CS220340B2 - Method of producing new imidazole derivatives - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů imidazolu obecného vzorce I

v němž

X znamená vodík nebo n-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

Y znamená skupinu vzorce Y¹

v němž

R¹, R² a R³ znamenají vodík, fluor, me thoxyskupinu nebo dva sousedící zbytky R¹, R² nebo R³ znamenají společně methylendioxyskuipinu, jakož i fyziologicky použitelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami.

V popisu používaný výraz „n-alikyl“ s 1 až 4 atomy uhlíku se vztahuje na alkylové zbytky s přímým řetězcem, tj. na methyl, ethyl, propyl a butyl.

Ze sloučenin vzorce I jsou výhodné takové sloučeniny, ve kterých X znamená vodík a takové, ve kterých Y znamená skupinu vzorce Y¹, zejména p-fluorfenylovou skupinu.

Zvláště výhodným je di-terc.butyl-2-(4-f luorf enyl) imidazol.

Sloučeniny vzorce I vyráběné podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako účinné složky léčiv.

Jako příklady fyziologicky použitelných adičních solí s Ikyselinami lze uvést soli s minerálními kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, sírany a fosforečnany, soli s organickými sulfonovými kyselinami, Jako aillkylsulfonáty nebo arylsulfonáty, a soli s karboxylovými kyselinami, jako sukcináty nelbo citráty.

Uvedené sloučeniny obecného vzorce I se mohou podle vynálezu vyrábět tím, že se na thiepinoimidazol obecného vzorce II

v němž

X a Y mají shora uvedený význam, nebo na jeho adiční sůl s kyselinou působí desulfuračním katalyzátorem a popřípadě se získaná sloučenina vzorce I předeve na adiční sůl s kyselinou. ,

Jako příklady desulfuračních katalyzátorů lze uvést katalyzátory na bázi kovů jako katalyzátory na bázi niklu nebo paládia, výhodně katalyzátory na bázi niklu zejména Raney-nikl. Desulfurace se provádí účelně v rozpouštědle, výhodně v polárním rozpouštědle, jako v dioxanu nebo tetrahydrofuranu, při teplotách až po teplotu varu pod zpětným chladičem.

Sloučeniny vzorce II, v němž X znamená vodík, se mohou vyrábět reakcí 3,3,6,6-tetramethyl-4,5-thiepandionu s aldehydem vzorce Y—CH = O . v přítomnosti amoniových iontů, výhodně v přítomnosti amonné soli, jako octanu amonného, v polárním rozpouštědle, jako v dimethylsulfoxidu nebo dimethylfonmamidu, při teplotě až po teplotu varu pod zpětným chladičem. Získané sloučeniny vzorce II se mohou alkylovat na atomu dusíku reakcí s hydridem alkalického kovu, jako s hydridem· sodným, v rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, a reakcí získané sloučeniny s alkylhalogenidem, jako s methyljodidem.

Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky použitelné soli se mohou používat jako léčiva. Tyto látky potlačují agregaci krevních destiček a . mohou se používat k zabránění trombóz.

Sloučeniny vzorce I se mohou používat jako léčiva například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny nebo jejich soli ve směsi s farmaceutickým, organickým nebo anorganickým inertním nosným materiálem vhodným pro enterální nebo parenterální aplikaci, jako je například voda, želatina, arabská guma, laktóza, škrob, hořečnatá sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly nebo vaselina. Farmaceutické přípravky se mohou vyskytovat v pevné formě, například ve formě tablet, dražé, čípků, kapslí; nebo v kapalné formě, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Popřípadě se sterilují a popřípadě nebo obsahují pomocné látky, jako konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli k ovlivňování osmotického tlaku nebo pufry. Tyto přípravky mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky. 0rální aplikace sloučenin podle vynálezu je výhodná. Pro dospělé pacienty přichází při orální aplikaci v úvahu denní dávka od 0,5 do 30 mg/kg a při parenterální aplikaci denní dávka od 0,05 do 10 mg/kg.

Účinek projevující se potlačováním agregace byl prokázán metodou, kterou popsal Born [Nátuře 194, 927 (1962)] a Michal a Bom [Nátuře 231, 220 (1971)]. Maximální· rychlost agregace byla vzata v úvahu · jako testovaný parametr a byla zjišťována efektivní koncentrace (ECso) na křivce, vyjadřující stav mezi dávkou a účinkem.

Lidská plasma bohatá na destičky byla získána odstředěním z krve odebrané ze žíly a upravené citrátovým pufrem. Pokusy byly prováděny za použití suspenzí testovaných látek v 0,9 ' % NaCl. K 10 μΐ suspenze testovaný parametr a byla zjišťována efekplasmy upravené citrátovým pufrem, načež byly vzorky inkubovány 10 minut při teplotě 10 °C a · poté byla vyvolána agregace přidáním 10 μΐ suspenze fibrilovaného kolagenu.

Výsledky testu jsou uvedeny v následující tabulce:

Tabulka

Agregace krevních · destiček vyvolaná kolagenem sloučenina ECso (μΜ)

4.5- ditterc.butyl-'2tfenylt imidazol0,6

4.5- κ1ΜθγοΛ^1-2-(4-f luor- fenyl) imidazol0,5

4.5- di-terc.butyl-2-(3,4- tmθthylendioxyfenyl) imidazol0,55

4.5- di-terc .búty-2i! -'(5-methox y-3,4--nethylendioxyf enyl ] - imidazol14,4

4,5tdi-teřc.butylt2j( 3,4,5ttrřmethoxyfenyl) imidazol0,72

Příklad 1 g 2-feny--4,5,7,8-tetrahydoo-4,4,8,8-tetramethyl-llHlthiepino[4,5ld] imidazol a 200 ml dioxanu se zahřívá za míchání v přítomnosti niklového katalyzátoru (získaného z 85 g vlhkého niklového katalyzátoru odstraněním vody za použití 300 ml dioxanu, následujícím rozmícháním, sedimentací katalyzátoru a odsátím rozpouštědla) 20 hodin za varu pod zpětným chladičem.

Potom se nechá katalyzátor sedimentovat v reakčním roztoku. Roztok se odfiltruje. Ke katalyzátoru se přidá 200 ml dioxanu · a směs se zahřívá za míchání k varu. Po usazení katalyzátoru se roztok znovu odsaje. Tato procedura se provede znovu.

Spojené extrakty se · zfU:ru jí a zahustí se. Po překrystalování z n-heptanu se získá 1,2 gramu 4,5-di-ter€.butyl-2-fenylimidazOlu o teplotě tání 156 až 158 °C.

Za účelem ivýroby hydrochloridu se 604 mtíigramů báze rozpustí v etoeru a roztok se zneutralizuje přikapáním etherického chlorovodíku. Sraženina se odfiltruje a suspenduje se za použití etheru a ethanolu. Získá se 680 mg hydrochloridu o teplotě tání 250 až 255 °C (rozklad).

Výchozí thiepinoimidazol se může vyrobit nfcledujfcím způsobem:

g 3^6,6detranmthyl-4,5dhieípandionu a 8 g benzaldehydu se rozpustí ve 200 ml dlmethylsulfoxidu, za míchání se přidá 60 g bezvodého octanu amonného a směs se za' hřívá na 90 °C. Reaíkěm sm^ěs se po oc^lazení za míchání vylije do ledové vody, roz' tok se zalkalizuje koncentrovaným hydroxi> dem sodným a extrahuje se etherem. Organická fáze se promyje ledovou vodou a · zahustí se k suchu. Zbytek se převrství jpeeroletherem a roztírá se skleněnou tyčinkou. Odfiltrovaná sraženina se překrystaluje z toluenu. Získá se 2-fenyl-4,5,7,8-teerahydro-4,4,8,8-tetrrmethyl-l-H-thiepino [ 4,5-d ] -imidazol, teplota tání 225 až 227 °C. 680 mg hydrochloridu, teplota tání 250 až 255 °C (rozklad).

Příklad 2

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se získají následující sloučeniny:

d,5-di-terc.butyl-2- (4-f luorf enyl) imidazol, teptota ^tán^{í 185} °C;

teplota tání hydrochloridu 240 °C (rozklad),

4.5- dider c.buHyl-2- (4-methoxyf enyy) imidazol, t. t. 145 až 147 °C;

teplota tání hydrochloridu 250 °C (rozkM^ r

4.⁵- ^di-torc.buty^l-²-(⁵-methoxy-^3,4-met^hy- lendioxyfenyl) imidazol, t. t. 110 až 113 °C; « teplota tání hydrochloridu 210 °C (rozklad), ⁴.^{5- d}i-terc.-^bu^tyl-²- (³,⁴,5-^trimet^hox^yf en^yy) imidazol, t. t. 140 až 142 °C;

teplota tání hydí^o^cet^ll^i^idu 230 °C .(rozklad),

4.5- di-torc.butyl-2-fenyl-N-methylimidazol, t. t. 115 až 117 °C;

teplota tání hydrochloridu 205 °C (rozklad),

Thiepinoimidazol, který se používá jako výchozí . látka pro výrobu posléze uvedeného N^methylimidazotu, se může vyrobit následujícím způsobem:

pod dusíkem nebo argonem se ochladí suspenze 0Д4 ^g hytoidu so^dn^ého (55 ⁵% v parafinu) v ¹⁰ ml ^dimet^hylformami^du na 0 C. Potom se pnkape roztok ^2,86 g 2-íenyl-4,5,7,8--etгahydro-4,4,8,8-tetramethyl-l-H-thiepino[ 4,5-d J imidazolu v 10 ml dimethylřormamidu. Reakční směs se nechá dále reagovat 20 minut při teplotě místnosti. Potom se přikape 2,1 g meth^yljodidu v 10 ml dimethylformamidu. Reakční směs se nechá reagovat ještě 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se za míchání vylij‘e do ledové vody, sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Zbytek na filtru se rozpustí v etheru a roztok se v^ysu^ší a zahustí. К suspenzi se přidá petrolether. Po krystalízací se produkt odfiltruje a překrystaluje se z n-heptanu. 2.-fen^yl-4,5,7,8-tetrahydro-l,4,4S,8-pen^ltamethylll-H-thiepino [ 4,5-d ] imidazol taje pn ¹⁵⁸ až 160 °C. ^Teplota tom h^ydrochloridu: 240 °C (rozklad).

příklad 3 ^5,8 ^g 2-(3^,4-met^hylen^diox^yfen^yl)-⁴,5,7,⁸-tet trahydro-4,4,⁸,8-tetгamete^ylll-H-thiepmOt -[4,5-djimidazol, 200 ml tetrahydrofuranu a niklový katalyzátor (získaný odstraněním vody z 85 g vlhkého niklového katalyzátoru s 300 ml tetrahydrofuranu, rozmícháním, sedimentací katalyzátoru a odliltrováním rozpouštědla) se zahřívá 24 hodin při teplotě varu ^po^d zpětným chtadiřem. ^Realk^ční roztok se potom zpracuje 'stejně jako je popsáno v příklad 1, av^šak za ^použití tetra^hydrofuranu místo dioxanu. Po překrystalovám z n-hexanu se získ^{á 3,5 g 4},5-di-terc.buty^l-2-(3,⁴-methylen^dioxyfenyl)imidazolu o teptoto tom 1⁷⁵ až I⁷⁸ °C.

Analogickým způsobem jako je ^pops^án v příkladu 1 se z ^{3,2 g} báze zís^{ká 3,5 g hyd}ro•chloridu o teplotě tání 200 °C (rozklad).

příklad 4

Obvyklým způsobem se vyrobí tablety následujícího složení:

di-terc.butyl-2- (4-f luorf enyy) -

imtoazoto^rochlorto	l'85,0 mg
mléčný cukr	15,0 mg
kukuřičný škrob	37,9 mg
polyvinylpyrrolidon rozpustný
ve vodě	10,0 img
horečnatá sůl stearové kyseliny	2,5 mg

celková hmotnost tablety 250,0 mg příklady 5

Obvyklým způso^bem se vyroW želatínovm zasouvací kapsle následujícího složení:

di-terc.butyl-2- (4-f luorf enj!) -

imtáazolhydroahlorW	200,0 mg
poly^iny^^ip^fl^roli^don rozpustný
ve vodě	2,0 mg
kukuřičný škrob	43,0 mg
mastek	4,5 mg
horečnatá sůl stearové kyseliny	0,5 mg

celková hmotnost 1 kapsle 250,0 rn^g

Příklad 6

Obvyklým způsobem _ se vyrobí injekční roztok následujícího složení:

di-terc.butyl-2- (4-f luorf enyl) imidazolhydrochlorid glycerinformal voda

115,0 mg

2,4 ml

4,0 ml

Claims (5)

1. predmet vynalezu

   1. Způsob výroby nových derivátů imidazolu obecného vzorce I н_ъс СН_Ь (I) v němž

   X znamená vodík nebo n-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

   Y znamená skupinu vzorce Y¹ v němž

   R¹, R² a R³ znamenají vodík, fluor, methoxyskuipínu nébo dva sousedící zbytky R¹, R2 nebo R³ znamenají společně methylendioxyskuipinu, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se na thiepinoimidazol obecného vzorce II v němž

   X a Y mají shora uvedený význam, nebo na adiční sůl této sloučeniny s .kyselinou působí desulfuračním katalyzátorem a popřípadě se získaná sloučenina vzorce I převede na fyziologicky použitelnou adiční sůl ,s kyselinou.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž X znamená vodík a Y má význam uvedený v bodě 1, nebo její adiční soli s ' kyselinou.
3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená skupinu Y¹ a X má význam uvedený v bodě 1, nebo její adiční soli s kyselinou.
4. 4. Způsob podle bodu 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená p-fíuorfenylovou skupinu a X má význam uvedený v bodě 1, nebo její adiční soli s kyselinou.
5. 5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá 2-(4-fl u orfen yl]-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8--etramethyl-l-H-thiepino[4,5-d]imidazolu nebo jeho adiční soli s kyselinou.