CS220330B2 - Způsob výroby 11/B-hydroxysteroidft - Google Patents
Způsob výroby 11/B-hydroxysteroidft Download PDFInfo
- Publication number
- CS220330B2 CS220330B2 CS492380A CS492380A CS220330B2 CS 220330 B2 CS220330 B2 CS 220330B2 CS 492380 A CS492380 A CS 492380A CS 492380 A CS492380 A CS 492380A CS 220330 B2 CS220330 B2 CS 220330B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dione
- hours
- culture
- pregnene
- benzene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 241000223208 Curvularia Species 0.000 claims abstract description 9
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 claims abstract description 3
- 241000223211 Curvularia lunata Species 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 7
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 12
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 12
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 12
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001265503 Pyrodinium Species 0.000 description 3
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 2
- ILUYJGDLNQXJQE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropane-1,1,1-triol Chemical compound CC(C)(C)C(O)(O)O ILUYJGDLNQXJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- FQWLSWNUHFREIQ-PJHHCJLFSA-N (6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 FQWLSWNUHFREIQ-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- KOPMZTKUZCNGFY-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxybutane Chemical compound CCCC(OCC)(OCC)OCC KOPMZTKUZCNGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABUFEAKDTQPJQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylbutane-1,1,1-triol Chemical compound CCC(CC)(CC)C(O)(O)O ABUFEAKDTQPJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001040638 Curvularia eragrostidis Species 0.000 description 1
- 150000000795 D-homosteroids Chemical class 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTTSNKDQDACYLV-UHFFFAOYSA-N Trihydroxybutane Chemical compound CCCC(O)(O)O GTTSNKDQDACYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229960001917 prednylidene Drugs 0.000 description 1
- WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N prednylidene Chemical group O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N 0.000 description 1
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby 11/B-hydroxysteroidů podle
vynálezu spočívá v tom, že se při hydroxylaci
vychází z 11-desoxysteroidů a tyto se
fermentují kulturou hub druhu Curvularia.
Vynález spadá do oblasti chemie steroidů.
Description
Způsob výroby 11/3-hydroxysteroidů podle vynálezu spočívá v tom, že se při hydroxylaci vychází z 11-desoxysteroidů a tyto se fermentují kulturou hub druhu Curvularia.
Vynález spadá do oblasti chemie steroidů.
220
Vynález se týká způsobu výroby 11/3-hydroxysteroidů obecného vzorce I
CH,OH I L
vazby ....... značí jednoduché vazby nebo dvojné vazby,
X značí atom vodíku nebo· methylovou skupinu,
V značí methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu.
Způsob výroby 11/J-hydroxysteroidů obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se 11-desoxysteroid obecného· vzorce II
ve kterém vazby ...... X a V mají význam uvedený u vzorce I,
Ri značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fermentuje kulturou hub druhu Curvularia.
Je známé vyrábět protizánětlivě účinné 11/3-hydroxysteroidy (například kortikoidy: hydrokortison, prednisolon, dexamethason, betamethason, prednyliden nebo flurandrenolonj z přírodních steroidů (jako diosgeninu) velmi nákladnou několikastupňovou parciální synthesou.
Při vícestupňové synthese těchto sloučenin je mikrobiologické zavedení ll/í-hydroxyskupiny do steroidové struktury zpravidla nejnákladnější a kvůli při tom vznikajícím vedlejším produktům, nejztrátovější synthesní stupeň.
V roce 1966 byl vyvinut způsob, s jehož pomocí se může výtěžek při ll/?-hydroxylaci ll-desoxy-17a-hydroxysteroidů pregnanové řady podstatně zvýšit tím, že se 17ar-hydroxyskupina esterifikuje, pak se pomocí hub druhu Curvularia hydroxyluje a získané 11/330
-hydroxy-17«:-acyloxysteroidy se zmýdelní (NSR patent č. 1 618 599).
ll-Desoxy-17as-acyloxysteroidy používané jako výchozí sloučeniny pro tento známý způsob se mohou vyrábět známým postupem chemickou hydrolýzou 11-desoxysteroidů obecného vzorce ΙΊ.
Ve srovnání s tímto dříve známým třístupňovým způsobem má způsob podle vynálezu tú přednost, že jako jednostupňový způsob je méně nákladný a že se jím dosahuje vyšších výtěžků produktu. Způsob podle vynálezu má mimoto· také tu výhodu, že se překvapivě může provádět často s podstatně vyššími koncentracemi substrátu a v kratší reakční době, než způsob známý.
Při způsobu podle vynálezu také odpadá často opravdu obtížná hydrolýza 11/3-hydroxy-17«-acyloxysteroidů, při které se tvoří meziprodukty, čímž je potřebné nákladné a ztrátové čištění získaných produktů, aby odpovídaly kritériím čistoty potřebným pro lékové účinné látky.
Dále je třeba podotknout, že se způsobem podle vynálezu také mohou velmi dobře vyrábět ll|3-hydroxy-A1'4-steroidy obecného vzorce I z příslušných ll-desoxy-Au-šteroidů obecného vzorce II, zatímco podle známého stavu techniky není možné 11-desoxy-AL4-steroidy hydroxylovat v pozici 11/3 s dobrým výtěžkem.
Konečně je třeba se zmínit, že k provádění způsobu podle vynálezu není třeba používat jako výchozí sloučeniny čisté produkty 11-desoxysteroidů obecného vzorce II, když se vyrábí jako surový produkt například dále uvedenou metodou:
Z roztoku 1 g (4 mmol) pyridiniumtosyíátu a 10 g (28 mmol) 17a,21-dihydroxysteroidu v 80 ml dimethylformamidu a 700 ml benzenu se k odstranění stop vody, při teplotě lázně 110 až 130 °C (glycerinová lázeň) oddestiluje 300 ml benzenu za použití odlučovače vody. Pak se krátce ochladí, přidá se 24 ml (110 až 140 mmol) trialkylesteru kyseliny orthokarboxylové a během 1,5 hodiny se oddestiluje zbývající benzen. Po přidání 5,2 ml pyridinu se reakční produkt ve vysokém vakuu zahustí k suchu.
Reakce probíhá kvantitativně. Po zahuštění zbylý 17a,21-(l-alkoxyalkylidendioxy)steroid je nejdříve olejovité konzistence, po krátké době však zkrystalizuje. Stupeň čistoty je pro následující mikrobiologickou hydroxylaci zcela vyhovující, zbytky použitých reagencií ulpělé na krystalizátu enzymatickou katalýzu neruší. Analogicky se vyrábí D-homosteroidy obecného vzorce II.
(Pyridiniumtosylát se vyrábí takto: 54 g kyseliny p-toluensulfonové s molekulou vody se k odstranění vody třikrát ve vakuu zahustí k suchu s dostatečným množstvím benzenu, Ke zbytku se přidá 240 ml pyridinu, míchá se 1/2 hodiny a produkt se vysráží etherem. Krystalizát se odsaje, promyje etherem a ve vakuu se hodinu suší při 50 °C).
ill-Desoxysteroidy obecného· vzorce II mo220330 hou jako alkylové skupiny Rt a R2 obsahovat skupiny s rozvětveným řetězcem nebo výhodně s přímým řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku. Vhodné alkylové skupiny Rx a R2 jsou například skupiny methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, pentylová a hexylová. Zvlášť výhodná skupina Rt je skupina methylová. Zvlášť výhodné skupiny R2 jsou skupiny methylová a ethylová.
U 11-desoxysteroidů nasycených v poloze
6,7 obecného vzorce I je substituent X zejména v poloze alfa.
Že se 11-desoxysteroidy obecného vzorce II nechají hydroxylovat a štěpit v příslušné 11/3-hydroxysteroidy obecného, vzorce I, je pro odborníka překvapující. Ještě méně bylo možné předvídat, že se při způsobu podle vynálezu žádané produkty získají ve velmi vysokém výtěžku (asi 85 až 90 % teorie).
Nehledě na použití jiných výchozích sloučenin, provádí se způsob podle vynálezu za podmínek, které se obvykle používají k 11/3-hydroxylaci steroidů houbami druhu Curvularia.
Houby druhu Curvularia vhodné k hydroxylaci jsou například Curvularia falcuta QM—102 H, Curvularia genticulata IFO (6284), Curvularia lunata NRRL 2380, NRRL 2434, NRRL 2178, ATCC 12 017 nebo IFO (6286) nebo Curvularia maculans IFO (6292).
Za kultivačních podmínek používaných obvykle pro tyto mikroorganismy se ve vhodném živném prostředí za vzdušnění kultivují submersní kultury. Potom se ke kulturám přidá substrát (rozpuštěný ve vhodném rozpouštědle nebo výhodně v emulgované formě) a fermentuje se, až se dosáhne maximální transformace substrátu.
Vhodná rozpouštědla substrátu jsou například methanol, ethanol, glykolmonomethylether, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Emulgace substrátu se může provádět například tím, že substrát v mikronisované formě, nebo, rozpuštěný v rozpouštědle mísitelném s vodou (jako v methanolu, ethanolu, acetonu, glykolmonomethyletheru, dimethylformamidu nebo< dimethylsulfoxidu) se za silného míchání vpouští do vody (výhodně odvápněnéj, která obsahuje obvyklé emulgační pomocné prostředky. Vhodné pomocné emulgační prostředky jsou neionogenní emulgátory, jako například adukty ethylenoxldu nebo estery mastných kyselin a polyglykolů. jako vhodné emulgátory buďtéž jmenována obvyklá obchodní smáčedla Tegin(R), Tagat(R), Tween(R) a Span(R).
Emulgace substrátů často umožňuje zvýšené prosazení substrátu a tím zvýšení koncentrace substrátu. Přirozeně je také možné u způsobu podle vynálezu upožívat ke zvýšení prosazení substrátu jiné metody, které jsou fermentačnímu odborníkovi jistě známé.
Optimální koncentrace substrátu, doba přidávání substrátu a doba fermentace závisí na struktuře použitého substrátu a druhu použitého mikroorganismu. Tyto veličiny se musí, jak je to při mikrobiologických steroidních transformacích všeobecně potřebné, zjišťovat v jednotlivém případě předem pokusně, jak je to odborníkovi běžné.
Způsobem podle vynálezu je možné z příslušných 11-desoxysteroidů obecného, vzorce II vyrábět například následující deriváty 11/3,17a,21-trihydro-4-pregnen-3,20-dionu obecného, vzorce I:
11/3,17 a, 21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion, 11/3,17«,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
11/3,17a, 21-trihydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion, ll/3,17a,21-trihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion,
11/3,17a, 21-trihydroxy-6-chlor-4,6-pregnadien-3,20-dion, ll/3,17a,21-trihydroxy-6-chlor-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion,
11/3,17a, 21-trihydroxy-16a-methyl-4-pregnen-3,20-dion, ll/3,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion,
11/3,17a, 21-trihydroxy-16,/3-methyl-4-pregnen-3,20-dion, ll/3,17a,21-trihydroxy-16/3-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion,
11/3,17 a, 21-trihydroxy-16-methyl-4-pregnen-3,20-dion, llj3,17a,21-trihydroxy-16-methylen-l,4-pregnadien-3,20-dion, ll/3,17a,a,21-trihydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, ll/3,17a,a,21-trihydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
6«-fliuor-lli/3,17a,21-trlhydroxy-4-pregnen-3,20-dion,
6a-fluor-llí/3,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Dále uvedené příklady provedení slouží k vysvětlení způsobu podle vynálezu.
Přikladl .
a) V 560 ml dimethylformamidu se rozpustí 8 g pyrodiniumtosylátu a 80 g 17 a,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dionu a zředí se
3,5 1 benzenu. Potom se při teplotě lázně 120 °C přes odlučovač vody oddestiluje 1,5 litru benzenu. Do horkého, reakčního roztoku se pomalu připustí 192 ml triethylesteru kyseliny orthooctové a pak se 1 hodinu oddestilovává benzen a ostatní lehce těkavé reakční komponenty. Nyní se přidá 96 mililitrů pyridinu a při teplotě lázně 60 °C se ve vysokém vakuu během 2 hodin zahustí k suchu. Zpočátku olejovitý zbytek rychle zkrystalizuje. Obdrží se 113 g 17a,21-(1-ethoxy-ethylidendioxy j -4-pregnen-3,20dionu ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 89 až 90 °C.
b) Erlenmeyerova baňka obsahu 2 litry, která obsahuje 500 ml živného roztoku sterilovaného 30 minut při 120 °C v autoklávu, složeného z 3 % glukózy, 1 % kukuřičného extrakty, 0,2 % NaNO3, 0,1 % KH2PO4, 0,2 % K2HPO4, 0,05 % MgSO4.7H2O, 0,002 % FeSO4 . . 7H2O a 0,05 % KC1 se zaočkuje lyofilní kulturou Curvularia lunata (NRRL 2380) a 60 hodin se pohybuje při 30 °C na rotační třepačce.
Tato násadní kultura (250 ml) slouží k zaočkování 201itrového zaočkovacího fermentoru, který je naplněn 15 1 živného prostředí sterilovaného při 121 °C a 0,11 MPa a sestávajícího z 2 % glukózy a 2 % kukuřičného extraktu, upraveného na PH 6,5.
Za přidání Silikonu SH jako protipěnivého přípravku se nyní při 29 °C a 0,07 MPa, za vzdušnění (10 1/min) a za míchání (220 ot./min) 24 hodin nechá růst. Potom se za sterilních podmínek odebéře 1,5 litru této kultury a zaočkuje se jí 201itrový hlavní fermentor naplněný 14 litry sterilovaného jako výše živného prostředí ze 3 °/o kukuřičného extraktu a 0,7 % glukózy, upraveného na pH 6,5.
Po růstové fázi 12 hodin za podmínek očkovacího fermentoru se přidá 7,5 g surového 17a,21-(1-ethoxyethylidendloxy) -4-pregnen-3,20-dionu, které obsahují 6,43 g čisté substance, rozpuštěných ve 100 ml dimethylformamidu, za sterilních podmínek a dále se míchá a provzdušňuje.
Průběh fermentace se kontroluje odebíráním vzorků, které se extrahují methylisobutylketonem a analysují se chromatografií na tenké vrstvě Po 38 hodinách působení je reakce substrátu ukončena.
Obsah fermentoru se filtruje, filtrát kultury a i odfiltrované mycely se extrahují methylisobutylketonem, extrakty se spojí a nejdříve se koncentrují v cirkulační odparce, potom se při 50 °C teploty lázně ve vakuu odpaří k suchu v rotační odparce. Zbytek se rozpustí v teplém methanolu, odfiltruje se od silikonového oleje, který zístal nerozpuštěný a opět se odpaří k suchu. Zbytek (9,4 g) se v teple rozpustí ve 40 ml octanu ethylnatého a zprvu při teplotě místnosti, pak v hlubokomrazicím boxu krystalizuje. Vykrystalovaný produkt se odsaje, promyje malým množstvím octanu ethylnatého a 5 hodin se ve vakuové sušárně suší při 60 °C. Získá se 4,18 g hydrokortisonu (11(3,17 a, 21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion) o teplotě tání 212 až 214 °C. Matečný louh po krystalizací se zahřeje s aktivním uhlím, filtruje se a koncentruje na objem 15 ml. Po ochlazení a stání přes noc při teplotě místnosti krystaluje dalších 0,7 g hydrokortisonu o teplotě tání 208 až 210 °C, takže celkový výtěžek činí 87,1 % teorie.
Příklad 2
a) 7 g pyridiniumtosylátu a 70 g 17a,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dionu se rozpustí v 560 ml dimethylformamidu a zředí se 4,9 litry benzenu. Při teplotě lázně 130 °C se oddestiluje 2,1 1 benzenu přes odlučovač vody a po krátkém ochlazení se přidá 168 ml triethylesteru kyseliny orthomáselné. Během 1,5 hodiny se při 130 °C oddestiluje zbývající benzen. K roztoku se přidá 84 ml pyridinu a pak se na rotační odparce zahustí ve vysokém vakuu k suchu. Obdrží se 103,8 g 17a,21-(l-ethoxy-butylidendioxyj-4-pregnen-3,20-dionu jako olej.
bj Za podmínek příkladu lb se kulturou Curvularia lunata 47 hodin fermentuje 7,5 gramu surového 17a,21-(l-ethoxybutylidendioxy)-4-pregnen-3,20-dionu s obsahem 6,3 gramu čisté substance. Po zpracování násady a po krystalizací zbytku po extrakci octanem ethylnatým zbaveného silikonu se získá celkem 4,3 g hydrokortisonu o teplotě tání 210 až 213 °C.
P ř í k 1 a d 3
a) 5,3 g pyrodiniumtosylátu a 53 g 17a,21-dihydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dionu se rozpustí v 370 ml dimethylformamidu a zředí se 2,5 1 benzenu. Pak se při teplotě lázně 130 °C, přes odlučovač vody, oddestiluje 1 1 benzenu. Do horkého reakěního roztoku se pomalu připustí 127 ml ethylesteru kyseliny orthooctové a pak se hodinu oddestilovávají benzen a ostatní těkavé reakční komponenty. Nyní se přidá 63 ml pyridinu a při teplotě lázně 60 °C se ve vysokém vakuu v průběhu 2 hodin úplně odpaří k suchu. Zůstává 66,8 g olejovitého* 17a,21- (1-ethoxy-ethylidendioxy) -6a-methyl-4-pregnen-3,20-dionu.
Vzorek olejovitého zbytku se intenzívně míchá s destilovanou vodou, přičemž olej přechází do krystalického stavu. Teplota tání 75/92 až 95 °C.
b) Za podmínek příkladu lb se 6 g surového 17a,21-(1-ethoxy-ethylidendioxy )-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dionu s obsahem 4,8 gramu čisté substance, fermentuje 51 hodin kulturou Curvularia lunata. Po zpracování násady a po krystalizací zbytku po extrakci diisopropyletherem se získá 3,4 g 6a-methylhydrokortisonu o teplotě tání 217 až 219 stupňů Celsia.
Příklad 4
a) 4 g pyrodiniumtosylátu a 40 g 17a,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se rozpustí ve 280 ml dimethylformamidu a zředí se 2 1 benzenu. Pak se při teplotě lázně 120 °C přes odlučovač vody oddestiluje 600 mililitrů benzenu. Do horkého reakěního roztoku se nechá pomalu přitékat 96 ml triethylesteru kyseliny orthooctové a pak se oddestilují další benzen a ostatní lehce těkavé reakční komponenty. Nyní se přidá 48 ml pyridinu a při teplotě lázně 60 °C se ve vysokém vakuu v průběhu 2 hodin odpaří úplně k suchu. Obdrží se 58 g 17a,21-(l-ethoxy220330
-ethylidendioxý]-l,4-pregnadien-3,20-dionu jako nažloutlý krystalizát.
Po úpravě aktivním uhlím krystaluje vzorek z etheru s 1 % acetonu a poskytuje čistý produkt o teplotě tání 153 až 154 °C.
bj Erlenmeyerova baňka obsahu 2 litry, která obsahuje 500 ml živného roztoku sterilovaného 30 minut při 120 °C v autoklávu, sestávajícího z 3 % glukózy, 1 % kukuřičného extraktu, 0,2 % NaN03, 0,1 % KH2PO4, 0,2 % K2HPO4, 0,05 % MgSO4.7H2O, 0,002 proč. FeSO4.7H2O a 0,05 % KC1, se zaočkuje lyofilní kulturou Curvularia lunata (NRRL 2380) a 60 hodin se třepe při 30 °C na rotační třepačce. Tato násadní kultura (250 mlj slouží k zaočkování 201itrového zaočkovacího fermentoru, který obsahuje 15 litrů živného prostředí sterilovaného· při 121 stupních Celsia a 0,11 MPa, sestávajícího ze 2 % glukózy a 2 % kukuřičného’ extraktu, upraveného na pH 6,5.
Za přídavku Silikon SH jako protipěnivého přípravku se při 29 °C a 0,07 MPa tlaku, za vzdušnění (10 1/min) a za míchání 220 ot/minj. nechá 24 hodin růst. Potom se za sterilních podmínek odebere 1,5 1 této kultury a zaočkuje se jí 201itrový hlavní fermentor, který je naplněn 14 litry Jako výše sterilovaného živného prostředí ze 3 °/o kukuřičného extraktu a 0,7 % glukózy, upraveného na pH 5,5.
Po růstové fázi 12 hodin za podmínek očkovacího fermentoru se za sterilních podmínek přidá 7,5 g 17«,21-(l-ethoxy-ethylidendioxy)-l,4-pregnadien-3,20-dionu rozpuštěného ve 100 ml dimethylformamidu a míchá a vzdušní se dále. Průběh fermentace se kontroluje odebíráním vzorků, které se •extrahují methylisobutylketonem a analyzují se chromatografií na tenké vrstvě. Po 36 hodinách doby styku je reakce substrátu ukončena. Obsah fermentoru se filtruje, filtrát kultury a i odfiltrované mycely se extrahují methylisobutylketonem, extrakty se spojí, koncentrují se v cirkulační odparce, pak se při 50 °C teploty lázně ve vakuu zahustí v rotační odparce na 100 ml a při teplotě místnosti se nechá krystalovat. Produkt se odsaje, suší ve vakuu a obdrží se 5,7 g prednisolonu o teplotě tání 229 až 231 °C. Příklad 5
a) Ve 43,4 ml dimethylformamidu se rozpustí 0,62 g pyridiniumtosylátu a 6,2 g D-homo Reichsteinovy sloučeniny S (17 a,21-dihydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion j a zředí se 270 ml benzenu.
Potom se při teplotě lázně 120 °C přes odlučovač vody oddestiliuje 116 ml benzenu. Do horkého reakčního roztoku se pomalu připouští 14,9 ml trimethylesteru kyseliny orthooctové a pak se 1 hodinu oddestilovávají benzen a ostatní lehce těkavé reakční komponenty. Přidá se 7,5 ml pyridinu a při teplotě 60 °C teploty lázně se v průběhu 2 hodin odpaří úplně k suchu. Olejovitý zbytek krystaluje z etheru. Obdrží se 7,3 g 17,21-( 1-methoxy-ethylidendioxy) -D-homo-4-pregnen-3,20-dionu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 167 až 169 °C.
b) Dvoulitrová Erlenmeyerova baňka, která obsahuje 500 ml živného roztoku sterilovaného 30 min při 120 °C v autoklávu, sestávajícího z 3 °/o glukózy, 1 % kukuřičného extraktu, 0,2 % NaNO3, 0,1 % KH2PO4, 0,2 % K2HPO4, 0,05 % MgSO4.7H2O, 0,002 proč. FeSO4.7H2O a 0,05 % KC1, se zaočkuje lyofilní kulturou Curvularia lunata (NRRL 2380) a 60 hodin se pohybuje při 30 °C na rotační třepačce.
Tato násadní kultura (250 mlj slouží k zaočkování 201itrového očkovacího fermentoru, který je naplnění 15 1 živného prostředí sterilovaného při 121 °C a 0,11 MPa, sestávajícího za 2 % glukózy a 2 % kukuřičného· extraktu, upraveného na pH 6,5. Po· přidání Silikonu SH jako protipěnivého přípravku se nyní při 29 °C a tlaku 0,07 MPa, za vzdušnění (10 1/minj a míchání (220 ot/minj nechá 24 hodin růst. Potom se za sterilních podmínek odebere 1,5 1 této kultury a zaočkuje se s ní 201itrový hlavní fermentor, který je naplněn jako výše sterilovaným živným prostředím ze 3 % kukuřičného extraktu a 0,7 % glukózy, upraveným na pH 6,5. Po růstové fázi 12 hodin za podmínek očkovacího fermentoru se za sterilních podmínek přidá 7,3 g 17,21-(1-methoxy-ethyl• idendloxy j -D-homo-4-pregnen-3,20-dionu rozpuštěného ve 100 ml dimethylformamidu a dále se míchá a vzdušní. Průběh fermentace se kontroluje odebíráním vzorků, které se extrahují methylisobutylketonem a analyzují chromatografií na tenké vrstvě. Po 48 hodinách doby styku je reakce substrátu ukončena.
Obsah fermentoru se filtruje, filtrát kultury a i odfiltrované mycely se extrahují methylisobutylketonem, extrakty se spojí a nejprve se koncentrují v cirkulační odparce, pak se při 50 °C teploty lázně ve vakuu zahustí v rotační odparce k suchu. Zbytek se rozpustí v teplém methanolu, filtruje od silikonového oleje, který zůstal nerozpuštěný a opět se odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu s použitím gradientově eluce směsí 4,5 1 methylenchloridu/0,5 1 acetonu — 4 1 methylenchloridu/1 1 acetonu. Pak se nechá krystalovat z acetonu. Obdrží se 5,7 g D-homohydr okortisonu (lljd,17a,21-trihydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion) o teplotě tání 212 až 215 °C (rozklad).
Příklad 6
a) 1,5 g pyridiniumtosylátu a 15 g 17a,21-dihydroxy-D-homo-l,4-pregnedien-3,20-dionu se rozpustí ve 120 ml dimethylformamidu a zředí 800 ml benzenu. Pak se při teplotě lázně 120 °C přes odlučovač vody oddestiluje 250 ml benzenu. Do horkého reakčního roztoku se nechá pomalu přitékat ml trimethylesteru kyseliny orthooctové a potom se oddestiluje další benzen a ostatní těkavé reakční komponenty. Nyní se přidá 20 ml pyridinu, při teplotě lázně 60 °C ve vysokém vakuu se v průběhu 2 hodin zahustí úplně k suchu. Zůstává 18,8 g olejově krystalického produktu. Po působení aktivním uhlím krystaluje vzorek z isopropyletheru a získá se čistý 17a,21-(l-methoxy-ethylidendioxy) -D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion o teplotě tání 142 až 144 °C.
b‘j Dvoulitrová Erlenmeyerova baňka, která obsahuje 500 ml živného roztoku sterilovaného v autoklávu 30 minut při 120 °C, složeného z 3 % glukózy, 1 % kukuřičného' extraktu, 0,2 % NaNO3, 0,1 % KH2PO4, 0,2 % K2HPO4, 0,05 O/o MgSÓz,. 7H2O, 0,002 % FeSO4 . . 7H2O a 0,05 % KC1, se zaočkuje lyofilní kulturou Curvularia lunata (NRRL 2380) a 60 hodin se při 30 °C pohybuje na rotační třepačce. Tato násadní kultura (250 ml) slouží k zaočkování 201itrového očkovacího fermeníoru, naplněného 15 1 živného prostředí sterilovaného při 121 °C a 0,11 MPa, které sestává z 2 % glukózy a 2 % kukuřičného extraktu, upraveného na pH 6,5. Po přidání Silikonu SH jako protipěnivého přípravku se při 29 °C a 0,07 MPa, za vzdušnění (10 1/minj a míchání (220 ot/min) nechá 24 hodin růst.
Potom se odebere 1,5 1 této kultury za sterilních podmínek a zaočkuje se s ní 201itrový hlavní fermentor, který je naplněn 14 1 živného prostředí sterilovaného jako. výše, které sestává ze 3 % kukuřičného extraktu a 0,7 % glukózy a je upraveno na pH 5,5.
Po růstové fázi 12 hodin za podmínek očkovacího fermentoru se za sterilních podmínek přidá 7,5 g 17«,21-(l-methoxy-ethylidendioxy j -D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dionu rozpuštěného ve 100 ml dimethylformamidu a dále se míchá a vzdušní.
Průběh fermentace se kontroluje odebíráním vzorků, které se extrahují methylisobutylketonem a analyzují na tenké vrstvě chromatografií. Po 52 hodinách doby styku je reakce substrátu ukončena. Obsah fermentoru se filtruje, filtrát kultury a odfiltrované mycely se extrahují methylisobutylketonem, extrakty se spojí a nejdříve se koncentrují v cirkulační odparce, pak při 50 °C teploty lázně, ve vakuu v rotační odparce se zahustí na 100 ml a při teplotě místnosti se nechá krystalovat. Produkt se odsaje a suší ve vakuu. Získá se 6,1 g D-homoprednisolonu (llj3,17a,21-trihydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion) o teplotě tání 226 až 228 °C.
Claims (2)
1. Způsob výroby 11/3-hydroxysteroidů obecného vzorce I
CH,OH t L ve kterém vazby ....... značí jednoduché vazby nebo dvojné vazby,
X značí atom vodíku nebo methylovou skupinu,
V značí methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu, vyznačený tím, že se 11-desoxysteroid obecného vzorce II ynAlezu
........ X a V mají dříve uvedený význam,
Rx značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fermentuje kulturou hub druhu Curvularia.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se fermentace provádí kulturou hub druhu Curvularia lunata.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS492380A CS220330B2 (cs) | 1980-07-10 | 1980-07-10 | Způsob výroby 11/B-hydroxysteroidft |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS492380A CS220330B2 (cs) | 1980-07-10 | 1980-07-10 | Způsob výroby 11/B-hydroxysteroidft |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS220330B2 true CS220330B2 (cs) | 1983-03-25 |
Family
ID=5393043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS492380A CS220330B2 (cs) | 1980-07-10 | 1980-07-10 | Způsob výroby 11/B-hydroxysteroidft |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS220330B2 (cs) |
-
1980
- 1980-07-10 CS CS492380A patent/CS220330B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6117477B2 (cs) | ||
| IL27858A (en) | Microbiological process for the preparation of 11beta-hydroxysteroids | |
| US7002028B2 (en) | 5-androsten-3β-ol steroid intermediates and processes for their preparation | |
| CS220330B2 (cs) | Způsob výroby 11/B-hydroxysteroidft | |
| US4912098A (en) | Antiinflammatory 6 alpha-methylhydrocortisones | |
| EP0042451B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 11-beta-Hydroxysteroiden | |
| US4353985A (en) | Process for the preparation of 11 β-hydroxy steroids | |
| US6828120B2 (en) | Process to prepare 11β, 17α,21-trihydroxy-6α-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione 21-acetate | |
| DD150223A5 (de) | Verfahren zur herstellung von steroiden | |
| HU183154B (en) | Process for preparing 11beta-hydroxy-steroids | |
| JP4016070B2 (ja) | （１１β，１６β）―２１―（アセチルオキシ）―１１―ヒドロキシ―２’―メチル―５’Ｈ―プレグナ―１，４―ジエノ［１７，１６―Ｄ］オキサゾール―３，２０―ジオンの製造 | |
| JPS6137280B2 (cs) | ||
| DE2901561A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 11 beta, 17 alpha, 21-trihydroxy-4-pregnen-3,20dion-derivaten | |
| RU2082762C1 (ru) | Способ получения 17-оксостероидов | |
| JPH0120880B2 (cs) | ||
| DD151947A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 11 beta-hydroxysteroiden | |
| US5391484A (en) | Process for the production of 4-pregnene-3,20-dione and its derivatives using mycobacterium NRRL B-3805 | |
| EP0013405B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxysteroiden der Androstan- und Pregnanreihe | |
| US20070066579A1 (en) | 5-androsten-3beta-ol steroid intermediates and processs for their preparation | |
| JPS6147517B2 (cs) | ||
| US5472854A (en) | Process for the production of 17-oxosteroids via the fermentative oxidation of 17β-hydroxysteroids by Mycobacterium | |
| US20060100185A1 (en) | 5-Androsten-3beta-ol steroid intermediates and processes for their preparation | |
| US5429934A (en) | Process for the production of 20-methyl-5,7-pregnadiene-3β,21-diol derivatives using mycobacterium | |
| JPS6224077B2 (cs) | ||
| DE3023791A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 11 (beta) -hydroxysteroiden |