sloučenina se hydrolyzuje působením 2 N hydroxidu sodného, čímž se získá svrchu uvedený výsledný produkt.
Příklad 6
Kysθ1ina 4-(4-сЬ1ог01пп1)-2-(4-hydrosyУoetl)thiazsl-5-octová
Kyselina 2-(4-acetoxyfenyl)-4-(4-chlorfenyl)thiazol-5-0ctoVá, připravené způsobem podle příkladu 3 se hydrolyzuje působením 2 N hydroxidu sodného, 'Čímž se získá svrchu uvedený výsledný produkt.
Claims (4)
- PŘEDMĚT. ' VYNÁLEZU (I) kdeR znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu o 2 až 7 atomech uhlíku, jakož i' sooi těchto sloučenin, vyznačující ' se tím, že se uvede v reakci alfa-haoogenketon obecného vzorce II p-chlorfупу1-С0-СНСН2С00й5 (II)I ha) kde • hal znamená atom halooenu a r5' znamená atom vodíku, alkyl nebo alrylalkyl, s th.i oiamidem obecného vzorce III kde znamená atom vodíky atoanoytovou skupinu o 2 až 7 atomech uhlíku, alkyl nebo ^^1^^ přičemž v ' pMpadě že R® ve výsletata produktu znamená alkyl nebo ^βΐ^^ provádí se dealkylace za vzniku slouČe]yLyy, v níž R znamená atom vodíto a v pMpadě že R·5 znamená alkyl nebo aršíky!, provádí se hydrolýza za vzniku sloučeniny, v níž ' znamená atom vodíku a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, v níž R znamená atom vodíku acyluje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v níž R znamená alkanoylovou skupinu o 2 až 7 atomech uhlíku a popřípadě se ještě vytvoří sůl sloučeniny obecného vzorce I.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznaačujczí \se tím, že se užije sloučeniny obecného vzorce II, v níž hal znamená atom chloru nebo bromu a R5 má výše uvedený význam.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznaačJící se tím, ' že se užije sloučeniny obecného vzorce III f v níž R^ znamenái alkyl o 1 až 4 atomech uhHku.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se uvede v ' reakci .kyselina 3-0pom-3-(4-chloiďenyDpropionová se 4-hydroxythOoennamidem za vzniku kyseliny 4-(4-chlorfenyy)-2-(3-hydrox^rferny/thiazol-^-octové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8011251 | 1980-04-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS222694B2 true CS222694B2 (en) | 1983-07-29 |
Family
ID=10512592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS812525A CS222694B2 (en) | 1980-04-03 | 1981-04-03 | Method of making the thiazole derivatives |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56154472A (cs) |
| BE (1) | BE888252A (cs) |
| CS (1) | CS222694B2 (cs) |
| GB (1) | GB2073194B (cs) |
| HU (1) | HU185038B (cs) |
| SU (1) | SU1099844A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA811691B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0431514U (cs) * | 1990-07-03 | 1992-03-13 | ||
| JPH04129502A (ja) * | 1990-09-20 | 1992-04-30 | Morito Kk | スライドファスナーの製造方法及びその装置 |
| EP1130017B1 (en) * | 1990-11-30 | 2005-06-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Azole derivatives and their use as superoxide radical inhibitors |
| MY128323A (en) | 1996-09-30 | 2007-01-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion |
| CN100540538C (zh) | 2001-04-16 | 2009-09-16 | 田边三菱制药株式会社 | 高传导率钙-活化k通道开启剂 |
-
1981
- 1981-03-13 ZA ZA00811691A patent/ZA811691B/xx unknown
- 1981-04-01 JP JP4999981A patent/JPS56154472A/ja active Granted
- 1981-04-01 HU HU81843A patent/HU185038B/hu unknown
- 1981-04-02 BE BE0/204360A patent/BE888252A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-04-02 GB GB8110363A patent/GB2073194B/en not_active Expired
- 1981-04-02 SU SU813264554A patent/SU1099844A3/ru active
- 1981-04-03 CS CS812525A patent/CS222694B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0214328B2 (cs) | 1990-04-06 |
| GB2073194B (en) | 1983-10-19 |
| GB2073194A (en) | 1981-10-14 |
| BE888252A (fr) | 1981-10-02 |
| ZA811691B (en) | 1982-10-27 |
| JPS56154472A (en) | 1981-11-30 |
| SU1099844A3 (ru) | 1984-06-23 |
| HU185038B (en) | 1984-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0091468B1 (en) | (1-(2-benzoxazolyl)hydrazino)alkyl nitrile derivatives | |
| JPS62161728A (ja) | 抗菌剤 | |
| IE52376B1 (en) | New furo-(3,4,-c)-pyridine derivatives,process of preparation of the same and therapeutical composition containing the same | |
| CS208153B2 (en) | Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole | |
| JPH0248549B2 (cs) | ||
| US4188397A (en) | 2,2-Alkyldiylbis(thio)bis(imidazoles) | |
| JPS6318591B2 (cs) | ||
| CS222694B2 (en) | Method of making the thiazole derivatives | |
| US4282230A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them | |
| US3896223A (en) | Anti-inflammatory thiazole compositions and methods for using same | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| US4041167A (en) | Antiinflammatory imidazothiazoles | |
| CS227012B2 (en) | Method of preparing 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamide | |
| US3836656A (en) | Substituted purines as hypolipidemics | |
| KR880002002B1 (ko) | N-(1,3-디티올란-2-일리덴)아닐린 유도체 및 이의 제조방법 | |
| US4159380A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-methanols | |
| EP0037710B1 (en) | Thiazole derivatives | |
| JPH0365338B2 (cs) | ||
| US4234589A (en) | Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines | |
| KR970011395B1 (ko) | 6-클로로-4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-티에노(2,3-e)-1,2-티아진-3-카복스아미드 1,1-디옥사이드의 에놀 에테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| EP0106251B1 (en) | Pyrazolidinedione derivative having vasodilating, antiaggregating and hypocholesterolemic activities | |
| CZ280883B6 (cs) | 3-/1H-Indazol-3-yl/-4-pyridinaminy, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a jejich použití jako léčiv | |
| US4171367A (en) | Pyrazolyl amino imidazolines | |
| US4202985A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-3-methanols | |
| EP0058009A1 (en) | Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |