NO811908L - Nye imidazolderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye imidazolderivater med

forme1

hvor X betyr hydrogen eller C^_^-n-alkyl og Y eventuelt med metyl eller fluor substituert tienyl eller en gruppe med formel Y"*"

12 3

hvori R , R og R er hydrogen, metyl, fluor, hydroxy, met-12 3

oxy eller to nabostående rester R , R eller R tilsammen metylendioxy eller etylendioxy eller en av restene R 1 , R<2>og R"^ er mono- eller di^(C^ ^-ri-alkyl).-amino og de to andre hydrogen,

og fysiologisk fordragelige syreaddisjonssalter derav.

Det her anvendte uttrykk C^_4-n-alkyl henspiller på de rett-kjedede alkylrester metyl, etyl, propyl og butyl.

Blant forbindelsene med formel I er de foretrukne hvori X er hydrogen og sådanne hvori Y er en gruppe med formel Y<1>, spesielt p-fluorfenyl.

Særlig foretrukket er di-t-butyl-2-(4-fluorfenyl.)-imidazol.

Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte ved fremstilling av de nevnte forbindelser samt farmasøytiske preparater på basis av de nevnte forbindelser.

Eksempler på fysiologisk fordragelige syreaddisjonssalter er mineralsyresalter så som hydroklorider, hydrobromider, sulfater og fosfater, salter av organiske sulfonsyrer så som alkyl- eller arylsulfonater, og karbonsyresalter så som succinater eller citrater..

De nevnte forbindelser kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man behandler et tiepinoimidazol med formel

o

hvor X og Y har ovennevnte betydning,

eller et syreaddisjonssalt derav med en avsvovlingskatalysator og om ønsket overføre en forbindelse med formel I i et syreaddisjonssalt derav.

Eksempler på avsvovlingskatalysatorer er metallkatalysatorer så som nikkel- eller palladium-katalysatorer, fortrinnsvis nikkel-katalysatorer, spesielt Raney-nikkel. Avsvovlingen utføres hensiktsmessig i et løsningsmiddel, fortrinnsvis et polart løsningsmiddel, så som dioxan eller tetrahydrofuran, ved en temperatur opp til tilbakeløpstemperatur.

Forbindelsene med formel II hvor X er hydrogen kan fremstilles ved omsetning av 3,3,6,6-tetramety1-4,5-tiepandion med aldehydet Y-CH=0 i nærvær av ammoniumioner, fortrinnsvis i nærvær av et ammoniumsalt så som ammoniumacetat i et polart, løsningsmiddel så som dimetylsulfoxyd eller dimetylformamid, ved én temperatur opp til tilbakeløpstemperatur. De erholdte forbindelser med formel II kan N-alkyleres ved omsetning med et alkaliemetallhydrid så som NaH i et løsningsmiddel så som dimetylformamid, og omsetning av den erholdte forbindelse med et alkylhalogenid så som metyljodid.

Forbindelsene med formel I og de fysiologisk fdrdragelige salter derav kan anvendes som legemidler. Det Hemmer aggre-gering av blodplater og kan derfor anvendes for forebvgning av tromboser.

Forbindelsene med formel I kan finne anvendelse som lege-midlei. f . eKS . i form av farmasøytisKe.preparater, hvilke inneholder dem eller deres salter i blanding med et for enteral eller parenteral applikasjon egnet for farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale, så som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum,melkeksukker, stivelse, magne-siumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler eller vaseliner. De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, drasjeer, suppositorer, kapsler; etler i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og hhv. eller inneholder hjelpestoffer så som konserverings-, stabiliserings-, fukte- eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. Den orale administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fore-trekkes. For voksne kommer en oral dagsdose på 0,5 - 30 mg/kg og en parenteral dagsdose på 0,05 - 10 mg/kg på tale.

Den aggregeringshemmende virkning ble påvist ved aggrego-meter-metoden til BORN [Nature 194, 927 (1962)]og Michal und Born LNature 231, 220 (1971)]. Den maksimale aggregerings-hastighet ble tatt som forsøksparameter og de effektive kon-sentrasjoner (EC50) bestemt fra doserings-virkningskuryen.

Platerikt plasma fra mennesker erholdtes fra citrert veneblod gjennom sentrifugering. Forsøkene ble utført med suspensjoner av forsøksforbindelser i 0,9% NaCl. 0,18 ml citratplasma ble blandet med 10 ul suspensjon av forsøksforbindelsene og inkubert 10 min. ved 37°C, hvorpå aggregeringen ble utløst ved tilsetning av 10 Jil av en suspensjon av kollagen-fibril-ler.

Resultatene er gjengitt i den etterfølgende tabell.

Kollagen- indusert blod, plateaggregering 5 g 2-fenyl-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyl-l-H-tie-pino[4,5-d]iraidazol og 200 ml dioxan oppvarmes under røring i nærvær av nikkel-katalysator (erholdt gjennom tørking av 85 g fuktig nikkel-katalysator med 300 ml dioxan, oppvirvling etterfulgt av sedimentasjon av katalysatoren og frafiltrering av løsningsmiddelet) 20 timer ved tilbakeløpstempera-tur . ■

Man lar så katalysatoren sedimentere reaksjonsløsningen. Løsningen frafiltreres. Katalysatoren blandes med 200 ml dioxan og oppvarmes under røring ved kokepunktet. Etter av-setting av katalysatoren frafiltreres løsningen igjen. Denne prosedyre utføres ennu en gang.

De samlede ekstrakter filtreres og inndampes. Etter omkrystallisering av n-heptan får man 1,2g 4,5-di-t-butyl-2-fenylimi-dazol, smp 156-158°.

For fremstilling av hydrokloridet oppløses 604 mg av basen i eter og løsningen nøytraliseres ved tildrypping av eterisk saltsyre. Fellingen filteres fra og oppslemmes med eter og etahol. Man får 680 mg av hydroklorider, smp 250-255°C (spaltning).

Utgangstiepinoimidazolet kan fremstilles som følger:

Man oppløser 16 g 3,3,6,6-tetrametyl-4,5-tiepandion og 8 g benzaldehyd i 200 ml dimetylsulfoxyd, tilsetter under røring 60 g vannfritt ammoniunv-acetat og oppvarmerer til 90°C. Reaksjonsblandingen helles etter avkjøling under røring i isvann, løsningen stilles alkalisk med konsentrert natron-lut og ekstraheres med eter. Den organiske fase vaskes med isvann og inndampes til tørrhet. Resten oversjiktes med petroleter og rives med en glasstav. Den frafiltrerte felling omkrystalliseres fra toluen. Man får 2-f enyl-4 , 5 , 7 ,.8-tetra-hydro-4,4,8,8-tetrametyl-l-H-tiepino[4, 5-d]imidazol, smp. 225~227°C. 680 g av hydrokloridet, smp, 250-255°C (spaltning).

Eksemoel 2

&

På analog måte med eksempel 1 får man

4,5-di-t-butyl-2-(4-fluorfenyl)-imidazol, smp. 185°C;

smp. til hydrokloridet 240°C (spalting),

4,5-di-t-butyl-2-(4-metoxyfenyl)-imidazol, smp.145-147°C;

smp. til hydrokloridet 250°C (spaltning). 4., 5-di-t-butyl-2- (5-metoxy-3 , 4-metylendioxyf enyl) -imidazol, smp. 110-113°C; smp. til hydrokloridet 210°C (spaltning), 4,5-di-t-butyl-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-imidazol, smp. 140-142°C; smp. til hydrokloridet 230°C (spaltning), 4,5-di-t-butyl-2-fenyl-N-metylimidazol, smp. 115-117°C;

smp. til hydrokloridet 205°C (spaltning).

Utgangstiepinoimidazolet som anvendes for fremstilling av sistnevnte n-metylimidazol kan fremstilles som følger: Under nitrogen eller argon avkjøles en suspensjon av 0,44 g natriumhydrid.(55% i parafin) i 10 ml dimetylformamid til 0°C. Heretter tildryppes en løsning av 2,86 g 2-fenyl-4,5,7,8-tet-rahydrO-4,4,8,8-tetrametyl-l-H-tiepino[4,5-d]imidazol oppløst i 10 ml dimetylsulformamid. Man tildrypper deretter 2,1 g metyljodid i 10 ml dimetylformamid. Man lar så reagere 30 min. videre ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles under røring på isvann, fellingen frafiltreres og vaskes i vann. Filterresten oppløses i eter og løsningen tørkesbg inndampes. Suspensjonen blandes med petroleter. Etter krystallisering filtreres produktet og omkrystalliseres fra n-heptan. 2-fenyl-4,5,7,8-tetrahydro-l,4,4,8,8-pentametyl-l-H-tiepino [4,5-d]imidazol smelter ved 158-160°C. Smp. av hydrokloridet: 240°C (spaltning).

Eksempel 3

5,8 g 2-(3,4-metylendioxyfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetrametyl-l-H-tiepino[4,5-d]imidazol, 200 ml tetrahydrofuran og nikkel-katalysator (erholdt gjennom tørking av 85 g fuktig nikkel-katalysator med 300 ml tetrahydrofuran, oppvirvling etterfulgt av sedimentasjon av katalysatorer og frafiltrering av løsningsmiddelet) oppvarmes 24 timer ved tilbakeløpstempe-ratur. Reaksjonsløsningen behandles som i eksempel 1, men under anvendelse av tetrahydrofuran istedet for dioxan.

Etter omkrystallisering fra n-hexan får man 3,5 g 4,5-di-t-butyl-2-(3,4-metylendioxyfenyl)-imidazol, smp. 175-178°C.

På analog måte som i eksempel 1 får man fra 3,2 g base 3,5 g hydroklorid, smp. 200°C (spaltning).

Eksempel 4

På vanlig måte fremstilles tabletter med følgende sammensetning:

Eksempel 5 ■

6

På vanlig måte fremstilles gelatinstikkapsler med følgen-de sammensetning:

Eksempel 6

Pa vanlig måte fremstilles en injeksjonsløsning med følgende sammensetning:

Claims (7)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av imidazolderivater med formel

hvor X betyr hydrogen eller C^ _4~ n-alkyl og Y eventuelt med metyl eller fluor substituert tienyl eller en gruppe med for mel

12 3 hvor R , R og R er hydrogen, metyl, fluor, hydroxy, 12 3 metoxy eller to nabostående rester R , R eller R tilsammen metylendioxy eller etylendioxy, og en av restene R 1 , R 2 og R 4er mono- eller di- (C-^^-rn-alkyl) -amino og de to andre er hydrogen, karakterisert ved at man behandler et tiepinoimidazol med formelen

hvor X og Y har ovennevnte betydning, eller et syreaddisjonssalt derav, med en avsvovlingskatalysator og om ønsket over-fører en forbindelse med formel I i et fysiologisk fordragelig syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man går ut fra en forbindelse med formel II hvor X er hydrogen eller et syreaddisjonssalt derav.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man går ut fra en forbindelse med formel II hvor Y er en gruppe med formel Y , eller fra et syreaddisjonssalt derav.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at man går ut fra en forbindelse med formel II, hvori Y er p-fluorfenyl, eller fra et syreaddisjonssalt derav.

5. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-4, karakterisert ved at man som utgangsmateriale anvender 2-(4-fluorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-4,4,8,8-tetra-metyl-l-H-tiepino[4,5-d)imidazol eller et syreaddisjonssalt derav.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man går ut fra 4,5-di-t-butyl-2-fenyl-imidazol, 4 , 5-di-t-biityl-2- (4-metoxyf eny 1) - imidazol, 4 , 5-di-t-butyl-2-(5-metoxy-3,4-metylendioxyfenyl)-imidazol, 4,5-di-t-butyl-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-imidazol, 4,5-di-t-butyl-2-fenyl-N-metylimidazol eller di-t-buty1-2-(3,4-metylendioxy-fenyl)-imidazol og fremstiller den tilsvarende forbindelse med formel II.

7. Fremgangsmåte ved fremstilling av farmasøytiske, spesielt blodplateaggregeringshemmende preparater, karakterisert ved at man bringer en forbindelse med formel I i en galenisk administreringsform.