CS219841B1 - Estery kyseliny terebové a způsob jejich výroby - Google Patents
Estery kyseliny terebové a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS219841B1 CS219841B1 CS713981A CS713981A CS219841B1 CS 219841 B1 CS219841 B1 CS 219841B1 CS 713981 A CS713981 A CS 713981A CS 713981 A CS713981 A CS 713981A CS 219841 B1 CS219841 B1 CS 219841B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ethyl
- terebic
- formula
- esters
- align
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 4-acetaminophenyl Chemical group 0.000 claims description 15
- UZBOWOQARWWIER-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-oxooxolane-3-carboxylic acid Chemical class CC1(C)OC(=O)CC1C(O)=O UZBOWOQARWWIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960005387 etofylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu jsou estery kyseliny terebové (2,2-dimethyl-5-oxo-tetrahydrofuran-3-karboxylovéj, obecného vzorce I ( CHó)2
C-CHCOO# i I O CH.
CO (I) ve kterém R je 4-acetaminofenyl, 2-diethylaiminoethyl, 2- (1 -methylpiperazin-4-yl)ethyl, 2- (theof ylin-7-yl J ethyl, 2- (4-oxo-3H-chinazolin-3-yl) ethyl a 2-(7-chlor-4-oxo-3H-chinazolin-3-yl)ethyl a způsob jejich přípravy.
Látky se připravují tak, že se kyselina terebová převede v prostředí dichlormethanu pří teplotě místnosti N,N‘-karbonyldiimidazolem na imidazolld, který reaguje, aniž by se izoloval, s příslušnými alkoholy.
Látky byly testovány ,na protizánětlivou účinnost a ve srovnávacích testech s ibuprofenem prokázal derivát 2-diethylaminoethanolu a 7-chlor-3-(2-hydroxy)ethyl-4(3H)chinazolinonu v obou prováděných typech experimentálního zánětu významnou účinnost.
Vynález se týká esterů kyseliny terebové (2,2-dimethyl-5-oxo-tetrahydrofuran-3-karboxylové) obecného vzorce I (ChLL c-CHCOOÍ?
I I
O
CO (I) ve kterém R značí 4-acetaminofenyl, 2-diethylaminoethyl, 2- (l-methylpiiperazin-4-yl) ethyl, 2-(theofyllin-7-yl)ethyl, 2-(4-oxo-3H-chinazolin-3-yl)ethyl a 2-(7-chlor-4-oxo-3H-chinazolln-3-yl) ethyl.
Látky obecného vzorce I, které jsou nové, byly testovány na protizánětlivou účinnost ve srovnávacích testech se známým preparátem ibuprofenem [kyselina 2-(4-isobutylfenyl)propionová] a u některých byla zjištěna významná účinnost, což dokládá tabulka:
Tabulka protizánětlivé účinnosti
Procento inhibice zánětu
Látka podle Kaolin FA
| příkladu č. | LD50 g/kg | mg/kg | mg/kg | ||
| 1 | > 1 g/kg | 25 | 23+ | 25 | 47+ |
| 100 | 18+ | 100 | 58 + | ||
| 2 | > 1 g/kg | 10 | 40+ | 10 | 4 |
| 25 | 17 | 25 | 1 | ||
| 100 | 29+ | 50 | 9 | ||
| 3 | > 1 g/kg | 25 | 26 + | 25 | 30+ |
| 100 | 0 | 100 | 35 + | ||
| standard | 25 | 46 + | 25 | 48+ | |
| (ibuprofen) | > 1 g/kg | 100 | 50+ | 100 | 63+ |
| 4a | >0,5 g/kg | 25 | 8 | 25 | 0 |
| 50 | 3 | 50 | 1 | ||
| 100 | 0 | ||||
| 4b | > 0,5 g/kg | 25 | 13 | 25 | 5 |
| 50 | 18+ | 50 | 4 | ||
| 100 | 13 | ||||
| 4c | > 1 g/kg | 25 | 6 | 25 | 6 |
| 100 | 15 | 100 | 12 |
+ statisticky významné oproti neléčené kontrole
Srovnáním výsledků z tabulky vyplývá, že zvláště sloučeniny, připravené podle vynálezu v příkladech 1 až 3, jsou protizánětlivě účinné, i když ne tolik jako ibuiprofen.
Pokud látky obecného vzorce I mají bazickou povahu, aplikují se s výhodou ve formě solí s fyziologicky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou, např. citrónovou, vinnou, maleinovou, fumarovou a podobně.
Hodnocení látek bylo provedeno na krysách po podání dávek 25 a 100 mg/kg ve dvou modelech experimentálního zánětu (kaolinový a adjuvantní edém). Statisticky významnou protizánětlivou účinnost v obou typech experimentálního zánětu prokázal citrát esteru 2-diethylaminoethanolu a ester 7-chlor-3- (2-hydroxy) ethyl-4 (3H) chinazollnonu.
Vynález se týká také způsobu výroby těchto derivátů. Podle vynálezu se nové estery kyseliny terebové obecného vzorce I připravují tak, že se na Imidazolid kyseliny terebové, připravený in šitu z kyseliny N,N‘-karmonyldiimidazolem , působí alkoholem obecného vzorce II
ROH (II), ve kterém R značí totéž co ve vzorci I.
Příprava nových látek se výhodně provádí tak, že se kyselina terebová převede ekvivalentem N,N‘-karbonyldlimidazolu v dichlormethanu na imidazolid, který reaguje při teplotě místnosti, aniž by se izoloval, s ekvivalentem příslušného alkoholu na žádaný ester.
Všechny použité alkoholy obecného vzorce II jsou známé a lze je připravit známými postupy.
Podrobnosti způsobu provedení jsou uvedeny v následujících příkladech provedení.
Příklad 1
K roztoku 3,34 g N,N‘-karbonyldiimidazolu ve 40 ml bezvodého dlchlormethanu se přidá při teplotě místnosti 3,16 g kyseliny terebové, směs se míchá 5 min a k takto připravenému imidazolidu se přidá 2,34 g 2-diethylaminoethanolu. V míchání při teplotě místnosti se pokračuje 6 h, směs se ponechá do příštího dne, zředí se dichlormethanem, roztok se promyje vodou a rozpouštědlo se odidestiluje za sníženého tlaku k suchu. Odparek (4,5 g) se rozpustí v 10 ml ethanolu, k roztoku se přidá roztok 3,3 g kyseliny citrónové v 10 ml ethanolu, směs se zahřeje krátce k varu a ponechá 16 h při teplotě místnosti. Vyloučená krystalická látka se odsaje a překrystaluje z,e směsi ethanolu a etheru. Získá se 2,88 g citrátu odpovídajícího esteru, t. t. 98 až 99 °C.
Příklad 2
Stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 1, se z 3,16 g kyseliny terebové a 2,88 g l-methyl-4-(2-hydroxy)ethylpiperazinu získá 4,9 g citrátu odpovídajícího esteru,
1.1. 162 až 163 °C (ethanol).
Příklad 3
Stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 1, se z 3,16 g kyseliny terebové a 4,48 g 7-chlor-3-(2-hydroxy)ethyl-4(3H)chinazolinonu získá 5,76 g odparku, který krystalizací z 2-propanolu poskytne 4,3 g žádaného esteru, t. t. 127 až 128 °C.
Příklad 4
Stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 3, se získají z 3,16 g kyseliny terebové a ekvivalentního množství alkoholu odpovídající estery.
Ester Výtěžek T. t. °C aj paracetamolu 67 % 155 až 158
b) 7-(2-hydroxy jethyltheofyllinu 68 % 151 až 152
c) 3-(2-hydroxy jethyl-4(3H)- 70'% 106 až 107 chinazolinonu
Claims (2)
- PŘEDMĚT1. Estery kyseliny terebové obecného vzorce I (CH,)f C-CHCOOfl ° * i iO CH, \ z íCO (I) ve kterém R značí 4-acetaminofenyl, 2-diVYNÁLEZU ethylaminoethyl, 2- (l-methylpiperazin-4-yl) ethyl, 2-(theofyllin-7-yl)ethyl, 2-(4-oxo-3H-chinazolin-3-yl) ethyl a 2-(7-chlor-4-oxo-3H-chinazolin-3-y 1) ethyl.
- 2. Způsob výroby esterů kyseliny terebové obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na imidazolid kyseliny terebové působí alkoholem obecného vzorce IIROH (II), ve kterém R značí totéž co ve vzorci I.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS713981A CS219841B1 (cs) | 1981-09-30 | 1981-09-30 | Estery kyseliny terebové a způsob jejich výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS713981A CS219841B1 (cs) | 1981-09-30 | 1981-09-30 | Estery kyseliny terebové a způsob jejich výroby |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219841B1 true CS219841B1 (cs) | 1983-03-25 |
Family
ID=5419960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS713981A CS219841B1 (cs) | 1981-09-30 | 1981-09-30 | Estery kyseliny terebové a způsob jejich výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS219841B1 (cs) |
-
1981
- 1981-09-30 CS CS713981A patent/CS219841B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3752826A (en) | Aroyl substituted pyrroles | |
| DE69617731T2 (de) | Neue heterozyklische derivate und ihre medizinische anwendung | |
| EP0775131A2 (de) | Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung | |
| US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
| SU1021342A3 (ru) | Способ получени производных пиперидинопропила или их фармацевтически приемлемых солей | |
| DD145104B3 (de) | Verfahren zur herstellung von polyalkoxyphenylpyrrolidone | |
| US4360674A (en) | Naphth[1,2-d]imidazoles | |
| NO139169B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkoholderivater av trans-hydroksy-kanelsyrer | |
| CS199604B2 (en) | Method of producing derivatives of 4-/2-hydroxy-3-aminopropoxy/indole | |
| DE2225765A1 (de) | 3- eckige Klammer auf 2-(4-Phenyl-lpiperazinyl)-äthyl eckige Klammer zu -indoline | |
| CS219841B1 (cs) | Estery kyseliny terebové a způsob jejich výroby | |
| US4775673A (en) | Substituted acylpiperazinoquinazolines and pharmaceutical compositions containing same | |
| US3462451A (en) | 2,3-bis(alkoxyphenyl)pyrroles | |
| SK94793A3 (en) | N-[[4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo- -2-anthracene-yl] carbonyl] amino acids useful in the therapy of osteorticular affections | |
| EP0287971B1 (en) | Benzimidazole derivatives and process for their preparations | |
| US4287211A (en) | Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| US4411907A (en) | Antiinflammatory 3H-naphtho(1,2-d)imidazoles | |
| CH622777A5 (cs) | ||
| US5198441A (en) | Derivatives of 1,2-dihydro 2-oxo quinoxalines, their preparation and their use in therapy | |
| US5179089A (en) | Isoquinoline compounds, compositions and use | |
| DK150508B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazol- eller benzthiazol-2-carboxylsyreestere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller aminosyre- eller glucuronsyrekonjugatsalte heraf | |
| SU432718A3 (ru) | Способ получения2-замещенных производных1-циннамилбензимидазола | |
| US3228961A (en) | Diethylamino and pyrrolidino lower alkyl esters of 3, 5-dimethoxy-4-butoxy and amyloxy benzoic acids | |
| AT286288B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate | |
| US2857388A (en) | J-carbo-lower alkoxy-j-epiallo- |