CS216450B1

CS216450B1 - 6-acetylamino-2-alkyltiobenzotiazoly

Info

Publication number: CS216450B1
Application number: CS186481A
Authority: CS
Inventors: Eva Sidoova; Zelmira Odlerova
Original assignee: Eva Sidoova; Zelmira Odlerova
Priority date: 1981-03-16
Filing date: 1981-03-16
Publication date: 1982-10-29

Description

Predmetom vynálezu sú 6-acetylamino-2-alkyl-tiobenzotiazoly s 1 až 9 atómami uhlíka v alkyle. Východiskové látky pre syntézu uvedených zlú-čenín, 2-alkyltio-6-aminobenzotiazoly, sú antimy-kobakteriálne účinné [Sidóová, E. a Odlerová, Ž.,Čs. A. O. 189212 (1978); Sidóová, E., Odlerová,Ž., Volná, F. a Blóckinger, G., Chem. Zvěsti, 33,830 (1979)]. Antimykobakteriálnu účinnost pre-javili aj niektoré deriváty 2-alkyltio-6-aminoben-zotiazolov, acylované na aminoskupine v polohe6 [Sidóová, E. a Odlerová, Ž., Čs. A. O. 145149(1979); Sidóová, E. Odlerová, Ž., Perjéssy, A.a .Blóckinger, G., Chem. Zvěsti, 34, 269 (1980);Sidóová, E. a Odlerová, Ž., Čs. A. O. 207299(1980)].

Teraz sme zistili, že doteraz neznáme zlúčeninyvšeobecného vzorca

kde R znamená alkyl s 1 až 9 atómami uhlíka, súantimykobakteriálne účinné tak proti typickým,ako aj proti atypickým tuberkulóznym mykobakté-riám a niektoré deriváty svojou účinnosťou protiMycobacterium (M.) kansasii resp. M. aviumprevyšujú zavedený preparát Izoniazid (izoniko-tínhydrazid), pričom ich akútna toxicita je štyrikrátnižšia. Súčasne bol zistený spósob přípravy uvedenýchzlúčenín acetyláciou-2-alkyltio-6-aminobenzotia-zolov acetanhydridom.

Nasledujúce příklady bližšie osvetlujú, ale nija-ko neobmedzujú přípravu a vlastnosti zlúčenínpodlá vynálezu. Příklad 1 Příprava 6-acetylamino-2-metyltiobenzotiazolu

Postup A: K 6-amino-2-metyltiobenzotiazolu(5,9 g, 0,03 mol) sa přidal acetanhydrid (30 ml, 31,6 g, 0,31 mol). Nastala exotermná realtcia,pričom sa reakčná zmes vyčírila a vzápátí z nejvypadával tuhý produkt. Po 10 minútach sa přidalak zmesi voda 60 °C teplá (150 ml). Po ochladenízmesi na 5 °C vypadol z roztoku 6-acetylamino-2--metyltiobenzotiazol s t. t. 166,5 až 167,5 °Cv množstve 7,0 g (97,9 %).

Postup B: Ako postup A s tým rozdielom, žeacetanhydrid bol použitý v množstve 3,05 g(0,03 mol). Výťažok produktu s t. t. 162 až 165,5 °C v množstve 6,6 g (92,4 %).

Vzorka bola prekryštalizovaná zo zmesi etylal-kohol - voda v pomere 2 : 1 za použitia aktívnehouhlia. Získal sa biely krystalický produkt s 1.1. 167až 168,5 °C. M. h.: 238,33

Pre C10H10N2OS2 vypočítané: C 50,40 H 4,23 N 11,75 S 26,91zistené %: 50.63 4,23 11,62 27,12, Příklad 2 Příprava 6-acetylamino-2-etyltiobenžotiazolu

Postup A: Příprava bola uskutočnená podlápříkladu 1, postup A, za použitia 6-amino-2-etyl-tiobenzotiazolu (6,3 g, 0,03 mol) a 45-minútovejreakčnej doby s acetanhydridom s 93,8% vý-ťažkom.

Postup B: Ako postup A ale s ekvivalentnýmmnožstvom acetanhydridu (3,05 g, 0,03 mol). Vý-ťažok 95,2%.

Vzorka bola prekryštalizovaná zo zmesi etylal-kohol - voda v pomere 1 : 1 za použitia aktívnehouhlia. T. t.: 130 až 131,5 °C. M. h.: 252,36Pře 'CnHnNzOSí vypočítané: C 52,35 H 4,79 N 11,10 S 25,41zistené %: 52,09 4,78 10,91 25,48 Příklad 3 Příprava 6-acetylamino-2-n-propyltiobenzotia- 1zolu Příprava a kryštalizácia látky bola uskutočnenápodlá příkladu 1, postup A, za použitia 6-amino-2--n-propyltiobenzotiazolu (6,75 g, 0,03 mol)s 99,4% výťažkom. T. t.: 117,5 až 119 °C. M. h.: 266,39Pre

CrH|4N2OS2 vypočítané: C 54,11-H 5,30 N 10,52 S 24,07 ‘ zistené %: 54,19 5,48 10,30 24,04 Příklad 4 ; Příprava 6-acetylamino-2-izopropyltiobenzotia-zólu

Postup A: K 6-amino-2-izopropyltiobenzotiazo-lu (4,5 g, 0,02 mol) sa přidal acetanhydrid (20 ml,21,05 g, 0,206 mol), pričom sa rozpustil za vznikuhomogénneho roztoku. Reakčná zmes sa odstavilana 24 hodin a potom sa k roztoku primiešala voda60 °C teplá (200 ml). Po ochladení zmesi na 5 °Cvypadol z roztoku 6-acetylamino-2-izopropyltio-benzotiazol s 1.1. 117 až 122 °C v množstve 5,0 g(94,0 %).

Postup B: Ako postup A, ale za použitia ekviva-lentného množstva acetanhydridu. (2,05 g,0,02 mol). Po ochladení zmesi na 5 °C na 24 hodinbol izolovaný produkt s t. t. 120 až 124,5 °Cv množstve 5,1 g (95,9 %).

Vzorka bola prekryštalizovaná zo zmesi etylal-kohol - voda v pomere 3 : 1 za použitia aktívnehouhlia. Získal sa biely kryštalický produkt s 1.1.125až 126,5 °C. M. h.: 266,39Pre C12H14N2OS2 vypočítané: C 54,11 H 5,30 N 10,52 S 24,07: zistené %·: 54,04 5,42 10.41 24.31 216450 Příklad 5 Příprava 6-acetylamino-2-alyltiobenzotiazolu

Postup A: Příprava bola uskutočnená podíapříkladu 4, postup A, za použitia 6-amino-2-alyl-tiobenzotiazolu (4,5 g, 0,02 mol) s 97,7% vý-ťažkom. ,

Postup B: Ako postup A, ale za použitia ekviva-lentného množstva acetanhydridu (2,05 g,0,02 mol). Výťažok 94,7 %.

Vzorka bola prekryštalizovaná podía příkladu 1.T. t.: 124,5 až 125,5 °C. M. h.: 264,37Pre C12H12N2OS2. vypočítané: C 54,52 H 4,58 N 10,60 S 24,26zistené %: 54,24 4,54 ' 10,39 24,19 Příklad 6 Příprava 6-acetylamino-2-n-butyltiobenzotia-zolu Příprava bola uskutočnená podía příkladu 4,postup A, za použitia 6-amino-2-n-butyltiobenzo-tiazolu (4,75 g, 0,02 mol) s 97,6% výťažkom.

Vzorka bola prekryštalizovaná podía příkladu 1.T. t.: 101 až 102,5 °C. M.h.: 280,41Pre C13H)6N2OS2 vypočítané: C 55,68 H 5,75 N 9,99 S 22,87zistené %: 55,76 5,70 9,75 22,89 Přiklaď 7 Příprava 6-acetylamino-2-izobutyltiobenzotia-zolu Příprava bola uskutočnená podía příkladu 4,postup A, za použitia 6-amino-2-izobutyltioben-zotiazolu (4,75 g, 0,02 mol) s 51,8% výťažkom.

Vzorka bola prekryštalizovaná podía příkladu 1.T. t.: 93,5 až 95,5 °C. M. h.: 280,41

Pre ' C,3H16N2OS2 vypočítané: C 55,68 H 5,75 N 9,99 S 22,87 . zistené %: 55,96 5,75 9,91 22,98 Příklad 8 Příprava 6-acetylamino-2-sek-butyltidbenzotia-žolu Příprava bola uskutočnená podía příkladu 4,postup A, za použitia 6-amino-2-sgk-butyltioben-zotiazolu (4,75 g, 0,02 mol) so 76,8% vý-ťažkom.

Vzorka bola prekryštalizovaná zo zmesi etylal-kohol - voda v pomere 5 : 3 za použitia aktívnehouhlia. Získala sa biela kryštalická látka s 1.1. 88 až91 °C. M. h.: 280,41Pre C13H16N2OS2 vypočítané: C 55,68 H 5,75 N 9 f’9 S 22,87zistené %: 55,40 5,77 10.02 22,89 . » t λ , Příklad 9 Příprava 6-acetylamino-2-cyklopentyltiobenzo-tiazolu Příprava bola uskutočnená podía příkladu 4,postup A, za použitia 6-amino-2-cyklopentyltio-benzotiazolu (5,0 g, 0,02 mol) s 99,3% vý- - ťažkom.

Vzorka bola prekryštalizovaná zo zmesi etylal-kohol - voda v pomere 3 : 2 za použitia aktívnehouhlia. Získala sa biela kryštalická látka s 1.1.115 až117 °C.

Pre C14H16N2OS2 vypočítané: C 57,50 H 5,52 N 9,58 S 21,93zistené %: 57,33 5,52 9,36 21,93 Příklad 10 Příprava 6-acetylamino-2-n-hexyltiobenzotia-zolu Příprava a kryštalizácia látky sa uskutočnilapodía příkladu 1,,postup A, za použitia 6-amino-2--n-hexyltiobenzotiazolu (8,0 g, 0,03 mol) a reak-čnej doby s acetanhydridom 60 minút. Výťažok bol97,4 %. T. t.: 102 až 103,5 °C. M.h.: 308,46Pre

Ci5H2oN2OS2 vypočítané: C 58,41 H 6,54 N 9,08 S 20,79zistené %: 58,11 6,63 8,86 20,92 Přikladli Příprava 6-acetylamino-2-n-heptyltiobenzotia-zolu K 6-amino-2-n-heptyltiobenzotiazolu (5,6 g,0,02 mol) přidal acetanhydrid (20 ml, 21,05 g,0,206 mol) a reakčná zmes sa zahriala do varu. Poúplnom rozpuštění 6-amino-2-n-heptyltiobenzo-tiazolu sa zmes odstavila a po vychladnutí nateplotu miestnosti sa k nej přidala voda 60 °C teplá(200 ml). Po ochladení zmesi na 5 °C vypadolz roztoku 6-acetylamino-2-n-heptyltiobenzotiazolst. t. 88,5 až91,5 °Cvmnožstve5,9 g(91,5 %). , Vzorka bola prekryštalizovaná podía příkladu Ě4· ’ T. t.:91 až 93 °C. M. h.: 322,49Pre C16H22N2OS2 vypočítané: C 59,59 H 6,88 N 8,69 S 19,89zistené %: 59,34 6,88 8,52 19,96 Příklad 12 Příprava 6-acetylamino-2-n-oktyltiobenzotia-zolu Příprava sa uskutočnila podía příkladu 1, postupA, za použitia 6-amino-2-n-oktyltiobénzotiazolu(7,95 g, 0,03 mol) a reakčnej doby s acetanhydri-dom 60 minút. Výťažok bol 98,1 %.

Vzorka bola prekryštalizovaná zo zmesi etylal-kohol — voda v pomere 4 : 1 za použitia aktívneho 216450

Claims

uhlia. Získal sa biely krystalický produkt s 1.1.100až 101,5 °C. M. h.: 336,52Pre c17h24n2os2 vypočítané: C 60,68 H 7,19 N 8,32 S 19,06zistené %: 60,91 7,20 8,19 19,06 Příklad 13 Příprava 6-acetylamino-2-n-nonyltiobenzotia-zolu Příprava sa uskutočnila podlá příkladu 11 za po-užitia 6-amino-2-n-nonyltiobenzotiazolu (6,15 g,0,02 mol) a acetanhydridu v množstve 22,45 g(0,22 mol) s výťažkom 94,3 %. Vzorka bola prekryštalizovaná podlá příkladu 12. T. t.: 90,5 až 92 °C. M. h.: 350,55 Pre C18H26N2OS2 vypočítané: C 61,67 H 7,48N 7,99 S 18,29 zistené %: 61,62 7,56 7,83 18,36 Příklad 14 Antimykobakteriálna účinnost’ zlúčenín podlávynálezu v porovnaní s účinnosťou Izoniazidu Zlúčenina podlá příkladu MIK oproti Mycobacterium tuberculosi h37rv kansasii avium fortuitum 1 100 200 >200 >200 2 25 (10) 25 150 >200 3 50 50 >200 >200 4 1 25 200 150 5 10(5) 25 150 (100) 200 (150) 6 5(1) 25 (10) 150 200 7 10(5) 25 50 150 (100) 8 5(1) 25 (10) 100 150 9 5 10 25 150 10 10 25 >200 >200 11 10(5) 10(5) >200 200 12 50 50 >200 >200 13 100 50 >200 >200 Izoniazid 1 10 100 100 MIK = minimálna inhibičná koncentráciav pg/ml. Hodnota udaná v zátvorke je čiastočná inhibičnákoncentrácia. Antimykobakteriálna účinnost’ voči tuberkulóz-nym mykobaktériám bola sledovaná v tekutejŠulovej pode zrieďovacím testom. Ako rozpúšťad-lo bol použitý dimetylsulfoxid. Výsledná koncen-trácia látok v pode bola 0,5, 1, 5, 10, 25, 50, 100,150 a 200 μg/ml. Pre testovanie sa používalizbierkové kmene Mycobacterium (M.) tuberculo-sis H37Rv (zo zbierky Výskumného ústavu preven-tivného lekárstva, Centrum epidemiologie a mik-robiologie (VÚPL CEM) ), M. kansasii PKG 8 (zozbierky Dr. Runyona, Salt Lake City), M. avium č.999 (zo zbierky VÚPL CEM) a M. fortuitum(Institut ďhygienne et épidemiologie, La-usanne). Příklad 15 Dosis tolerata maxima (DTM) zlúčenín podlávynálezu v porovnaní s DTM, zistenou pre Izo-niazid Dosis tolerata maxima, ktorá dává informáciuo akútnej toxicitě, bola stanovená na bielychmyšiach podlá metody popísanej Wagnerom(Wagner, W. H., Advan. Tubercul. Res., Vol. 9,104—177. Karger, Basel, 1958). Bola stanovenáDTM zlúčenín podlá príkladov 2,4,9 a 10 a DTMIzoniazidu. DTM zlúčenín podlá vynálezu bola500 mg/kg bez ohladu na alkyl na sire v polohe 2,kým DTM Izoniazidu bola 125 mg/kg. Významný je fakt, že niektoré zlúčeniny podlávynálezu svojou účinnosťou proti M. tuberculosisH37Rv, M. kansasii resp. M. avium sa vyrovnávajúIzoniazidu, alebo ho dokonca prevyšujú, zároveňvšak ich DTM je štyrikrát vyššia ako DTMIzoniazidu, teda oproti Izoniazidu majú štyrikrátnižšiu akútnu toxicitu. Zlúčeniny podía vynálezu možno používat’ akoúčinnú zložku antimykobakteriálnych prípravkovalebo ako medziprodukty pre ďalšie syntézy. PREDMET 1. 6-acetylamino-2-alkyltiobenzotiazoly všeo-becného vzorca VYNÁLEZU značený tým, že sa nechá reagovat’ 2-alkyltio-6-aminobenzotiazol všeobecného vzorca

kde R znamená alkyl s 1 až 9 atómami uhlíka.
2. Spósob přípravy zlúčenín podlá bodu 1 vy- kde R má význam uvedený v bode 1, s acetanhydri-dom v molárnom pomere 1 : 1 až 1 : 11. Vytiskly Moravské tiskařské závody,provoz 12, Leninova 21, Olomouc Cena: 2,40 Kčs