CS219752B1 - Method of making the derivative of the 2-phenylpropione acid - Google Patents

Description

ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (W) POPIS VYNALEZU K AUTORSKÉMU OSVĚDČENÍ 219752 (11) (Bi) (51) Int. Cl.3 C 07 C 57/30//A 81 K 31/19 (22) Přihlášeno 17 02 81(21) (PV 1135-81) ORAD PRO VYNÁLEZY A OBJEVY (40) Zveřejněno 27 08 82 (45) Vydáno 15 09 85 (75)

Autor vynálezu PALEČEK JAROSLAV ing. CSc., DEDEK VACLAV prof. ing. CSc., SVOBODAJIŘÍ ing. CSc., LUTIŠANOVÁ MARTA ing., KUBELKA VLADISLAV RNDr.CSc., MOSTECKÝ JIŘÍ prof. ing. DrSc., člen korespondent ČSAV, PRAHA (54) Způsob výroby derivátů 2-fenylpropionové kyseliny 1

Vynález se týká způsobu výroby derivátů2-fenyl-propionové kyseliny obecného vzor-ce I R -ζ^-CHCOOHCH, S) kde R značí vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlí-ku, alkoxyskupinu obsahující v alkylové čás-ti 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu obec-ného vzorce la

'' 1 '' bolestivých zánětech kloubů a okolí tkáněvyskytující se při reumatoidní arthritidě,Střílově nemoci, při osteoarthritidě a růz-ných druhů nespecifických zánětlivých sta-vů), analgetické a antipyretické (napříkladreumatické horečky a jejich následky)účinky. Látky, vyrobené způsobem podle vy-nálezu, mají výhodnější vlastnosti než de-riváty kyseliny salicylové. Obecně vykazujívyšší terapeutický index, přičemž jsou vprůměru méně toxické, rozpustnější a stá-lejší ve vodných roztocích.

Doposud známé způsoby výroby a přípra-vy této skupiny látek, které používaly jedo-vatý kapalný kyanovodík (britský patentč. 971 700), jsou z hlediska bezpečnosti prá-ce,, hygienického i technického hlediskaznačně nevýhodné. Jiný způsob, při kterémse ze substituovaných acetofenolů Willge-rodtovou reakcí získané odpovídající fenyl-octové kyseliny (například čs· patent číslo130 611) převedou na ethylestery kyselinymalonové, methylují a potom současně shydrolýzou dekarboxylují na žádané deri-váty kyseliny 2-fenylpropionové, je synte-ticky i technologicky velmi náročný, při-čemž výtěžky v jednotlivých stupních syn-tézy jsou mnohdy relativně nízké.

Další způsoby, které využívají Darzensovy kondenzace (například čs. patent číslo 219752 kde R1 značí vodík, alkyl s 1 až 3 atomyuhlíku nebo atom halogenu, jako fluor,chlor, brom a jod.

Uvedená skupina látek obecného vzorce I vykazuje [Nátuře 181, 773 (1958)] význam- né terapeutické účinky jak v humánní, tak i veterinární medicíně. Jsou velmi dobře známy jejich protizánětlivé (například při 219 3 146 226), tj. reakce substituovaného aceto-fenonu s chloroctanem ethylnatým v inert-ní atmosféře v přítomnosti silně bazickýchČinidel, jako je například sodík, amid sod-ný, hydrid sodný, ethylát sodný, za vznikuglycidoesterů, které se dají známým způso-bem převést na substituované aldehydy 2--fenylpropionové kyseliny. Oxidací těchtoaldehydů se pak získávají žádané substituo-vané 2-fenylpropionové kyseliny. I tentozpůsob výroby má řadu nevýhod: obtížnézískání čistého glycidesteru z reakční smě-si po Darzensově kondenzaci; při oxidacialdehydu se používá drahých oxidačních či-nidel (oxid stříbrný), nebo při použití do-stupných a levných oxidačních činidel sežádaný produkt obtížně izoluje od vedlej-ších látek.

Na tyto známé postupy navazuje způsobpodle vynálezu, který dosavadní nevýhodyzčásti nebo zcela odstraňuje.

Předmětem vynálezu je způsob výroby de-rivátů 2-fenylpropionové kyseliny obecnéhovzorce I, který spočívá v tom, že se na sub-stituovaný derivát benzenu obecného vzorceII 52 4

natých nebo kvartérních amoniových solí,nebo s halogenidy anorganických kyselinpři teplotě 60 až 140 °C se získává odpoví-dající halogenid obecného vzorce V

(V)

kde R má shora uvedený význam a X zna-čí atom chloru, bromu nebo jodu. V násle-dujícím stupni se provede substituce haloge-nu v látce obecného vzorce V za nitrilovouskupinu buď působením kyanidu alkalické-ho kovu v prostředí aprotických polárníchrozpouštědel, například dimethylformamidu,dimethylacetamidu, N-methylpyrrolidonu,tetrahydrothiofen-l,l-dioxidu, nebo tetra-alkylamoniumkyanidu s počtem atomů uhlí-ku 1 až 4, a získaný substituovaný 2-fenyl-propionitril obecného vzorce VI

r-ZA-chcn (lf)

kde R má shora uvedený význam,, působíacetylhalogenidem nebo acetanhydridem zapřítomnosti Lewisovy kyseliny (napříkladchloridu hlinitého, železitého, zinečnatého)v prostředí chlorovaného organického roz-pouštědla, jako dichlorethanu, trichlorethy-lenu, za vzniku substituovaného acetofeno-nu obecného vzorce III R fy (lil) kde R má shora uvedený význam. V dalším reakčním stupni se látka obec-

ného vzorce III převede buď redukcí kom-plexním hydridem, nebo hydrogenací na ni-klovém katalyzátoru na hydroxyderivát obec-ného vzorce IV ch3 (IV) kde R má shora uvedený význam.

Reakcí hydroxyderivátu obecného vzorce IV s kyselinou halogenovodíkovou, popřípa- dě za přítomnosti jejich vápenatých, zineč- kde R má shora uvedený význam, se hydro-lyzuje bud v přítomnosti kyseliny, nebo alká-lie- Při kyselé hydrolýze se používá směsivoda-kyselina octová a silná anorganickákyselina, jako kyselina sírová a fosforečná,v objemovém poměru 1: 1 až 3 : 1 až 3 zazvýšené teploty, 60 až 150 °C, reakční smě-si.

Alkalická hydrolýza se provádí zahřívá-ním nitrilu obecného vzorce VI ve vodně--alkoholickém roztoku v objemovém pomě-ru 0,6 až 1:1 hydroxidem sodným nebo dra-selným. Po ukončení hydrolýzy se alkoholoddestiluje z reakční směsi za sníženéhotlaku, reakční směs se ochladí a kyselinauvolní z alkalické soli silnou anorganickoukyselinou. Surová kyselina se v obou uve-dených případech zpracuje shodně. Vylou-čí-li se v pevné formě, izoluje se pouhýmodsátím, zatímco olejovitá kyselina se izo-luje extrakcí vhodným s vodou se nemísí-cím rozpouštědlem, která se potom odpařía žádaný produkt se čistí krystalizací nebodestilací.

Potřebné substituované deriváty benzenuobecného vzorce II, pokud nejsou běžně ko-merčně dostupné,, se připraví výhodně tím-to sledem reakcí: benzen se acyluje odpo-vídajícím acylhalogenidem nebo anhydridemza přítomnosti Lewisových kyselin a získa-ný fenon se převede redukcí zinkem v kon-centrované kyselině chlorovodíkové (Clem- 219732 mensova redukce) nebo hydrazinhydráternv alkalickém prostředí nebo hydrogenacína sirníku molybdeničitém na žádanou lát-ku obecného vzorce II. Dále je látku obec-ného vzorce II možno získat převedenímzískaného fenonu na ethylthioacetal reakcís 1,2-ethandithiolem a ethylenthioacetal fe-nonu redukovat na látku obecného vzorceII zahříváním s Raneyovým niklem v roz-toku methanolu nebo ethanolu.

Způsob podle vynálezu má řadu výhod:Výtěžky v jednotlivých reakčních stupníchjsou vysoké 60 až 95 %; meziprodukty sesnadno čistí destilací a potřebné chemikáliejsou snadno dostupné a levné.

Způsob podle vynálezu je ilustrován naněkolika příkladech. Příklad 1 l-Acetyl-4-isobutylbenzen (sloučeninavzorce III, kde R = /CH3/2CHCH2) K suspenzi 391,3 g chloridu hlinitého v1560 ml 1,2-dichlorethanu byla za intenziv-ního míchání při teplotě 0 až 5°C přidánasměs 260 g isobutylbenzenu a 166,1 g ace-tylchloridu během 1 až 1,5 hodiny. Po třechhodinách míchání při teplotě 15 až 20 'Cbyla reakční směs vlita na 2400 ml ledu,organická fáze oddělena a vodná extraho-vána 3 X 300 ml 1,2-dichlorethanu. Spojenéextrakty byly promyty vodou (300 ml), 2%roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200mililitrů), vodou a vysušeny síranem ho-řečnatým. Po oddestilování rozpouštědla by-lo destilací zbytku získáno 262 g produktus teplotou varu 139 až 142 °C při 2 kPa.Spektrální charakteristiky jsou v souladu snavrženou strukturou. Příklad 2 l-Acetyl-4-fenylbenzen (sloučenina vzorceIII, kde R = CeHs) K suspenzi 1248 g chloridu hlinitého v1360 ml 1,2-dichlorethanu bylo za intenziv-ního míchání při teplotě reakční směsi 0až 5 °C přidáno 374,2 g (406 ml) acetan-hydridu během 1 až 2 hodin. Po 20 až 30minutách míchání při této teplotě bylo kreakční směsi přidáno 600 g bifenylu roz-puštěného v 780 ml téhož rozpouštědla, bě-hem 2 hodin. Potom byla reakční směs ještě10 hodin při teplotě 16 až 20 °C a po rozlo-žení směsí ledu a vody zpracována jako vpříkladu 1. Destilací bylo získáno 409 g pro-duktu s teplotou varu 206 až 210 °C při tla-ku 1,6 kPa, jehož struktura je v souladu sinterpretací spekter. Příklad 3 l-Acetyl-4-propylbenzen (sloučenina vzor- ce III, kde R = 11-C3H7)

Byl připraven postupem uvedeným v pří-kladu 1 z 382 g chloridu hlinitého, 246 gpropylbenzenu a 166 g acetylchloridu ve vý-těžku 82 %. Teplota varu 142 až 144 °C přitlaku 3,5 kPa. Příklad 4 4-Isobutylfenyl-l-ethanol (sloučenina vzor-ce IV, kde R = /CH3/2 CHCH2)

Postup A: K suspenzi 3 g hydridu lithnohlinitéhove 150 ml absolutního etheru bylo přidáno35,2 g l-acetyl-4-isobutylbenzenu rozpuště-ného v 50 ml etheru během 0,5 hodiny. Po1 hodině zahřívání reakční směsi k varubyla reakční směs po ochlazení rozložena10 ml vody a nakonec 30 ml zředěné kyse-liny chlorovodíkové (1:1)· Po oddělení or-ganické fáze byla vodná vrstva extrahová-na 2 X 50 ml benzenu a spojené extraktypromyty vodou a vysušeny bezvodým síra-nem hořečnatým. Po oddestilování rozpouš-tědel bylo destilací zbytku získáno 32,5 gproduktu s teplotou varu 92 až 94 °C přitlaku 133 Pa. Spektrální údaje potvrzují na-vrženou strukturu.

Postup B: K roztoku 35,2 g ll-acetyl-4-isobutylben-zenu v 80 ml benzenu bylo za intenzivníhomíchání přidáno 30,3 ml 70% benzenovéhoroztoku natrium bis-(2-methoxyethoxy)alu-miniumhydridu během 10 minut a potombyla reakční směs zahřívána 1 hodinu k va-ru a po ochlazení rozložena 90 ml 10% roz-toku kyseliny chlorovodíkové. Po odděleníbenzenové vrstvy byla vodná fáze extraho-vána 30 ml benzenu, spojené extrakty pro-myty vodou a zpracovány jako v postupu A.Bylo získáno 30,6 g produktu s teplotou va-ru 91 až 93 °C při tlaku 133 Pa. P ř í k 1 a d 5 4-Isobutylfenyl-l-chlorethan (sloučeninavzorce V, kde R = /CH3/2CHCH, X = Cl)Postup A:

Směs 27,2 g 4-isobutylfenyl-l-ethanolu,36,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodí-kové a 16,7 g chloridu vápenatého byla zaintenzivního míchání zahřívána k varu 2hodiny. Potom bylo přidáno dalších 18,3 mlkoncentrované kyseliny chlorovodíkové a8,3 g chloridu vápenatého a opět zahřívánok varu 4 hodiny. Chladná reakční směs by-la extrahována 2 X 20 ml benzenu, spojenéorganické podíly promyty vodou, vysušenybezvodým chloridem vápenatým a po od-destilování rozpouštědel bylo získáno 25,3 gproduktu s teplotou varu 76 až 78 °C při tla- 219752 7 ku 133 Pa, jehož struktura je v souhlase sinterpretací hmotového spektra.

Postup B:

Směs 14,6 g 4-isobutylfenyl-l-ethanolu,25 ml azeotropické směsi kyseliny bromo-vodíkové a 10 ml kyseliny chlorovodíkovéa 0,3 g triethylbenzylamoniumchloridu bylazahřívána k varu 4 hodiny. Po ochlazení by-la organická vrstva oddělena a vodná fázeextrahována benzenem· Po analogickém zpra-cování jako v postupu A bylo získáno 15,17gramu produktu s teplotou varu 105 až 108stupňů Celsia při tlaku 400 Pa, jehož hmo-tové spektrum je identické se spektrem zpostupu A. Příklad 6 4-Isobutylfenyl-l-bromethan (sloučeninavzorce V, kde R = /CH3/2CHCH2, X = Br)

Směs 32,5 g 4-isobutylfenyl-l-ethanolu,63 ml azeotropické kyseliny bromovodíkové,0,4 g tetrabutylamoniumbromidu byla po 4hodinách zahřívání k varu ochlazena, ole-jovitá vrstva oddělena a vodná fáze extra-hována 2 X 20 ml benzenu. Po analogickémzpracování reakční směsi jako v příkladu5 bylo získáno 34,8 g produktu s teplotouvaru 96 až 98 °C při tlaku 133 Pa, jehožhmotové spektrum z nukleární magnetickéresonance je v souhlase s navrženou struk-turou. Příklad 7 2- (4-isobutylf enyl) pr opionitril (sloučeni-na vzorce VI, kde R = /CH3/2CHCH2) K suspenzi 12,8 g kyanidu sodného ve42 ml dimethylformamidu bylo přidáno zaintenzivního míchání 28,3 g 4-isobutylfenyl--1-chlorethanu ve 30 ml téhož rozpouštědla.Potom byla reakční směs zahřívána 6 ho-din při teplotě 100 až 135 °C. Po ochlazeníbyly pevné podíly odsáty, promyty 30 mlbenzenu, z filtrátu byl ve vakuu odpařenhlavní podíl dimethylformamidu a zbytekvlit do 50 ml ledové vody, organická fázeoddělena a vodná extrahována 2 X 40 mltoluenu. Spolené organické podíly byly pro-myty nenasyceným roztokem kuchyňské so-li, vysušeny síranem hořečnatým a frakcio-nací na koloně (cca 5 teoretických paterJbylo získáno 23,3 g produktu s teplotou va-ru 98 až 102 °C při tlaku 240 Pa. Hmotovéa infračervené spektrum je v souhlase snavrženou strukturou. Příklad 8 2-(4-Isobutylfenyl)propionová kyselina (sloučenina vzorce I, kde R — /CH3/2CHCH2) lu, 3,1 ml koncentrované kyseliny sírové, 5 ml koncentrované kyseliny octové a 3,1 mlvody bylo zahřívána za intenzivního míchá-ní při teplotě lázně 130 až 150 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení byla reakční směszředěna 10 ml ledové vody a vyloučená ole-jovitá vrstva po naočkování krystalickyztuhla· Odsáté krystaly poskytly po pře-krystalizování z heptanu 2,65 g výše uve-dené kyseliny s teplotou tání 72 až 74 °C.Spektrální charakteristiky jsou v souhlases navrženou strukturou. Příklad 9

Postup A: K 1500 g amalgamového zinku a 800 mlkoncentrované kyseliny chlorovodíkové by-lo za varu reakční směsi přidáno za inten-zivního míchání 148 g isobutyrylfenonu roz-puštěného v 450 ml ethanolu a 1000 ml kon-centrované kyseliny chlorovodíkové během1 až 1,5 hodiny (exotermní reakce). Potombyla reakční směs zahřívána ještě 0,5 až 1 hodinu k varu a její složení bylo kontro-lováno pomocí plynové chromatografie. Poukončené redukci byla reakční směs ochla-zena, zinek oddělen (1140 g) a promyt 2 XX 100 ml benzenu. Z kapalné fáze bylaorganická vrstva oddělena, vodná fáze ex-trahována 2 X 100 ml benzenu po promytízinku, spojené extrakty promyty nasycenýmroztokem kuchyňské soli, vysušeny síranemhořečnatým a frakcionací na koloně bylozískáno 116,5 g isobutylbenzenu s teplotouvaru 165 až 167 °C při tlaku 1101 kPa.Postup B: V litrovém autoklávu bylo hydrogenová-no 150 g isobutyrylfenonu, za přítomnosti15 g jemně práškovitého sirníku molybde-ničitého při teplotě 300 °C a tlaku 10 MPa.Po odfiltrování katalyzátoru bylo destilacízbytku získáno 120 g isobutylbenzenu s tep-lotou varu 167 až 169 °C při tlaku 101 Pa. Příklad 10 1-Fenyl-l-ethanol (sloučenina vzorce IV,kde R — H) K 43 ml benzenového roztoku 70% Syn-hydridu (bis-2/-methoxyethoxy/natriumala-nátu) bylo za intenzivního míchání přidánopo kapkách při teplotě 25 + 5 °C 36 g (0,3molu) acetofenonu rozpuštěného v 100 mlbenzenu. Potom byla reakční směs zahřívá-na 1 hodinu k varu, ochlazena, rozložena20% kyselinou chlorovodíkovou, organickávrstva oddělena a vodní fáze extrahována 2 X 50 ml benzenu. Spojené organické po-díly byly promyty vodou (50 ml), vysušenysíranem hořečnatým a rozpouštědla oddesti-

Směs 3,05 g 2-4-isobutylfenyl)propionitri- 215752 lována ve vakuu na rotační odparce· Desti-lací zbytku bylo získáno 34,5 g produktut. v. 92 až 94 °C/1,6 kPa. Hmotové spektrumje v souhlase s navrženou strukturou. Příklad 11 l-4-Bifenyl)-l-ethanol (sloučenina vzor-ce IV, kde R = GeHs) K suspenzi 15 g hydridu lithnohlinitéhov 75 ml etheru bylo přidáno 19,4 g 4-ace-tylbifenylu rozpuštěného v 50 ml téhož roz-pouštědla. Po analogickém zpracování re-akční směsi jako v příkladu 4 bylo získáno17,0 g produktu t. t. 85 až 86 °C/hexanben-zen. Příklad 12 l-(2-Fluor-4-bifenyl)-l-ethanol (slouče-nina vzorce IV, kde R = 2’-FC6H4) K suspenzi 1 g hydridu lithnohlinitého v60 ml absolutního etheru bylo přidáno přiteplotě 0 až 5 °C 12,7 g l-(2’-fluor-4-bife-nylyl j-l-ethanonu rozpuštěného v 35 ml e-theru. Po analogickém zpracování reakčnísměsi jako v příkladě 4 bylo získáno 11,9gramu výše uvedeného produktu t. t· 87 až89 °C/benzen-hexan. Hmotové spektrum je vsouhlase s navrženou strukturou. Příklad 13 1-Fenyl-l-chlorethan (sloučenina vzorce V,kde R = Η, X = Cl)

Směs 26 g 1-fenyl-l-ethanolu, 40 ml kon-centrované kyseliny chlorovodíkové a 17 gbezvodého chloridu vápenatého byla zahří-vána 6 hodin k varu. Potom byla zpracová-na jako v příkladu 5 a bylo získáno 24,4 gvýše uvedeného produktu t. v. 90 až 91 °Cpři tlaku 4,4 kPa. Příklad 14 1- (4-Methoxyf enyl) -1-chlorethan (slouče-nina vzorce V, kde R = CH3O, X = Clj

Bylo postupováno jako v příkladě 5· Z42 g l-(4-methoxyfenyl)-l-ethanolu, 80 mlkoncentrované kyseliny chlorovodíkové a38,5 g bezvodého chloridu vápenatého by-lo získáno 38,5 g výše uvedeného produktut. v. 60 až 65 °C při tlaku 1,6 kPa, jehožstruktura je v souhlase s interpretací spek-ter. 10 Příklad 15 2- (4-Methoxyf enyl) propionitril (sloučeni*na vzorce VI, kde R = CH3O) K suspenzi 12,8 g bezvodého kyanidu sod-ného v 42 ml dimehylformamidu bylo při-dáno 25,4 g l-(4-methoxyfenyl)-l-chloretha-nu v 15 ml téhož rozpouštědla. Po zpraco-vání reakční směsi jako v příkladě 7 byloizolováno 18,8 g výše uvedeného produktut. v. 112 až 116 °C při 0,6 kPa. Hmotovéspektrum je v souhlase s navrženou struk-turou. Příklad 16 2-(4-Bifenylyl)propionová kyselina (slou-čenina vzorce I, kde R = C6H5)

Směs 4,8 g 2-(4-bifenyIyl)propionitrilu,4,8 ml koncentrované kyseliny sírové, 4,8 mlkoncentrované kyseliny octové a 4,8 ml vo-dy byla zahřívána za intenzivního míchánípři teplotě 140 až 145 °C po dobu 6 hodin.Po zpracování reakční směsi jako v příkla-du 8 bylo získáno 3,42 g výše uvedenéhoproduktu t. t. 145 až 147 °C (ethanol-hexan),jehož hmotové spektrum je v souhlase sestrukturou· Příklad 17 2- (2’-Fluor-4-bifenylyl) propionová kyseli-na (sloučenina vzorce I, kde R = 2’-FC6H4)

Směs 12 mililitrů koncentrované kyseli-ny sírové, koncentrované kyseliny octo-vé a vody v objemovém poměru 1: 0,8 :1,2a 3,2 g 2-(2’-fluor-4-bifenylyl)propionitrilubyla po 7 hodinách zahřívání na teplotu135 až 145 °C zpracována jako v příkladě 8. Bylo izolováno 2,31 g výše uvedenéhoproduktu t. t. 149 až 151 °C ze směsi ben-zen-hexan. Hmotové spektrum je v souhla-se s navrženou strukturou. Příklad 18 2-Fenylpropionová kyselina (sloučeninavzorce I, kde R — H)

Bylo zpracováno jako v příkladě 8. Z 28 g2-fenylpropionitrilu bylo získáno 24,7 g uve-dené kyseliny t. v. 160 °C při tlaku 3,2 kPa.Methylester byl připraven z 1,1 g kyselinypůsobením etherického roztoku diazome-thanu t. v. 117 až 119 °C/2,7 kPa- Hmotováspektra jsou v souhlase s navrženou struk-turou.

Claims (10)

219752 11 12 PREDMET

1. Způsob výroby derivátů 2-fenylpropio-nové kyseliny obecného vzorce I R -/^ý-CHCOOH CH. J(D kde R značí vodík, alkyl s 1 až 5 atomyuhlíku, alkoxylovou skupinu, obsahující valkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo sku-pinu Ia ílaJ kde R1 značí vodík, alkyl s 1 až 3 atomyuhlíku nebo atom fluoru, chloru nebo jodu,vyznačený tím, že se na substituovaný de-rivát benzenu obecného vzorce II

kde R má shora uvedený význam, působíacetylhalogenidem nebo acetanhydridem zapřítomnosti Lewisovy kyseliny v prostředíchlorovaných organických rozpouštědlechza vzniku substituovaného acetofenonu obec-ného vzorce III R -^y~C0CH5 (III) kde R má shora uvedený význam, který sepřevede redukcí komplexním hydridem ne-bo katalytickou hydrogenací na hydroxide-rivát obecného vzorce IV (IV) kde R má shora uvedený význam, který sereakcí s halogenovodíkovou kyselinou, po-případě za přítomnosti jejich solí nebo s ha-logenidy anorganických kyselin, převede nahalogenderivát obecného vzorce V VYNALEZU

CHXI CH. (V) kde R má shora uvedený význam a X značíatom chloru, bromu nebo jodu, který půso-bením kyanidu draselného nebo sodného vprostředí polárních aprotických rozpouště-del nebo tetraalkylamoniumkyanidu s poč-tem atomů uhlíku 1 až 4 poskytne nitrilobecného vzorce VI Κ-θ-CHCW CH. 5 (VI) kde R má shora uvedený význam, který sehydrolyzuje v kyselém nebo zásaditém pro-středí.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, žese jako Lewisových kyselin použije chloridhlinitý, železitý nebo zinečnatý.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím,že se jako chlorovaného rozpouštědla použi-je chlorovaných alkanů a alkenů s počtematomů uhlíku 1 až 3, například 1,2-dichlor-ethan nebo trichlorethylen.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím,že se jako komplexní hydrid použije lithium-aluminiumhydrid, natriumborohydrid nebonatrium bis- (2-methoxyethoxy) aluminium -hydrid.

5· Způsob podle bodu 1, vyznačený tím,že se jako soli halogenovodíkové kyselinypoužije vápenaté nebo zinečnaté soli a ja-ko halogenidu anorganických kyselin se po-užije thionylchloridu nebo fosforoxytrichlo-ridu.

6. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím,že se jako soli halogenovodíkové kyselinypoužije kvartérní amoniové soli, s výhodoutetrabutylamoniumhalogenidu nebo triethyl-benzylamoniumhalogenidu.

7. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím,že se jako polárních aprotických rozpouš-tědel použije dimethylformamidu, dimethyl-acetamidu, tetramethylmočoviny, N-methyl-pyrrolidonu, tetrahydrothiofen-l,l-dioxidu.

8. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím,že se jako kvartérní amoniumkyanid použi-je tetraethylamoniumkyanid nebo tetrabu-tylamoniumkyanid.

9. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím,že při kyselé hydrolýze se použije směsi vo- 219732 13 14 da-kyselina octová-silná anorganická kyse-lina, například kyselina sírová nebo fosfo-rečná v objemovém poměru 1: 1 až 3 :1 až 3.

10. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím,že se alkalická hydrolýza provádí v pro- středí voda-alkohol v objemovém poměru0,6 až 1 : 1 hydroxidem sodným nebo dra-selným a po ukončení hydrolýzy se produkt--kyselina uvolní silnou anorganickou kyseli-nou.