CS217256B1 - Způsob přípravy l-fonyl-3-motyl-4-isepropyl-5-pyrazoloau - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy l-fenyl-3-me tyl-4-ieopropyÍ.T5-pyrazelenu reakeí l-fenyl-3-motyl-5-pyrazolenu o acetonem a hydrogenací vodíkem na palladiovém katalyzátoru za přítomnost kyseliny fosforečné nebo jejích amonných eelí, které se přidávají v množství 5 až 50 % hmot, počítáno na množství použitékotalyzátoru. l-fenyl-3-metyl-4-iaeprepyl-5-pyrazoloa je meziproduktem pro výrobu léčiv.

Description

Vynález ae týká způsobu přípravy 1-fenyl-3-netyl-4-iseprepyl-5-pyrazelenu reakcí l-fenyl-3-metyl-5-pyrazelenu a acetaném a hýdrogenací vodíkem na palladiovém katalyzátoru za přítaunes ti kyaelimy foeferečné nebe jejích amonných sáli, jejichž přítomnost eliminuje vliv katalyzátaravých jedů.

Hydrogenaee ladíkem za přítemneati kevů Vlil. skupiny perieiické soustavy prvků, pre jejich selektivitu patem především palladia a platiny, je precea, který nachází atále větší použití. Kladem tohoto způsobu je především ekologická čistota precesu, nehet nevytváří žádné vedlejší produkty a nečistoty. Naopak částečně inhibujícím faktorem proti ještě vyššímu rozšíření tohoto způsobu redukce je vysoká cena katalyzátorů, vyžaduje-li chemická povaha děje použití např. palladia nebo platiny. Je proto důležité, aby byle možné použít tyto katalyzátory v co nejmonším množství vůči hydrogenované látce a aby je bylo možné používat co nejdéle. Tato kritéria vytvářejí vysoké nároky na kvalitu vstupních ksmpenent, které nesmí obsahovat látky, které svou chemickou povahou nebo fyzikálně-chemickými vlastnostmi způsobují ztrátu životnosti nebo úplnou ztrátu katalytické aktivity katalyzátorů. To však zhusta nebývá splněno a tak přítamnast katalyzátaravých jedů v surovinách bývá mnohdy nepřekonatelnou překážkou zavedení tohoto moderního procesu.

Příprava l-fenyl-3-metyl-4-iaeprepyl-5-pyrazelenu reakcí l-fenyl-3-metyl-5-pyrazelenu s acetonem a redukcí vodíkem na palladiovém katalyzátoru probíhá podle následujícího schématu:

První reakce, kendanzace acetonu s metyleneveu skupinou pyrazelanu, přebíhá snadné a kvantitativně bšhem vyhřátí směsi na reakční teplotu hydragenaee, která činí 90 ^aC, takže reakční směs sa chevá, jaké by se předkládal k hydregonaci přímé l-fenyl-3-metyl-4-iseprepylidenpyrazelen. Při bydragenační alkylaci řady kemcrčních vzerků l-fenyl-3-metyl“ pyrazelanu však byla zjištěna, že 50 % vzerků braných z různých šarží se k hydregonaci něha dí, prataže palladiový katalyzátor ztrácí aktivitu vlivem nečistat v surovině, která je jinak svou kvalitou na dobré úrovni. Koncentrace nečistat byla tak nízká, že se nepodařile stanovit povahu katalyzátorových jodů a vhodnost k hydrogenaei se nepodařile dáte da kerelaee aai s žádnou fyzikální vlaotaostí suroviny, jak· je obsah hlavní složky, obsah katů, teplata tání aebe světelná propustnaat rozteku.

Nyní byla zjištěno, že přidá-lijoe da reakční oměsi při hydrogenaei za přítomaeati palladiového katalyzátoru aalá množství kyseliny íesfsrečaé aebe její amonné seli, odstraní se nejen negativní vliv katalyzátorových jedů ze skupiny rozpustných těžkých kovů, ale i vliv katalyzátorových jedů, jejichž chemickou povahu se zatím nepodařile nalézt.

: Tohoto poznatku je využito při způsobu přípravy l-fenyl-3-metyl-4-iseprepyl-5-pyťazolenu vzerce

podlé vynálezu, Nový způsob spočívá v reakci l-fonyl-3-metyl-5-pyraz elenu s acetonem a současné hydragenaci vodíkem za přítomnosti palladiového katalyzátoru na inertním nosiči. Reakce so provádějí v přítomnosti kyseliny fosforečné neb· její amonné aoli, která ao přidává v množství 5 ež 50 % hmot., počítán· na množství použitého katalyzátoru.

Přídavek kyseliny fosforečné nebo její amnnné seli umožňuje nejen využití jinak nevyhovujících typů l-feayl-3-netylpyrazelenu, ale přispívá i ke znaSaému urychlení roakeo u typů vyhovujících.

Předpokládaným mechanismem působení kyseliny fosforečné a fosforečnanů je srážení rozpustných selí těžkých ktvů hypoteticky přítemných v aursviaě ve velmi malých množstvích a svým synorgickýn efektem dezaktivujících katalyzáter. Mechanismus však může být i jiný.

S využitím popsaného vynálezu lže tedy nejen bez technologického rizik· využívat l-fenyl-3-metylpyrazelen k dalším syntetickým reakcím, jejichž součástí jo katalytická hydregeaaco, ale zároveň snížit spotřebu katalyzátoru a tedy výrobu dále okenemizevat.

Z l-fonyl-3-netyl-4-isoprepyl-5-pyrazolonu lze. motylací připravit l-fenyl-2,3-dinotyl-4-iieprěpyl-5-pyrazelen, důležité léčivo ze'skupiny pnnlgetik a antirovmatik.

Způsob podle vynálezu je blíže osvětlen v následujících příkladech.

Příklad 1 fit 10 litrtvť&t autitlfru, vyhevenéh· aíchaalí» vykonávajícím 63 zdvihů za minutu, přívodem vodíku z okalibrevanéhe tlakového zásobníku o regulací přívodu vodíku automatickým zařízením a vyhřívaného pomocí kapaliny proudící v tcrmoatatizevaném ebvedu, byle předloženo 100 g l-fenyl-3-metylpyrazelonu o obsahu účinné látky 99,1 %, teplotě tání

127,7 *G, označeného číslem operace 729· Preparát obsahoval ionty Cu, Ca, Mg, Si, Al,

Pb, Fe, stanovené spektrefetemetricky v celkové koncentraci menší než 0,01 %. Dále byle přidáno 650 ml acetonu a 1,3 g palladiového katalyzátoru obsahujícího 3 % palladia na aktivním uhlí ve 40% vědné pastě. Autekláv byl uzavřen, propláchnut dusíkem, peté vodíkem, a tlak vodíku byl ustaven na 0,5 MPa. Na téte hodnotě patem byl tlak automaticky udržován regulačním systémem. Směs byla vyhřátá na reakční teplotu 90 *C a průběh reakce byl sledován pomocí paklesu tlaku vodíku v zásobníku, z něhož byl vodík doplňován do auteklávu. Za 180 minut po dosažení reakční teploty odpovídal pokles tlaku úbytku stschiametrického množství vodíku a dále již neklesal. Byla tedy za tutá dobu dosaženo 100% konverze hydregenace. Průběh reakce byl potvrzen pe vyjmutí reakční směsi z autoklávu a' izolaci produktu krystalizací chromátegrafickým stanovením na tenké vrstvě.

Produkt byl jednotná látka shodná se standardem e'teplotě tání 118 *C.

Příklad 2

Pokus popsaný v příkladu 1 byl spakován a tím rozdílem, že de l-fenyl-3-metylpyrazelenu ze stejné operace jako v příkladu 1 byle přidáno 0,2 g (NH^JgHPO^ rozpuštěného ve 2 ml vody. Reakce byla v tomto případě ukončena za 30 minut po dosažení reakční teploty 90 *C.

Příklad 3

Pokus popsaný v příkladu 1 byl opakován e tím, že k reakci byle vzaté 100 g 1-fenyl-3-metylpyrazolonu stejného původu, ale z jiné operace, ezaačené číslem 734. Pyrazelen obsahoval 99,50 % hlavní složky, měl teplotu tání 127,6 *C a obsahoval v součtu méně než 0,01 % kovů vypsaných v příkladu 1. Po šesti hodinách míchání reakční směsi za standard nich podmínek reakce (tlak 0,5 MPa; 90 *C) reakce ani zčásti neprsběhla.

Příklad 4

Pokus popsaný v příkladu 3 byl epaksván, k l-fenyl-3-metylpyrazelenu však byle přidáme před reakcí 0,4 g NH^HgPO^ rozpuštěného ve 2 ml védy. Hydregenace byla ukončena pe 210 minutách pe dosažení reakční teploty. Kvalita produktu byla posouzena stejným způsobem jaké je popsáno v příkladu 1 a byla shodná s produktem získaným v pokusu podle příkladu 1.

Příklad 5

Pokus popsaný v příkladu 3 byl opakován s tím rozdílem, že odvážené množství 100 g l-fenyl-3-metylpyrazelenu byle ouopendeváne ve 100 g 0,5% (NH^^PO^. Suspenze byla zfiltrována a bez sušení vzáta k reakei. 100% konverze byle dosaženo 220 minut pe vyhřátí, směei na 90 *C.

Příklad 6

Pokus popsaný v příkladu 5 byl opakován. K promytí l-fonyl-3-metylpyrazolonu však byl vzat 0,3% roztok kyseliny fosforečné. Hydregenace přeběhla za 240 minut. Reakční produkt byl identifikován jako shodný o produktem získaným podle příkladu 1.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob přípravy l-fenyl-3-nietyl-4-i3eprepyl-5-pyrazelenu vzorce

   CH

   CH,

   3\ /

   CHCI NH //\ /

   O N

   I

   CH, reakce l-fenyl-3-metyl-5-pyrazelenu s acetonem a hydrogenaci vodíkem za přítomnosti palladiového katalyzátaru aa inertním pevném nosiči, vyznačený tím, že se reakce provádí v přítomnosti kyseliny fosforečné nebo její amaaaé soli, které se přidávají v množství 5 až 50 % hmot. počítáno na množství použitého katalyzátoru.