CS219946B2 - Fungicidn) prostředek a způsob výroby účinných látek - Google Patents

Description

Vynález popisuje nové fungicidní prostředky. zejména pak prostředky obsahující jako účinné látky nové fungicidy ze skupiny 3-aminooxazolidin-2-onů, které vykazují vysokou fungicidní účinnost spojenou s dobrou snášitelností pro vyšší rostliny, což umožňuje chránit tyto rostliny před napadením houbami. Dále se vynález týká způsobu výroby shora zmíněných účinných látek.

Fungicidně účinné sloučeniny náležející clo skupiny N-fenyl-l,3-oxazolidin-2,4-dionů byly již popsány například ve zveřejněné holandské přihlášce vynálezu č. 68/17249 (Sumítomo), ve francouzském patentním spisu č. 2 172 295 (BASF) a v belgickém patentním spisu č. 874 406 znějícím na jméno téhož přihlašovatele.

V poslední době byla rovněž popsána baktericidní a fungicidní účinnost některých derivátů anilinu a glycinu nesoucích na dusíkovém atomu různě substituované fenylové a acylové skupiny různého charakteru.

Těmito acylovými skupinami mohou být zejména «- nebo β-halogenalkanoylové skupiny (viz DOS č. 2 513 789 — CIBA-GEIGY) nebo acetylová skupina substituovaná v «-poloze atomem kyslíku nebo síry, navázaným na skupiny různé povahy (viz britský patent, spis č. 1 500 581 firmy CIBA-GEIGY], nebo dále 2-furoylová, 2-thienylová nebo pyridin-2-karbonylová skupina (viz DOS Čís. 2 513 732 a 2 513 788 — CíBA-GĚIGY). Obdobně byla rovněž popsána mikrobici^ni účinnost methylalaninátú nesoucích na dusíkovém atomu 2,6-dialkylfenylovou skupinu a některou z následujících skupin: cyklopropanoyl, akryloyl, krotonoyl (viz britský patentní spis č. 1 500 576).

V belgickém patentním spisu č. 863 615 (CIBA-GEIGY) a v DOS č. 2 745 533) (Chevron) byly v poslední době popsány další deriváty odvozené od fungicidně účinných acylanilidů.

Zájem, který se soustřeďuje na vývoj a výzkum nových derivátů acylanilinu majících fungicidní účinek je diktován naléhavou potřebou nalezení nových acylanilinových derivátů, které by vykazovaly vysokou fungicidní účinnost, aniž by byly fytotoxické.

Skutečnost je taková, že některé z již známých produktů vykazují sice vynikající fungicidní účinnost, jsou však současně toxické pro rostliny, k jejichž ochraně proti houbovým infekcím se mají používat.

Poškození způsobovanému na chráněných rostlinách fytotoxicitou účinných látek se lze jen obtížně vyhnout použitím takové dávky fungicidně účinné látky, která předsta219946 vuje nejlepší kompromis mezi fungicidní účinností a fytotoxicitou dané sloučeniny.

Při praktických aplikacích v zemědělství se množství účinné látky, jež skutečně zůstává na rostlině, značně mění v závislosti na různých faktorech, jako například na povětrnostních podmínkách (zejména na četnosti dešťových srážek), na správném provedení a četnosti aplikací prováděných pěstitelem.

Je proto třeba mít k dispozici fungicidní látky s dobrou fungicidní účinností a současně natolik bezpečné, že ani velká množství těchto látek nezpůsobí škody na ošetřovaných rostlinách.

Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém

R, R¹ a R², které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, n má hodnotu 0 nebo 1 a

R^z* představuje atom vodíku, atom chloru, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, acetoxyskupinu, fenoxyskupinu nebo fenylovou skupinu, vykazují fungicidní účinnost a mají velmi nízkou fytotoxicitu.

Předmětem vynálezu je tedy fungicidní prostředek obsahující jako účinnou látku jednu nebo několik sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I.

Pouze jediná ze sloučenin spadajících do rozsahu obecného vzorce I je známá. Touto sloučeninou je N-fenyl-N-acetyl-3-aminooxazolidin-2-on vzorce II

Ň-C-CHii -³ O (ID

který byl popsán v Journal of Organic Chemistry, 31, str. 968 (1966 j.

Nebylo však známo·, že by sloučenina obecného vzorce II vykazovala fungicidní účinnošt.

Vynález tedy popisuje jako nové látky sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden ze symbolů R, R¹ a R² má jiný význam než atom vodíku v případě, že seskupení — (CH₂)_n—R⁴ znamená methylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I se připravují postupy o sobě známými .z organické chemie.

Příklady reakcí, které je možno použít k výrobě sloučenin obecného vzorce I, jsou uvedeny v následujícím reakčním schématu:

reakce 1) nh₉

Schéma 1 n=n

Θ

Cl

RR

R^z

R‘ (1) (2) redukční

->

činidlo

NH-NH_Z

(3) reakce 2) reakce 3] (6) + X-C-ÍCH^K* ) i- Cl-C-O-CH^CH. O (4)

(I)

Tak například je možno připravit arylhydrazin (3) reakcí odpovídajícího anilinu (1) s dusitanem sodným v kyselině chlorovodíkové a redukcí takto vzniklé diazoniové soli (2) (viz schéma 1, reakce lj, jak je popsáno například v Journal of American Chemical Society, 81, str. 4673 (1959),

Arylhydrazin se pak uvede do reakce s 2-Ijalogenethyl-chlorformiátem (4), (který se připraví působením, fosgenu na halogenhyddrin) v přítomnosti báze a takto získaný meziprodukt (5) se cyklizuje v přítomnosti bází za vzniku meziproduktu (6) (viz schéma 1, reakce 2). Tento postup je popsán v Journal of American Chemical Society, 48, 1951 (1926).

Meziprodukt (6) se pak známým způsobem kondenzuje s příslušným acylhalogenidem (7) viz schéma 1, reakce 3). Namísto kondenzační reakce mezi meziproduktem (6) a acylhalogenidem (7) je možno použít jiné z literatury známé analogické reakce umožňující zavedení příslušných acylových skupin. Tak například sloučeniny obecného vzorce I, v nichž v acylové části představuje symbol R⁴ methoxyskupinu, acetoxyskupinu, fenoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu, je možno připravit reakcí meziproduktu (6) s fosgenem nebo s halogenacetylhalogenidem (jako například se slouče0 ninou Cl—C—CH₂C1) a pak substitucí atomu halogenu, prováděnou známým způsobem.

V-e shora uvedeném reakčním schématu 1 znamená X atom halogenu a R, R¹, R², R⁴ a n mají shora uvedený význam. Reakce 3) se provádí v inertním rozpouštědle, v přítemnosti báze vázající halogenovodík, za varu pod zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují vynikající fungicidní aktivitu proti fytopathogenním houbám a jejich účinek má jak preventivní charakter (tj., že tyto látky zabraňují vizniku choroby), tak kurativní charakter (tj., že tyto látky působí i v případě již rozvinuté infekce).

Nejdůležitějšími fytopathogenními houbami, které je možno potírat za použití sloučenin a prostředků podle vynálezu, jsou houby z třídy Phycomycetes, zahrnující druhy Plasmopara, Phytophthora, Peronospora, Pseudoperonospora a Pythium.

Fungicidně účinné sloučeniny podle vynálezu je možno používat k potírání houbových infekcí na užitkových rostlinách, jako na vinné révě, rajských jablíčkách, tabáku, bramborách apod.

Popisované sloučeniny mají dobrou systemickou účinnost (tzn., že jsou přenášeny do různých částí rostlin), v důsledku čehož je možno tyto látky aplikovat jak na 'list, tak do půdy.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou navíc dobře snášeny rostlinami, které še těmito látkami chrání proti napadení houbami.

Převážná část sloučenin obecného vzorce 1 nevykazuje v aplikovaných množstvích

21S94G žádné známky fytotoxicity, zbývající látky pak vykazují pouze nízkou fytotoxicitu, která je v každém případě a při každé aplikované dávce vždy nižší, než fytotoxicita známých fungicidů.

Při praktických aplikacích v zemědělství je možno fungicidně účinné látky obecného vzorce I používat jako· takové, nebo? ve formě vhodných prostředků obsahujících jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a dále pevné či kapalné inertní nosné látky a popřípadě povrchově aktivní činidla a jiné přísady. Je-li to žádoucí, mohou být v těchto prostředcích přítomny i jiné účinné látky, jako další fungicidy, insekticidy, regulátory růstu rostlin apod.

Účinné látky podle vynálezu je možno, v souladu s běžnou praxí v zemědělství, upravovat na popraše, prášky, smáčitelné prášky, emulgovatelné kapalné preparáty, granulované preparáty apod.

Množství sloučenin obecného vzorce I, které se má aplikovat k boji proti houbovým infekcím, závisí na řadě různých faktorů, jako na použité účinné látce, na typu prostředku, na druhu a rozsahu infekce, na druhu zemědělské užitkové plodiny, která se má proti napadení houbami chránit, na klimatických a povětrnostních podmínkách apod.

Obvykle postačuje aplikace fungicidně účinné sloučeniny obecného vzorce I v dávce mezi 10 a 500 g/ha, s výhodou od 100 do 250 g/ha.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

Příprava N-(methoxyacetyl )-N-( 2,6-dimethylf enyl) -3-amlnooxazolidin-2-onu A) Příprava 2,6-dimethylfenylhydrazinu

Do· roztoku 220 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 150 ml vody se přikape 107 g 2,6-xylidinu, směs se ochladí na —5 °C a během cca 1 hodiny se k ní za Intenzivního míchání přidá roztok 66 g dusitanu sodného ve 150 ml vody. K vzniklé žlutooranžové suspenzi se při teplotě 0 °C zhruba během 4 hodin přidá 450 g dihydrátu chloridu cínatého v 600 ml 5N vodného roztoku chlorovodíku.

Reakční směs se 24 hodiny míchá, přičemž se její teplota nechá vystoupit na +20 ^QC, vyloučený pevný materiál se odfiltruje, rozpustí se v 700 ml vody, k roztoku se při teplotě mezi 10 a 15 ^QC přidá roztok 230 g hydroxidu sodného ve 300 ml vody a produkt se extrahuje třikrát vždy 250 mililitry diethyletheru.

Etherické extrakty se po promytí vodou a vysušení síranem sodným zředí diethyletherem na objem 1500 ml a pak ,se do nich uvádí bezvodý plynný chlorovodík až do úplného vysrážení hydrochloridu 2,6-dimethylfenylhydrazinu.

Vyloučená sůl se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 40 g bílé pevné látky tající za rozkladu při 205 až 207 °C. Působením hydroxidu sodného se z hydrochloridu získá 2,6-dimethylfenylhydrazin.

Bj Příprava 3-(2,6-dimethylanilinjoxazolidin-2-onu

K 41,4 g 2-bromethyl-chlorformiátu, připraveného z fosgenu a ethylenbromhydrinu, ve 200 ml benzenu se při teplotě 10 °C přidá 36,5 g 2,6-dimethylfenylhydrazinu (viz odstavec AJ a 18 g pyridinu ve 100 ml benzenu. Po skončeném přidávání se teplota směsi za neustálého intenzivního míchání nechá vystoupit na 20 °C.

Pyridin-hydrochlorid se odstraní promytím vodou, benzenový roztok se dále promyje kyselinou chlorovodíkovou a vodou do· neutrálního pH, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 61 g olejovitého produktu, který po· krystalizaci z ligroinu poskytne 43 g mírně zbarvené pevné látky o teplotě tání 58 až 63 °C, jíž je l-(2,6-dimethylfenyl )-2-( /í-bromethyl) oxykarbonylhydrazin,

IČ spektrum: v (0=0) = 1710 cm”¹, v (NH—CO) = 3180 cm”¹, v (NH—Ar) = 3340 cm”¹.

g tohoto meziproduktu se rozpustí v

500 ml toluenu a k roztoku se přidá 16 g tetramethylguanidinu. Směs se 3 hodiny zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, promyje se 200 ml vody, pak 100 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a na konec znovu 200 ml vody. Spojené vodné fáze se etxrahují dvakrát vždy 200 ml dichlormethanu, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří.

Pevný zbytek poskytne po krystalizaci ze směsi ligroinu a ethylacetátu (2 : 1) 22,5 g

3-(2,6-dimethylanilin)oxazolidin-2-onu o teplotě tání 107 až 110 °C.

IČ spektrum: v (C=O) = 1770 cm”¹, v (NH) = 3340 cm”¹.

Cyklizační reakce se opakuje tak, že se meziprodukt o teplotě tání 58 až 62 °C rozpustí v ethanoiu obsahujícím ethoxid sodný a roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po analogickém zpracování reakční směsi jako výše se izoluje tentýž meziprodukt jako výše, tající při 107 až 110 stupních Celsia.

C) K 2 g meziproduktu připraveného v odstavci Bj, v 70 ml toluenu a 0,2 ml dime219946

ÍO thylformamidu, se přidá 1,1 g methoxyacetylchloridu a reakční směs ,se 8 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení -se reakční směs odpaří k suchu. Zbytek tvořený 2,9 g hustého olejovitého produktu se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi stejných dílů benzenu a ethylacetátu jako elučního činidla.

Po odpaření rozpouštědel se získá 1,1 g sirupovitého produktu, který samovolně zkrystaluje a po překrystalování ze směsi stejných dílů ligroinu a ethylacetátu poTabulka l¹’ skytne 1 g žádané sloučeniny uvedené spolu s fyzikálními konstantami v následující tabulce I (sloučenina č. 6j.

IČ spektrum:

v (N—CO—CH₂J = 1680 cm'¹, v (N—CO—O) = 1780 cm-¹.

Příklad 2

Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se připraví sloučeniny uvedené v následující tabulce I:

sloučenina č.	R	R1	R2
1	H	H	II
2	H	II	II
3	II	H	H
4	2-CH·,	6-CH·,	H
5	2-CH.j	6-CH,	H
6	2-CH·,	6-CH3 H	H
7	H	H
8	2-CH·,	6-CH;;	H
9	2-CH,	6-CH·,	H
10	2-CH:i	6-CH3	H
11	2-CH,	6-CH,	H
12	2-CH:!	6-CH3	H
Poznámky	k tabulce I:
11 elementární analýzy	všech	sloučenin

povídají uvedeným strukturám ²¹ teploty tání nebyly korigovány ³⁾ jsou uvedeny pouze pásy odpovídající v C=O ⁴¹ v OH = 3300 cm'¹.

P ř í k 1 a d 3

Kurativní účinnost na peronosporu révy vinné [Plasmopara viticola (B. et Cj Berl et de Toni]

Spodní strany listů révy vinné (kultivar Dolcettoj, pěstovaných v květináčích v klimatizované komoře, kde se udržuje teplota 25 °C a 60%' relativní vlhkost, se postříkají vodnou suspenzí konidií Plasmopara viticola (200 000 konidií/ml). Rostliny se pak 24 hodiny udržují v klimatizované komoře nasycené vodními parami, o teplotě

11	R4	teplota tání (°C)2>	IČ spektrum (cm-1)31
1	Cl	71— 74	1690—1760
1	C6H5	112—114	1680—1760
1	Í-C3H7	olej	1680—1770
1	Cl	88— 92	1835—1770
1	C6H5	olej	1670—1770
1	OCH3	103—106	1680—1780
1	OCH3	86— 91	1690—1760
1	O—CO—CH3	olej	1890—1770
1	OH	135—138	! 1690-177041
0	CO—OCII3	116—119	1680—1730— —1790
1	H	132—135	1670—1770
1	OC6H5	109—112	1690—1780
	21 °C, načež se	ošetří tak, že	se obě strany

jejich listů postříkají roztokem testované účinné látky ve 20% (objem/objemj vodném acetonu.

Po uplynutí inkubační doby (7 dnů] se vizuálně zjistí stupeň zamoření, a to za pomoci stupnice 0 až 4, kde mají jednotlivé hodnoty následující význam:

= žádný účinek; rozsah infekce stejný jako u neošetřených infikovaných rostlin

— potlačení proč.	infekce	v rozsahu	1	až	20
= potlačení proč.	infekce	v rozsahu	20	až	60
= potlačení proč.	infekce	v rozsahu	60	až	90

= vyšší než 90% potlačení infekce.

Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce ΙΪ:

1 9 9 4 S

Tabulka II

Kurativní účinnost prott peronospoře révy 'vinné při aplikaci účinné látky na list v koncentraci 0,5 %₀ sloučenina číslo účinnost

9

4 4 4 4 4 4 4 4 4

Přík1 ad 4

Kurativní účinnost proti peronospoře tabákové (Peronospora tabacina Adam)

Spodní strana listů rostlin tabáku (kultivar Burley) pěstovaných v květináčích v klimatizované komoře, se postříká suspenzí konidií Peronospora tabacina (200 000 konidií/ml).

Infikované rostliny se ponechají 6 hodin v komoře nasycené vodními parami, načež se k inkubaci houby přenesou do klimatizované komory, kde se udržuje teplota 20 °C a 70% relativní vlhkost vzduchu. Za 24 hodiny po infikaci se rostliny ošetří tak, že se obě strany jejich listů postříkají roztokem testované účinné látky ve 20% (objem/objem) vodném acetonu.

Po uplynutí inkubační doby (6 dnů) se vizuálně vyhodnotí rozsah infekce, a to za pomoci stejné stupnice jako v příkladu 3.

Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce III:

Tabulka III

Kurativní účinnost proti peronospoře tabákové při aplikaci účinné látky na list v koncentraci 0,5 %₀ sloučenina číslo účinnost

4

4

Příklad 5

Stanovení stupně fytotoxicity

Obě strany listů rostlin vinné révy (kultivar Dolcetto), pěstovaných v květináčích v klimatizované komoře s teplotou 25 °C a 60%' relativní vlhkostí vzduchu, se ošetří postřikem roztokem testované sloučeniny ve 20% (objem/objem) vodném acetonu.

Po. 7 dnech se vizuálně vyhodnotí, přítomnost, resp. rozsah symptomů fytotpxicity, a to za použití stupnice 100 (zcela, zničené rostliny) až 0 (zdravé rostliny).

Zjištěné údaje jsou uvedeny v následující tabulce IV, kde jsou pro srovnání uvedeny rovněž stupně fytotoxicity dvou sloučenin krátkou dobu se nacházejících na.trhú, a to preparátů „Furalaxyl“ (viz britský patentní spis č. 1448 810 — Giba—Geigy) a „Ridomil“ (viz francouzský patentní spis č. 2 267042 — Ciba—Geigy).

Tabulka IV

Index fytotoxicity při aplikaci účinné látky v koncentraci 0,6 %₀ sloučenina číslo index fytotoxicity

0

10

0

0 „Furalaxyl“¹’ 100 „Ridomil“²’ 60

Legenda:

¹¹ „Furalaxyl“ = N-(2-6-dimethylfenyl)-N- (Γ-methoxykarbonylethyl j-2-fur oylamid vzorce

²’ „Ridomil“ = N-(2,B-aimethylfenyl)-N-(l‘-methoxykarbonylethyl j mothoxyacetamid vzorce

Příklad 6 'Syjstemieká fungicidní účinnost proti peronospoře révy vinné (Plasmopara viticola)

Obě strany listů rostlin révy vinné o výš'ce 20 cm (kultivar Dolcetto), pěstovaných

1 3 3 4 Β v květináčích při teplotě 25 °C a relativní vlhkosti vzduchu 60 %, se postříkají vodně-acetonovým roztokem (20 % objemových acetonu) testovaných'Sloučenin.

Ošetřené rostliny se pak přenesou ven ze skleníku a nechají se dále růst.

Za 21 dnů po ošetření, kdy rostliny dosáhnou průměrné výšky 80 cm, se všechny jejich listy inokulují na spodní straně suspenzí spor Plasmopara viticola (200 000 spór/ml). Inokulují se jak dříve ošetřené, tak nově vyvinuté listy.

Rostliny se pak na 24 hodiny umístí ve vlhké komoře (70% relativní vlhkost) při teplotě 21 °C, k rozvinutí choroby.

Za 7 dnů se za použití stupnice 0 až 4, kde 0 znamená úplné zamoření listů chorobou a 4 představuje žádné zamoření, vyhodnotí účinnost testovaných sloučenin. Dosažené výsledky jsou uvedeny v následujícím přehledu:

testovaná látka 'dávka účinné látky (g/100 litrů) systemická účinnost (průměrné hodnoty) staré listy nové listy sloučenina č. 6 (tabulka I) 50

Ridomil 50

Claims (2)

1. pRedmEt vynálezu

   1. Fungicidní prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce

   a) ve kterém ve kterém

   R, R¹ a R^{* 2 R}, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, n má hodnotu 0 nebo 1 a

   R⁴ představuje atom vodíku, atom chloru, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, acetoxyskupinu, fenoxyskupinu nebo fenylovou skupinu.
2. 2. Způsob výroby účinných látek obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce

   R, R¹ a R² mají shora uvedený význam, nechá v inertním rozpouštědle, v přítomnosti báze působící jako akceptor halogenovodíku, za varu pod zpětným chladičem reagovat s acylhalogenidem obecného vzorce

   X—C—-(CH₂)_n—R⁴

   O ve kterém

   X znamená atom halogenu a

   R⁴ a n mají shora uvedený význam.