CS216633B1 - Způsob výroby 3,4-dihydroxy-5-methoxybenzaldehydu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby 3,4-dihydroxy-5-methoxybenzaldehydu alkalickou solvolýzou 3-brom-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehydu za přítomnosti katalyzátoru kysličníku měSnatého a izolace vzniklého titulního produktu.

Description

Vynález se týká způsobu výroby 3,4-dihydroxy-5-methoxybenzaldehydu, a to alkalickou solvolýzou 3-brom-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehydu. Titulní sloučenina je základním meziproduktem syntézy trimethoprimu, důležité součásti kombinovaných sulfonamidových přípravků, klinicky aplikovaných při terapii různých infekčních chorob.

K reakcím popsaného typu se obecně používá práškovité mědi jako katalyzátoru odštěpování bromu za současné náhrady hydroxylovou skupinou. K solvolýze 3-brom-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehydu (J.A. Pearle, D.L. Beyer, J.Am.Chem.Soc. 74, 4262, 1952) bylo použito práškovité mědi, čerstvě připravené podle R.Q. Brewstera a T. Groeninga, Org. Syntheses Coll.Vol.II., 444, 1946, a to ve značném množství, asi 1/3 hmotnosti výchozího 3-brom-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehydu. Rovněž byly zapotřebí velmi drastické reakční podmínky, a to práce v autoklávu při teplotě 200 až 210 °C. Po odstranění dehtovitých podílů vzniklých při reakci byla získána zpracováním reakční směsi velmi malé množství kyseliny 5-bromvanilové, kyseliny vanilové, vanilinu a guajakolu a rovněž velmi malé množství 3,4-dihydroxy-5-methoxybenzaldehydu. V jiné práci bylo použito jako katalyzátoru běžně komerčně dostupné práškovité mědi (DOS 2 248 338). Udávané výtěžky solvolýzy jsou 83,3 % teorie, čistota produktu není definována.

Při soustavném studiu podmínek solvolýzy bylo shledáno, že průběh a výtěžky solvolýzy 3-brom-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehydu na 3,4-dihydroxy-5-methoxybenzaldehyd jsou závislé na jakosti použitého katalyzátoru. Tak například při použití měděného prášku, čerstvě připraveného podle 3rewstera a Groeninga, solvolýza neprobíhá vůbec nebo jenom velmi pomalu a s nízkými výtěžky. Rovněž tehdy, když byla připravena aktivní měň reakcí měSnatých iontů s práškovitým železem a použita čerstvá pro solvolýzu, reakce probíhala pomalu a s nízkými výtěžky.

Při semikvantitativním hodnocení jednotlivých druhů zkoušené práškovité mědi bylo zjištěno, že reprodukovatelné výtěžky poskytovala jenom takové měň, které byla na svém povrchu převážně zoxidována na kysličník měSnatý. Sérií systematických pokusů se potom podařilo prokázat, že hlavním nositelem katalytické aktivity pro solvolýzu bromu při této reakci je kysličník měSnatý a že reakce probíhá se srovnatelnými standardními výtěžky, které umožňují její hladký převod do technického měřítka.

Na základě uvedených poznatků byl vypracován způsob výroby 3,4-dlhydroxy-5-methoxybenzaldehydu alkalickou solvolýzou 3-brom-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehydu, za přítomnosti katalyzátoru, způsobem podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se solvolýza provádí v prostředí vodného roztoku alkalického kovu, s výhodou hydroxidu sodného, v množství 3 až 10 ekvivalentů, s výhodou 6 až 8 ekvivalentů, vztaženo na výchozí 3-brom-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehyd, v přítomnosti kysličníku měSnatého a stop komplexních měSnatých iontů jako katalyzátoru, při zvýšené teplotě, s výhodou při teplotě varu reakční směsi, po ukončení reakce se reakční směs okyselí na pH 3 až 4, kapalný podíl po filtraci s aktivním uhlím se odpaří do sucha a z odparku se izoluje

216 633

3,4-dihydroxy-5-methoxybenzaldehyd extrakcí organickým, s vodou nemísitelným rozpouštědlem, například ze skupiny aromatických nebo halogenovaných alifatických uhlovodíků a 1 až 2 atomy uhlíku, jako toluenem nebo dichlorethanem, a odpařením rozpouštědla.

Jako katalyzátoru je možné používat kysličníku měSnatého připraveného přímo v reakční směsi nebo mimo reakční směs, a to v množství 2 až 6 mol. %, s výhodou 4 mol. %. Vodného roztoku hydroxidu sodného se účelně používá v hmotnostní koncentraci 15 až 25 %, s výhodou 18 až 20 %.

Při provedení způsobu podle vjn ále zu je možno, jak již bylo výše zmíněno, používat kysličníku měSnatého jako takového nebo připraveného přímo v reakční směsi. To lze uskutečnit tak, že se do roztoku hydroxidu sodného, před zahájením vlastní reakce, přikape roztok měSnatých iontů, s výhodou roztok síranu mě3natého. Vznikne lazurově modrý roztok, který varem po dobu asi dvou hodin poskytne velmi jemně rozptýlený vločkovitý kysličník měSnatý. Při vlastním provedení reakce není třeba vyčkat této skutečnosti a je možno ihned přidat 3-brom-4-hydroxy-5-methoxybenzsldehyd. Po 27 h varu pod zpětným chladičem, za míchání v atmosféře dusíku, je reakce ukončena. Při jiné alternativě provedení se připraví jemně rozptýlený kysličník měánatý tak, že se k přípravě použije jen asi dvojnásobek potřebného množství hydroxidu sodného, vztaženo na použité množství měSnatých iontů (tj. 4 ekvivalenty) a obvyklé množství vody.

V tomto případě, již po několika minutách varu, se vyloučí jemně rozptýlený kysličník měSnatý, který potom slouží jako katalyzátor solvolýzy. Ve všech třech případech, tj. při použití kysličníku mě3natého jako takového nebo při použití kysličníku mě&natého připraveného v reakční směsi, je supernatant modře zbarven komplexními měSnatými ionty.

i

Izolace vzniklého 3,4-dihydroxy-5-methoxybenzaldehydu byla popsána extrakcí toluenu za horka v extraktoru (DOS 2 248 338), trvající 48 h. Avšak ani po této době není extrakce úplně dokončena. Proto (bez újmy ne výtěžcích) byl reakční objem pro solvolýzu snížen na polovinu a při vlastním zpracování reakční směsi bylo zařazeno výhodné opatření· spočívající v tom, že se reakční směs po okyselení minerální kyselinou, s výhodou kyselinou chlorovodíkovou, a filtrací s odbarvovacím uhlím za horka odstraní něco dehtovitýeh barevných látek a filtrát se odpaří ve vakuové rotační odparce do sucha. Odparek se potom extrahuje vhodným vroucím organickým rozpouštědlem, nejlépe 1,2-dichlorethanem, spojené extrakty se odpaří ve vakuu do sucha a je-li zapotřebí, získaný 3,4-dihydroxy-5-methoxybenzeldehyd se překrystaluje z téhož rozpouštědla. Tak se doba potřebná k izolaci získaného produktu z původních asi 56 h zkrátí asi na 8 h, což je podstatný ekonomický přínos.

Kromě síranu mě3natého lze používat i jiných měSnatých solí, samozřejmě takových, které poskytují varem v roztoku hydroxidu alkalického kovu kysličník měSnatý.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustují, ale nijak neomezují.

216 633

Příklad 1

Do roztoku 122,4 g hydroxidu sodného v 750 ml vody se po zahřátí ns 50 °C přikape za míchání roztok 4,0 g krystalického síranu mě&natého ve 40 ml vody. Po zvýšení teploty na cca 70 °C se ke vzniklé lazurově modré kapalině přidá 100,0 g 3-brom-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehydu a v atmosféře dusíku se směs uvede do varu pod zpětným chladičem.

V této fázi reakční směs zhoustne, asi po 2 h varu řídne a barví se do Sluta, později do žlutozelená až temně hnědozelená. Po 12 h varu se zpravidla vše rozpustí. Po 27 h varu se reakční směs ochladí na 70 °C a okyselí 250 ml konc. kyseliny chlorovodíkové na pH 3 až 4. Po přidání aktivního uhlí se ještě za horka odsaje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Odparek se extrahuje 4 x po 500 ml vroucího dichlorethanu. Spojené extrakty se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Získá se 66,5 g světle okrově žlutého produktu o t.t. 130 až 132 °C (91,38% teorie). Podle argentometrické titrace a plynové chromatografie obsahuje produkt 99,5 % hm. 3,4-dihydroxy-5-methoxybenzaldehydu.

Přiklad 2

Pracuje se stejně jako v přikladu 1, s tím rozdílem, že místo přípravy kysličníku měčlnatého in šitu v reakční směsi se použije 1,4 g kysličníku měňnatého. Zpracování, izolace a výtěžek jsou stejné jako v příkladu 1.

Příklad 3

Přacuje se stejně jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že se napřed připraví kysličník měSnatý tak, že se roztok síranu měSnatého nejprve připustí k takovému množství roztoku hydroxidu sodného, které obsahuje dva ekvivalenty, potom se směs asi 15 minut povaří, po částečném ochlazení ae přidá zbytek roztoku hydroxidu sodného a 3-brom-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehyd. Zpracování, izolace a výtěžek jsou stejné jako v příkladu 1.

Claims (5)

1. předmět vynálezu

   1. Způsob výroby 3,4-dihydroxy-5-methoxybenzaldehydu alkalickou solvolýzou 3-brom-4-hydroxy-5-methoxybenzeldehydu, za přítomnosti katalyzátoru, vyznačující se tím, že solvolýza provádí v prostředí vodného roztoku alkalického kovu s výhodou hydroxidu sodného, v množství 3 až 10 ekvivalentů, s výhodou 6 až 8 ekvivalentů, vztaženo ns výchozí 3-broifr-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehyd, v přítomnosti kysličníku měSnatého a stop komplexních měSnatých iontů jako katalyzátoru, při zvýšené teplotě, s výhodou při teplotě varu reakční směsi, po ukončení reakce se reakční směs okyselí na pH 3 až 4, kapalný podíl po filtraci s odbarvovacím uhlím se odpaří do sucha a z odparku se izoluje 3,4-dihydroxy-5-methoxybenzaldehyd extrakcí organickým, s vodou nemísitelným rozpouštědlem, například ze skupiny aromatických nebo halogenovaných alifatických uhlovodíků s 1 až 2 atomy uhlíku, jako toluenem nebo dichlorethanem, a odpařením rozpouštědla.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru používá kysličníku měSnatého připraveného přímo v reakční směsi.
3. 3. Způsob poďle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru používá kysličníku měSnatého připraveného mimo reakční směs.
4. 4. Způsob podle bodů 1, 2 nebo 3 vyznačující se tím, že se používá kysličníku měSnatého v množství 2 až 6 mol %, s výhodou 4 mol %.
5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používá vodného roztoku hydroxidu sodného v hmotnostní koncentraci 15 až 25 %, s výhodou 18 až 20 %.